Sirtuine bei Nierengesundheit und -erkrankungenⅣ

akute Nierenschädigung

Unabhängig von der anfänglichen Verletzung spielen Funktionsstörungen und der Verlust tubulärer Epithelzellen eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung einer akuten Nierenschädigung (AKI). In diesem Zusammenhang wurde die mitochondriale Dysfunktion als das früheste pathologische Zeichen identifiziert, das dem Verlust tubulärer Zellen vorausgeht. In Übereinstimmung mit dieser Beobachtung deuten zunehmende Beweise darauf hin, dass SIRT1 eine schützende Rolle bei AKI spielt. Die renale tubuläre zellspezifische Überexpression von SIRT1 reicht aus, um bei Mäusen vor Cisplatin-induziertem AKI zu schützen. Im Ischämie-Reperfusionsverletzungsmodell (IRI) von AKI ist eine SIRT1-abhängige Deacetylierung von PGC1 erforderlich, um die Biogenese der Mitochondrien und die oxidative Atmung zu fördern. Aufrechterhaltung der Energieversorgung für die Kanalreparatur nach einer Verletzung. In Übereinstimmung mit diesem Ergebnis verschlimmerte die Stummschaltung von SIRT1 die renale IRI deutlich. Die Fähigkeit von SIRT1, die Niere vor Verletzungen zu schützen, wird auch auf seine Rolle bei der Unterdrückung der Entzündungsreaktion der renalen tubulären Epithelzellen zurückgeführt, indem es auf die NF-κB- und Nrf2-Signalwege abzielt. Diese Ergebnisse liefern eine theoretische Grundlage für den Einsatz von SIRT1-Aktivatoren zur Vorbeugung von AKI, darunter Flavonoide, der AMPK-Agonist 5-Aminoimidazol-4-Carboxamid-Ribonukleotid (AICAR) und Resveratrol.

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Es wurde gezeigt, dass eine Überexpression von SIRT6 die Cisplatin-induzierte Nierenschädigung abschwächt. SIRT6 hemmt die Expression von ERK1 und ERK2 durch Deacetylierung des Histons H3K9 und hemmt dadurch Entzündungen und Apoptose. Von potenzieller klinischer Bedeutung ist, dass SIRT6 in den verletzten Nieren weiblicher, aber nicht männlicher Mäuse exprimiert wird, was darauf hindeutet, dass SIRT6 eine molekulare Determinante des weiblichen Schutzes bei AKI sein könnte.

Da bei AKI eine veränderte mitochondriale Homöostase vorherrscht, ist die Rolle mitochondrialer SIRTs, insbesondere SIRT3, ein sehr interessantes Thema. Im Cisplatin-induzierten AKI-Mausmodell war eine verringerte renale SIRT3-Proteinexpression mit der Akkumulation von Markern für oxidativen Stress und einer erhöhten Mitochondrienspaltung infolge der Hyperacetylierung und Herunterregulierung von Opa1 verbunden. Es wurde gezeigt, dass SIRT3 die Expression von Opa1 durch Deacetylierung und Inaktivierung der ATP-abhängigen Zinkmetalloprotease YME1L1 reguliert, die Opa1-Spaltung beschleunigt und zur Fragmentierung des mitochondrialen Netzwerks führt. In ähnlicher Weise bewahrt SIRT3 die Ubiquitinierung und den Abbau von Mfn2 bei renalem IRI. Diese Daten legen nahe, dass ein durch SIRT3-Mangel verursachtes Ungleichgewicht in der mitochondrialen Dynamik in Richtung Fragmentierung ein einheitliches Merkmal in verschiedenen experimentellen AKI-Modellen ist, das zu Mitochondrienpermeabilität, ATP-Depletion, ROS-Überproduktion und Freisetzung apoptotischer Faktoren führt. Die nicht-redundante Rolle von SIRT3 bei AKI wurde bestätigt, da Mäuse mit SIRT3--Mangel im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen nach der Verabreichung von Cisplatin eine schwerere Erkrankung und einen vorzeitigen Tod aufwiesen. Das Ergebnis dieser Studien ist, dass SIRT3 ein potenzielles Ziel für pharmakologische Interventionen zur Linderung von AKI ist. AICAR kann die Expression und Aktivität von SIRT3 in Wildtyp-Mäusen wiederherstellen, die Nierenfunktion verbessern und Schäden an den Nierentubuli reduzieren, hat jedoch keinen solchen Effekt bei SIRT3-Knockout-Mäusen. Andere potenzielle SIRT3-Aktivatoren wie Curcumin, Flavonoide, Resveratrol, Silibinin und Stannocalcin haben ebenfalls schützende Wirkungen gegen experimentelle AKI.

Eine alternative Strategie zur Wiederherstellung und Aktivierung von SIRT3 ist die NAD+-Supplementierung. In Mausmodellen hat die Ergänzung mit den NAD+-Vorläufern Nicotinamidmononukleotid (NAMN) und Nicotinamidribosid (NR) eine schützende Wirkung auf AKI. Die Bioverfügbarkeit von NAD+ wird erheblich verringert, wenn Cisplatin AKI in renalen tubulären Epithelzellen induziert, wodurch die SIRT3-Aktivität negativ beeinflusst wird. Die gleichzeitige Inkubation menschlicher, aus der Nabelschnur stammender mesenchymaler Stammzellen (UC-MSCs) mit Cisplatin-geschädigten Nierentubuluszellen induziert die Hochregulierung mehrerer Schlüsselenzyme im NAD+-Biosyntheseweg, einschließlich derjenigen, die im Rettungsweg Nicotinamid-Phosphoribosyltransferase eine Rolle spielen ( NAMPT) und Kynureninase wirken im De-novo-Signalweg (Abbildung 2c). Die Hochregulierung dieser Enzyme ging mit der Wiederherstellung der NAD+-Spiegel und der SIRT3-Aktivität im Nierengewebe von mit Cisplatin behandelten Mäusen einher. Die Forscher fanden außerdem heraus, dass UC-MSCs die SIRT3-Aktivität steigerten und es gesunden Mitochondrien ermöglichten, durch tubulinreiche Vorsprünge einen interzellulären Transfer zwischen tubulären Epithelzellen zu durchlaufen, was den bioenergetischen Crosstalk zwischen beschädigten tubulären Zellen erleichterte. Diese Effekte führen zu schützenden Wirkungen von UC-MSCs auf die Nierenfunktion und die mitochondriale Homöostase bei AKI-Mäusen durch NAMPT- und PGC1-Hochregulierung von SIRT3. Im Gegensatz zu den schützenden Wirkungen anderer SIRTs haben zwei Mausstudien gezeigt, dass SIRT7 eine schädliche Rolle im Prozess der AKI spielt, der pathologische Mechanismus ist jedoch noch nicht klar.

Im Gegensatz dazu fördert SIRT1 die Produktion von Autoantikörpern und die Zystenbildung bei autoimmunen Nierenerkrankungen und polyzystischen Nierenerkrankungen, während SIRT7 bei akuten Nierenschäden Entzündungsreaktionen induziert.

Über die Rolle von SIRTs bei Patienten mit AKI ist wenig bekannt. Es wurde jedoch berichtet, dass die NAD-Biosynthese bei Krankenhauspatienten mit hohem AKI-Risiko beeinträchtigt ist. Dieser Befund legt nahe, dass der Einsatz von Behandlungen, die den NAD+-Spiegel erhöhen, ähnlich den in experimentellen Modellen untersuchten, möglicherweise eine wertvolle Nierenschutzstrategie für Patienten mit AKI darstellt.

diabetische Nephropathie

Die diabetische Nierenerkrankung (DKD) ist weltweit die häufigste Ursache für Nierenversagen und stellt auch einen Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen dar. SIRTs wurden aufgrund ihrer herausragenden Rolle bei der Regulierung des Zellstoffwechsels ausführlich bei DKD untersucht.

SIRT1-Agonisten können Stoffwechselparameter wie Glukosetoleranz und Insulinresistenz verbessern und die Überlebenszeit diabetischer Tiere verlängern. Zusätzlich zu diesen positiven Stoffwechseleffekten begrenzt SIRT1 direkt die Schädigung von Podozyten. Bei DKD-Mäusen erhöht die bedingte Podozyten-Deletion von SIRT1 die Proteinurie und verschlimmert die Nierenschädigung. Die Schutzwirkung von SIRT1 ist mit einer erhöhten Acetylierung der STAT3- und NF-κB-p65-Untereinheiten in Podozyten verbunden. Darüber hinaus kann eine verringerte SIRT1-Expression bei DKD-Mäusen zu einer glomerulären FOXO4-Hyperacetylierung und der Induktion proapoptotischer Faktoren führen. Durch die kurzfristige Anwendung des NAD+-Vorläufers NAMN wurde in frühen DKD-Mausmodellen ein Nierenschutz durch die Hochregulierung der SIRT1- und NAD+-Rettungswege erreicht. In Übereinstimmung mit dieser Evidenz ist SIRT1 in den Glomeruli von Patienten mit Diabetes herunterreguliert, und eine diätetische Intervention zur Erhöhung von SIRT1 reduzierte die Konzentration fortgeschrittener Glykationsendprodukte und stellte die antioxidative Abwehr bei Patienten mit DKD wieder her.

Bei diabetischen Mäusen ist die SIRT6-Expression und die AMPK-Dephosphorylierung reduziert, was mit einer abnormalen mitochondrialen Morphologie und einer fortschreitenden Nierenschädigung einhergeht. In Mesangialzellen von Ratten, die einer hohen Glukosebelastung ausgesetzt waren, einem In-vitro-Modell für DKD, wird SIRT6 durch einen miR-33a-5p-abhängigen Weg herunterreguliert. Bei Streptozotocin (STZ)-induzierten diabetischen Mäusen verbessert die circRNA E3-Ubiquitin-Protein-Ligase (circRNA circ ITCH) die Nierenentzündung und -fibrose, indem sie miR-33a-5p hemmt und dadurch die SIRT6-Expression erhöht. SIRT6 reguliert die Fibrose, indem es direkt an Smad3 bindet und es deacetyliert, wodurch dessen Anreicherung im Zellkern und die Transkriptionsaktivität von Genen im Zusammenhang mit dem Übergang vom Epithel zum Mesenchym und der Nierenfibrose verhindert werden. Bei STZ-induzierten diabetischen Mäusen verstärkte die tubulärzellspezifische Deletion von SIRT6 den fibrotischen Phänotyp durch Erhöhung der Matrix-Metalloproteinase-Timp1-Expression und der extrazellulären Matrixablagerung. Die Überexpression von SIRT6 schützte auch die STZ-induzierte Podozytenschädigung bei DKD-Ratten, indem sie Makrophagen auf einen schützenden M2-Phänotyp polarisierte und die Interleukin- und Zytokinproduktion begrenzte. Es wird vermutet, dass SIRT6 eine Rolle bei der Regulierung der Immunantwort und dem Schutz der Nieren vor entzündlichen Schäden bei DKD spielt. Die Expression von SIRT6 ist auch in Podozyten von DKD-Patienten gehemmt.

SIRT3 spielt auch eine schützende Rolle bei DKD. Die Überexpression von SIRT3 in Nierentubuluszellen hemmt die Akkumulation von ROS durch Hochregulieren des Akt-FoxO-Signalwegs und verhindert so die durch Hyperglykämie vermittelte Apoptose der Nierenzellen. Die SIRT3-Expression ist in den Nieren von Mäusen und DKD-Patienten reduziert. Honokiol kann SIRT3 selektiv aktivieren, Proteinurie reduzieren und glomeruläre Schäden in diabetischen Mausmodellen (BTBR ob/ob-Mäuse) verbessern. Diese renoprotektive Wirkung beruht auf der Honokiol-induzierten SIRT3-Aktivierung, die die Funktion und Ultrastruktur der Mitochondrien schützt, indem sie SOD2 aktiviert und die PGC1-Expression der glomerulären Zellen wiederherstellt.

Andererseits erhöht ein Mangel an Sirt3 die Schwere einer durch fettreiche Ernährung verursachten Nierenerkrankung bei Mäusen, einer Erkrankung, die dem metabolischen Syndrom beim Menschen ähnelt. In diesem Fall führt ein Sirt3-Mangel zu einer Lipidansammlung und einer mitochondrialen Schädigung in den Nierentubuluszellen. Die Ansammlung von ektopischem Lipid in den Nierentubuli ist ein signifikantes pathologisches Merkmal von DKD-Patienten, das auf verringerte Spiegel des Hormons meteoritenähnliches Protein (Metrnl) zurückzuführen ist, das von der Skelettmuskulatur und dem Fettgewebe produziert wird. Metrnl kann die SIRT3-AMPK-Signalachse aktivieren, die mitochondriale Homöostase aufrechterhalten, die Thermogenese fördern und dadurch die Lipidansammlung reduzieren. Die Anwendung von rekombinantem Metrnl kann die Lipidansammlung reduzieren und Nierenschäden bei diabetischen Mäusen verbessern, was darauf hindeutet, dass SIRT3 das Fortschreiten der DKD durch einen neuen Mechanismus verzögern kann.

Wie behandelt Cistanche Nierenerkrankungen?

Cistancheist eine traditionelle chinesische Kräutermedizin, die seit Jahrhunderten zur Behandlung verschiedener Gesundheitszustände eingesetzt wird, darunterNiereKrankheit. Es wird aus den getrockneten Stängeln gewonnenCistancheDeserticola, eine Pflanze, die in den Wüsten Chinas und der Mongolei heimisch ist. Die Hauptwirkstoffe von Cistanche sindPhenylethanoidGlykoside, Echinacosid, UndAkteosid, die nachweislich positive Auswirkungen auf die Nierengesundheit haben.

Eine Nierenerkrankung, auch Nierenerkrankung genannt, ist eine Erkrankung, bei der die Nieren nicht richtig funktionieren. Dies kann zu einer Ansammlung von Abfallprodukten und Giftstoffen im Körper führen, was zu verschiedenen Symptomen und Komplikationen führen kann. Cistanche kann durch verschiedene Mechanismen bei der Behandlung von Nierenerkrankungen helfen.

Erstens wurde festgestellt, dass Cistanche harntreibende Eigenschaften hat, was bedeutet, dass es die Urinproduktion steigern und dabei helfen kann, Abfallprodukte aus dem Körper auszuscheiden. Dies kann dazu beitragen, die Nieren zu entlasten und die Ansammlung von Giftstoffen zu verhindern. Durch die Förderung der Diurese kann Cistanche auch dazu beitragen, Bluthochdruck zu senken, eine häufige Komplikation einer Nierenerkrankung.

Darüber hinaus hat Cistanche nachweislich eine antioxidative Wirkung. Oxidativer Stress, der durch ein Ungleichgewicht zwischen der Produktion freier Radikale und der antioxidativen Abwehr des Körpers verursacht wird, spielt eine Schlüsselrolle beim Fortschreiten einer Nierenerkrankung. Sie tragen dazu bei, freie Radikale zu neutralisieren, oxidativen Stress zu reduzieren und so die Nieren vor Schäden zu schützen. Die in Cistanche enthaltenen Phenylethanoidglykoside erwiesen sich als besonders wirksam beim Abfangen freier Radikale und bei der Hemmung der Lipidperoxidation.

Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Cistanche eine entzündungshemmende Wirkung hat. Entzündungen sind ein weiterer Schlüsselfaktor für die Entstehung und das Fortschreiten einer Nierenerkrankung. Die entzündungshemmenden Eigenschaften von Cistanche tragen dazu bei, die Produktion entzündungsfördernder Zytokine zu reduzieren und die Aktivierung entzündungsrelevanter Signalwege zu hemmen, wodurch Entzündungen in den Nieren gelindert werden.

Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Cistanche immunmodulatorische Wirkungen hat. Bei einer Nierenerkrankung kann das Immunsystem fehlreguliert sein, was zu übermäßigen Entzündungen und Gewebeschäden führt. Cistanche hilft bei der Regulierung der Immunantwort, indem es die Produktion und Aktivität von Immunzellen wie T-Zellen und Makrophagen moduliert. Diese Immunregulation trägt dazu bei, Entzündungen zu reduzieren und weiteren Nierenschäden vorzubeugen.

Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Cistanche die Nierenfunktion verbessert, indem es die Regeneration der Nierenschläuche mit Zellen fördert. Nierentubuläre Epithelzellen spielen eine entscheidende Rolle bei der Filtration und Rückresorption von Abfallprodukten und Elektrolyten. Bei einer Nierenerkrankung können diese Zellen geschädigt werden, was zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führt. Die Fähigkeit von Cistanche, die Regeneration dieser Zellen zu fördern, trägt dazu bei, die ordnungsgemäße Nierenfunktion wiederherzustellen und die allgemeine Nierengesundheit zu verbessern.

Zusätzlich zu diesen direkten Auswirkungen auf die Nieren wurde festgestellt, dass Cistanche positive Auswirkungen auf andere Organe und Systeme im Körper hat. Dieser ganzheitliche Gesundheitsansatz ist besonders wichtig bei Nierenerkrankungen, da die Erkrankung oft mehrere Organe und Systeme betrifft. Es hat sich gezeigt, dass es eine schützende Wirkung auf Leber, Herz und Blutgefäße hat, die häufig von Nierenerkrankungen betroffen sind. Durch die Förderung der Gesundheit dieser Organe trägt Cistanche dazu bei, die allgemeine Nierenfunktion zu verbessern und weiteren Komplikationen vorzubeugen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Cistanche ein traditionelles chinesisches Kräuterheilmittel ist, das seit Jahrhunderten zur Behandlung von Nierenerkrankungen eingesetzt wird. Seine aktiven Bestandteile haben harntreibende, antioxidative, entzündungshemmende, immunmodulatorische und regenerierende Wirkungen, die zur Verbesserung der Nierenfunktion beitragen und die Nieren vor weiteren Schäden schützen. Cistanche hat positive Auswirkungen auf andere Organe und Systeme und ist somit ein ganzheitlicher Ansatz zur Behandlung von Nierenerkrankungen.