Sirtuine bei Nierengesundheit und -erkrankungenⅤ

Chronische Nierenerkrankung und Fibrose

Unabhängig von der ursprünglichen Ursache ist das Ergebnis fast aller fortschreitenden chronischen Nierenerkrankungen (CKD) eine ausgedehnte Fibrose als primäres pathologisches Phänomen. Im CKD-Rattenmodell war die NAD+-Biosynthese deutlich herunterreguliert, was darauf hindeutet, dass auch die Aktivität von SIRTs beeinträchtigt ist, einschließlich derjenigen, die mit ihren antifibrotischen Mechanismen zusammenhängen.

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Es wurde berichtet, dass die SIRT1-Expression in Nierenbiopsien von Patienten mit fokaler segmentaler Glomerulosklerose verringert ist. Die Stummschaltung von SIRT1 kann die Fibrose bei Mäusen mit einseitiger Harnleiterobstruktion (UUO) verschlimmern, während die Stimulierung von SIRT1 durch medikamentöse Intervention oder genetische Manipulation entzündungshemmende Wirkungen haben und die Matrixproteinansammlung in experimentellen Modellen progressiver fibrotischer Nephropathie reduzieren kann. Die antifibrotische Aktivität von SIRT1 hängt mit seiner Fähigkeit zusammen, den TGF-Signalweg durch die Regulierung von Smad-Proteinen zu hemmen. SIRT1 deacetyliert Smad3 und Smad4 und beeinträchtigt dadurch die Transkription profibrotischer Gene, einschließlich Typ-IV-Kollagen, Fibronektin und Matrix-Metalloproteinase 7 (MMP7). Die zusätzlichen antifibrotischen Wirkungen von SIRT1 werden auf seine Fähigkeit zurückgeführt, die Endothelzellfunktion zu modulieren. Bei Mäusen führt die gezielte Deletion von SIRT1 im Endothel zu einer beeinträchtigten Vasodilatation aufgrund der Herunterregulierung der Matrix-Metalloproteinase 14 (MMP14), der Stimulation der HIF2-Notch1-Achse und der Freisetzung proteolytischer Fragmente der endothelialen Glykokalyx. und fördern die Fibrose.

Es wurde auch gezeigt, dass SIRT6 eine schützende Wirkung auf die interstitielle Nierenfibrose hat. Bei Mäusen wird SIRT6 nach einer fibrotischen Schädigung hochreguliert und interagiert mit -Catenin. Der resultierende Komplex bindet an den Promotor des fibrogenen -Catenin-Zielgens und verhindert dessen Transkription durch SIRT6-abhängige Histondeacetylierung. Darüber hinaus verhindert die Überexpression von SIRT6 die interstitielle Nierenfibrose bei Mäusen, denen eine Diät mit hohem Adeningehalt verabreicht wurde, indem die Homöodomänen-interagierende Proteinkinase 2 (HIPK2) herunterreguliert wird, die auf verschiedene profibrotische Signalwege wirkt. des Upstreams. In renalen Tubuluszellen phosphoryliert die Glykogensynthasekinase 3 (GSK3) SIRT6, um dessen proteasomalen Abbau zu verhindern und dadurch eine antifibrotische Wirkung zu erzielen.

Mitochondrien tragen maßgeblich zur Fibrose in Organen, einschließlich der Nieren, bei. Es wurde gezeigt, dass SIRT3 antifibrotische Wirkungen im Herzen hat, über seine Rolle bei Nierenfibrose ist jedoch wenig bekannt. Bei Mäusen mit Sirt3--Mangel ist die altersabhängige Nierenfibrose erhöht, möglicherweise aufgrund einer erhöhten TGF-Signalisierung und GSK3-Hyperacetylierung, was letztendlich zur Smad3-Aktivierung führt. Mäuse mit Sirt3--Mangel haben verringerte Opa1- und Mfn1-Spiegel und erhöhte Drp1-Spiegel, was zu einer Mitochondrienspaltung führt, die mit Nierenfunktionsstörung und Fibrose verbunden ist. Eine andere Studie ergab, dass eine verringerte SIRT3-Expression in den frühen Stadien der Nierenfibrose mit einer erhöhten mitochondrialen Acetylierung in Nierentubuluszellen einherging. Die Acetylomanalyse von UUO-Modell-Nierentubuluszellen zeigt, dass die SIRT3-vermittelte Deacetylierung der Pyruvatdehydrogenase E1 (PDHE1) an Lysin 385 eine Schlüsselrolle bei der metabolischen Neuprogrammierung im Zusammenhang mit dem Effekt der Nierenfibrose spielt. Honokiol aktiviert SIRT3, um UUO-induzierter Nierenfibrose vorzubeugen, indem es die mitochondriale Dynamik und den NF-κB-TGF- 1-Smad-Signalweg reguliert. Es wurde auch gezeigt, dass SIRT3 KLF15, einen negativen Regulator der extrazellulären Matrixproteinsynthese, in Podozyten deacetyliert. Die Überexpression von SIRT3 in Endothelzellen schützt vor Diabetes-assoziierter Nierenfibrose bei Mäusen mit einem fibrotischen Phänotyp. Umgekehrt induziert ein Sirt3-Mangel in Endothelzellen eine metabolische Neuprogrammierung, die den TGF-Smad3-abhängigen mesenchymalen Übergang in tubulären Epithelzellen stimuliert.

Natrium-Glucose-Cotransporter-2 (SGLT2)-Inhibitoren sind eine wirksame Behandlung, die das Fortschreiten der chronischen Nierenerkrankung beim Menschen verringert. Es wurde berichtet, dass der SGLT2-Inhibitor Canagliflozin die SIRT3-Expression wiederherstellt und den Übergang vom Epithel zum Mesenchym bei Ratten mit hypertensiver Nierenschädigung verbessert. SGLT2-Inhibitoren induzieren ein charakteristisches Muster positiver Wirkungen, darunter die Reduzierung von oxidativem Stress, die Wiederherstellung der mitochondrialen Gesundheit, die Verbesserung der mitochondrialen Biogenese, die Reduzierung proinflammatorischer und profibrotischer Wege sowie die Aufrechterhaltung der Zell- und Organintegrität und -aktivität. Die renoprotektiven Wirkungen von SGLT2-Inhibitoren können durch die spezifische Hemmung von Autophagie und AMPK aufgehoben werden, was darauf hindeutet, dass SIRT3 bei diesen Schutzmechanismen eine Rolle spielen könnte.

Gefäßverkalkung

Gefäßverkalkungen treten in der Intima und Media des Gefäßsystems auf und sind durch eine Verdickung und einen Elastizitätsverlust der muskulären Arterienwände gekennzeichnet. Die hohe Prävalenz von Gefäßverkalkungen trägt zur kardiovaskulären Morbidität und Mortalität bei CNI-Patienten bei. Der Mechanismus der Gefäßverkalkung bei CKD ist nicht vollständig geklärt und die Entwicklung gezielter Therapien ist nicht zufriedenstellend. Neue Daten deuten darauf hin, dass SIRTs möglicherweise eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von Gefäßverkalkungen spielen.

Es wurde berichtet, dass SIRT1 in den Aorten älterer Mäuse herunterreguliert wird, was zur Expression einer Untergruppe von SASP-Faktoren führt, darunter das knochenfördernde Molekül Bone Morphogenetic Protein 2 (BMP2) und das vaskuläre glatte Muskelzellen (VSMC) fördernde Molekül. Seneszenz. In einem CNI-Rattenmodell reguliert das natürliche Polyamin Spermidin SIRT1 hoch und schwächt die Gefäßverkalkung ab.

SIRT6 ist im Gewebe der Arteria radialis von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Gefäßverkalkung deutlich herunterreguliert. Darüber hinaus verstärkte die Deletion von SIRT6 in VSMCs die Gefäßverkalkung bei CNI-Mäusen. SIRT6 bindet an den Runt-bezogenen Transkriptionsfaktor 2 (Runx2) und deacetyliert diesen. Dieser spielt eine Rolle bei der Differenzierung von Osteoblasten und der Knochenmorphogenese, beschleunigt dessen Abbau und begrenzt die osteogene Transdifferenzierung von VSMCs.

Im CKD-Rattenmodell können erhöhte SIRT3-Proteinspiegel die Mitochondrienfunktion verbessern, mitochondrialen oxidativen Stress hemmen und die VSMC-Verkalkung begrenzen. Diese Schutzwirkungen könnten mit der Fähigkeit von SIRT3 zusammenhängen, die AMPK-Signalübertragung zu regulieren 187.

polyzystische Nierenerkrankung

Die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) ist eine genetische Erkrankung, die durch Polycystin-1 (PKD1) oder Polycystin-2 (PKD2) verursacht wird. Verursacht durch eine Mutation, etwa 1 von 400–1,{{8} } Menschen sind betroffen. ADPKD ist durch mehrere bilaterale Nierenzysten gekennzeichnet, die normales Nierengewebe ersetzen und zu Nierenversagen führen.

Die potenzielle pathogene Rolle von SIRTs bei ADPKD befindet sich in einem frühen Stadium. Es wurde jedoch gezeigt, dass die Stummschaltung oder pharmakologische Hemmung von SIRT1 die Zystenbildung bei Mäusen reduziert. Die schädlichen Wirkungen von SIRT1 bei ADPKD werden auf seine Funktion bei der Hemmung des Retinoblastom-Tumorsuppressorproteins (Rb) und p53 zurückgeführt, wodurch das kontinuierliche Epithelzellwachstum und die Zystenbildung gefördert werden. Basierend auf diesen Erkenntnissen wurde die Wirksamkeit von oralem Nicotinamid, einem hochdosierten Inhibitor von SIRTs, bei Patienten mit ADPKD getestet. Die Studie zeigte, dass Nikotinamid-Nahrungsergänzungsmittel sicher und verträglich waren, aber keine positiven Auswirkungen hatten; Nach 12-monatiger Behandlung gab es keinen Unterschied in der höhenangepassten Veränderung des Gesamtnierenvolumens zwischen der Nicotinamid- und der Placebogruppe.

Autoimmunerkrankung

Die potenzielle Rolle von SIRTs bei Autoimmunerkrankungen ist ein aufstrebendes Gebiet, für das derzeit nur wenige Daten verfügbar sind. Präklinische und klinische Studien deuten jedoch darauf hin, dass SIRT1 eine Rolle bei der Pathogenese verschiedener Autoimmunerkrankungen spielt. Die Konzentrationen von SIRT1-mRNA und -Protein im Urin von Patienten mit aktiver Lupusnephritis waren deutlich höher als die von Patienten in Remission und gesunden Menschen. Darüber hinaus steht die SIRT1-Expression in engem Zusammenhang mit Antikörpern gegen doppelsträngige DNA (dsDNA) bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes mit und ohne Nephritis. Eine Studie analysierte periphere Blutproben von 367 SLE-Patienten und 290 gesunden Personen und stellte fest, dass die SIRT1-Promotorvariante rs3758391 die Krankheitsinzidenz veränderte und dass das T-Allel rs3758391 ein Risikofaktor für Lupusnephritis war. Bei MRL/lpr-Mäusen, die zu Lupusnephritis neigen, reduzierte die Verabreichung von SIRT1-Short-Interfering-RNA (siRNA) den pathologischen Schaden, die Anti-dsDNA-Antikörperspiegel und die renale IgG-Ablagerung. SIRT1 wird in naiven B-Zellen stark exprimiert und kann Antikörperreaktionen epigenetisch regulieren, indem es Histone und Nicht-Histone deacetyliert.

Alternde Nieren

Die Nieren reagieren sehr empfindlich auf den Alterungsprozess und werden mit zunehmendem Alter anfälliger für akute und chronische Schäden. Präklinische Studien haben gezeigt, dass die renale SIRT1-Aktivität mit zunehmendem Alter abnimmt, was mit einem Verlust intrazellulärer NAD+-Pools einhergeht, was zu einer erhöhten Mitochondrienschwellung und Kristallzerstörung führt. Kalorienrestriktion verbesserte mitochondriale Anomalien bei Sirt1-kompetenten, aber nicht Sirt1-defizienten älteren Mäusen und die gezielte Deletion von Sirt1 in Podozyten beschleunigte Nierenschäden und Zellalterung bei älteren Mäusen. In ähnlicher Weise kann das Ausschalten des Sirt1-Gens zu einer vorzeitigen Seneszenz von Endothelzellen führen, während die Verabreichung von Sirt1-Aktivator oder NAD+-Vorläufer-Nicotinamid-Mononukleotid die Nierenelastizität bei Mäusen während des Alterns erhöhen kann. Eine Kalorienrestriktion kann auch die SIRT6-Expression erhöhen, die NF-κB-Signalisierung schwächen und die Nierenfunktion bei älteren Mäusen verbessern. In Bezug auf SIRT3 entspricht der langlebigkeitsfördernde Phänotyp von Mäusen ohne Angiotensin-Typ-IA-Rezeptor (AT1AR) der Expression von Nampt und Sirt3 in Nierentubuluszellen mit erhöhter Mitochondriendichte und verringertem oxidativem Stress.

Auf Sirtuine abzielen

Angesichts der tiefgreifenden gesundheitlichen Vorteile, die SIRTs mit sich bringen, ist die Entdeckung von Sirtuin-aktivierenden Verbindungen (STACs) ein wichtiges Ziel auf diesem Gebiet (Tabelle 3). Der erste identifizierte STAC war Resveratrol, von dem angenommen wird, dass es SIRT1 aktiviert, indem es als allosterischer Modulator wirkt und die KM von NAD+ und acetylierten Peptiden reduziert, obwohl dieser Wirkmechanismus umstritten ist. Fast 200 klinische Studien zu Resveratrol befinden sich in unterschiedlichen Stadien der Fertigstellung. Bei den meisten Krankheiten, für die Resveratrol getestet wurde, hat die Behandlung neutrale Auswirkungen. Der Hauptgrund für diesen mangelnden Schutz ist die begrenzte Bioverfügbarkeit von Resveratrol, die ein großes Hindernis für die therapeutische Anwendung dieser Verbindung darstellt. Um diese Einschränkung zu überwinden, wurden synthetische kleine Moleküle entwickelt, um SIRTs mit höherer Affinität als Resveratrol zu stimulieren. Allerdings ist dieser Ansatz eine Herausforderung, da Enzyminhibitoren oft einfacher zu entwickeln sind als Aktivatoren. Enzyminhibitoren wirken typischerweise, indem sie direkt in die katalytische Stelle eingreifen, während Aktivatoren eine vom Substrat verschiedene allosterische Bindungsstelle benötigen, um richtig zu funktionieren. Bisher wurde in verschiedenen experimentellen Modellen gezeigt, dass vier synthetische STACs, SRT1720, SRT2104, SRT2183 und SRT3025, die SIRT1-Aktivität erhöhen und Nierenschäden begrenzen, und SRT2104 und SRT3025 befinden sich in klinischen Studien. Bisher erbrachten die meisten dieser Studien neutrale Ergebnisse. Einige Studien mit SRT2104 berichteten jedoch über positive Auswirkungen auf die Lipidprofile bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, auf die Hauthistologie bei Patienten mit Psoriasis und auf Lipopolysaccharid-induzierte Entzündungen und Gerinnung bei gesunden Personen. Bei synthetischen STACs bestehen mehrere Sicherheitsbedenken. So wurde beispielsweise berichtet, dass SRT3025 potenziell tödliche Proarrhythmien auslöst.

Eine weitere Möglichkeit, die enzymatische Aktivität von SIRTs zu erhöhen, besteht darin, kleine Moleküle zu ergänzen, die den NAD+-Spiegel erhöhen, wie etwa exogenes NAD+ oder seine Vorläufer. Die Bioverfügbarkeit von NAD+ kann auch durch die Blockierung des NAD+-Abbaus erhöht werden, beispielsweise durch Hemmung der NADase CD38. Der CD38-Inhibitor TNB-738 bindet gleichzeitig zwei verschiedene CD38-Epitope und kann die CD38-Enzymaktivität in vitro wirksam hemmen, was zu einem Anstieg der intrazellulären NAD+-Spiegel und der SIRT-Aktivität führt. Verfügbare Daten aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass Behandlungen gegen NAD sicher sind. Diesem Ansatz fehlt jedoch die SIRT-Isoformselektivität, was seine Eignung als therapeutische Verbindung beeinträchtigen könnte.

Fazit und Zukunftsausblick

Seit der ersten Entdeckung von SIRTs ist das Verständnis dieser Proteinfamilie immer umfassender geworden. Während sich erste Studien auf die Identifizierung von Schlüsselsubstraten für die enzymatische Aktivität von SIRT konzentrierten, stützten nachfolgende Studien die Idee, dass SIRT funktionelle Cluster von Zielproteinen reguliert, um koordinierte physiologische Reaktionen in einer Vielzahl von zellulären Prozessen zu orchestrieren, darunter Stoffwechsel, oxidativer Stress und Stimulation sowie das Überleben der Zellen und Genomstabilität. Vorhandene Daten deuten darauf hin, dass SIRTs von entscheidender Bedeutung für den Ausgleich der Fülle an Stressfaktoren in stoffwechselaktiven Organen, einschließlich der Niere, sind, die sich auf Physiologie und Pathophysiologie auswirken. Ein besseres Verständnis der komplexen Regulierung metabolischer und nichtmetabolischer Wege durch SIRT in verschiedenen Nierenzelltypen könnte eine einzigartige Gelegenheit bieten, neue Ziele für die Behandlung eines breiten Spektrums von Nierenerkrankungen zu identifizieren. Interventionen, die auf SIRT abzielen, haben ein großes Potenzial bei der Behandlung von Nierenerkrankungen und der Bekämpfung altersbedingter Nierenerkrankungen, wie die starke Wirkung von STACs in experimentellen Modellen zeigt. Leider haben intensive Bemühungen in der präklinischen Forschung in klinischen Studien nur wenige kleine Moleküle hervorgebracht. Die Übertragung von SIRT-Modulatoren vom Labor in die Klinik wird durch den Mangel an selektiven Kandidatenverbindungen, die auf einzelne SIRT-Subtypen abzielen, sowie durch die mäßige Wirksamkeit, begrenzte Bioverfügbarkeit und schlechte pharmakokinetische und pharmakodynamische Profile bestehender Kandidaten erschwert. behindert werden. Erste klinische Daten zu SRT2104 bei Stoffwechselstörungen, Psoriasis und Entzündungen liefern starke Unterstützung für die weitere Forschung zu neuartigen SIRT-Aktivatoren. In Zukunft könnte diese auf SIRT ausgerichtete Therapie möglicherweise dazu genutzt werden, die durchschnittliche Gesundheitsspanne des Menschen zu verlängern.

Wie behandelt Cistanche Nierenerkrankungen?

Cistancheist eine traditionelle chinesische Kräutermedizin, die seit Jahrhunderten zur Behandlung verschiedener Gesundheitszustände eingesetzt wird, darunterNiereKrankheit. Es wird aus den getrockneten Stängeln gewonnenCistancheDeserticola, eine Pflanze, die in den Wüsten Chinas und der Mongolei heimisch ist. Die Hauptwirkstoffe von Cistanche sindPhenylethanoidGlykoside, Echinacosid, UndAkteosid, die nachweislich positive Auswirkungen auf die Nierengesundheit haben.

Eine Nierenerkrankung, auch Nierenerkrankung genannt, ist eine Erkrankung, bei der die Nieren nicht richtig funktionieren. Dies kann zu einer Ansammlung von Abfallprodukten und Giftstoffen im Körper führen, was zu verschiedenen Symptomen und Komplikationen führen kann. Cistanche kann durch verschiedene Mechanismen bei der Behandlung von Nierenerkrankungen helfen.

Erstens wurde festgestellt, dass Cistanche harntreibende Eigenschaften hat, was bedeutet, dass es die Urinproduktion steigern und dabei helfen kann, Abfallprodukte aus dem Körper auszuscheiden. Dies kann dazu beitragen, die Nieren zu entlasten und die Ansammlung von Giftstoffen zu verhindern. Durch die Förderung der Diurese kann Cistanche auch dazu beitragen, Bluthochdruck zu senken, eine häufige Komplikation einer Nierenerkrankung.

Darüber hinaus hat Cistanche nachweislich eine antioxidative Wirkung. Oxidativer Stress, der durch ein Ungleichgewicht zwischen der Produktion freier Radikale und der antioxidativen Abwehr des Körpers verursacht wird, spielt eine Schlüsselrolle beim Fortschreiten einer Nierenerkrankung. Sie tragen dazu bei, freie Radikale zu neutralisieren, oxidativen Stress zu reduzieren und so die Nieren vor Schäden zu schützen. Die in Cistanche enthaltenen Phenylethanoidglykoside erwiesen sich als besonders wirksam beim Abfangen freier Radikale und bei der Hemmung der Lipidperoxidation.

Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Cistanche eine entzündungshemmende Wirkung hat. Entzündungen sind ein weiterer Schlüsselfaktor für die Entstehung und das Fortschreiten einer Nierenerkrankung. Die entzündungshemmenden Eigenschaften von Cistanche tragen dazu bei, die Produktion entzündungsfördernder Zytokine zu reduzieren und die Aktivierung entzündungsrelevanter Signalwege zu hemmen, wodurch Entzündungen in den Nieren gelindert werden.

Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Cistanche immunmodulatorische Wirkungen hat. Bei einer Nierenerkrankung kann das Immunsystem fehlreguliert sein, was zu übermäßigen Entzündungen und Gewebeschäden führt. Cistanche hilft bei der Regulierung der Immunantwort, indem es die Produktion und Aktivität von Immunzellen wie T-Zellen und Makrophagen moduliert. Diese Immunregulation trägt dazu bei, Entzündungen zu reduzieren und weiteren Nierenschäden vorzubeugen.

Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Cistanche die Nierenfunktion verbessert, indem es die Regeneration der Nierenschläuche mit Zellen fördert. Nierentubuläre Epithelzellen spielen eine entscheidende Rolle bei der Filtration und Rückresorption von Abfallprodukten und Elektrolyten. Bei einer Nierenerkrankung können diese Zellen geschädigt werden, was zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führt. Die Fähigkeit von Cistanche, die Regeneration dieser Zellen zu fördern, trägt dazu bei, die ordnungsgemäße Nierenfunktion wiederherzustellen und die allgemeine Nierengesundheit zu verbessern.

Zusätzlich zu diesen direkten Auswirkungen auf die Nieren wurde festgestellt, dass Cistanche positive Auswirkungen auf andere Organe und Systeme im Körper hat. Dieser ganzheitliche Gesundheitsansatz ist besonders wichtig bei Nierenerkrankungen, da die Erkrankung oft mehrere Organe und Systeme betrifft. Es hat sich gezeigt, dass es eine schützende Wirkung auf Leber, Herz und Blutgefäße hat, die häufig von Nierenerkrankungen betroffen sind. Durch die Förderung der Gesundheit dieser Organe trägt Cistanche dazu bei, die allgemeine Nierenfunktion zu verbessern und weiteren Komplikationen vorzubeugen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Cistanche ein traditionelles chinesisches Kräuterheilmittel ist, das seit Jahrhunderten zur Behandlung von Nierenerkrankungen eingesetzt wird. Seine aktiven Bestandteile haben harntreibende, antioxidative, entzündungshemmende, immunmodulatorische und regenerierende Wirkungen, die zur Verbesserung der Nierenfunktion beitragen und die Nieren vor weiteren Schäden schützen. Cistanche hat positive Auswirkungen auf andere Organe und Systeme und ist somit ein ganzheitlicher Ansatz zur Behandlung von Nierenerkrankungen.