Schlussfolgerungen
Tyrosinase katalysiert den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Melaninsynthese und ist zu einem der wichtigsten Ziele für die Entwicklung hypopigmentierter Wirkstoffe geworden. Tyrosinase ist das am besten untersuchte Ziel zur Hemmung der Melanogenese. Daher können die Inhibitoren, die auf Tyrosinase abzielen, spezifisch die Melanogenese in Zellen hemmen, ohne dass andere Nebenwirkungen auftreten. Infolgedessen wurden in den letzten Jahren zahlreiche Inhibitoren entwickelt. Eine Übersicht über die in diesem Aufsatz diskutierten Inhibitoren ist in Abbildung 4 dargestellt. In diesem Aufsatz wurden verschiedene Klassen von Inhibitoren diskutiert, darunter Chalkone, Resveratrol und Flavanone. Sehr interessant ist, dass Inhibitoren mit b-Phenyl-a- und b-ungesättigtem Carbonylgerüst in diesem Bericht neu klassifiziert wurden und bemerkenswerte Tyrosinase-hemmende Aktivitäten zeigten. Insbesondere Benzyliden--2-thiohydantoine und 5-Benzylen(thio)barbiturate zeigten eine größere Hemmwirkung (Abbildung 7). Weitere Bemühungen in der medizinischen Chemie und Struktur-Aktivitäts-Beziehungen auf diesen Gerüsten würden in Zukunft neue Inhibitoren hervorbringen. Ein weiteres neues Gerüst, Bis(4-hydroxybenzyl)sulfid 36, zeigte mit einem IC50-Wert von 0,5 lM und einem Ki-Wert von 58 nM eine hervorragende Hemmwirkung gegen Tyrosinase. Die mit 50 µM behandelte Verbindung 36 reduzierte den Melaningehalt im menschlichen Melanozytensystem um 20 Prozent ohne nennenswerte Zytotoxizität. Darüber hinaus ergab der Zebrafisch-In-vivo-Test, dass 36 die Melaninbildung wirksam und ohne nachteilige Auswirkungen reduzieren. Darüber hinaus bestätigte die Studie zur akuten oralen Toxizität, dass Verbindung 36 bei Mäusen keine erkennbare Zytotoxizität aufwies. Somit ist Verbindung 36 ein potenzieller Kandidat für die Entwicklung eines sicheren und wirksamen pharmakologischen Wirkstoffs zur Hautaufhellung.
Laut einschlägigen StudienCistancheist ein weit verbreitetes Kraut, das als „Wunderkraut, das das Leben verlängert“ bekannt ist. Sein Hauptbestandteil istCistanosid, was verschiedene Auswirkungen hat, wie zAntioxidans, Antiphlogistikum, UndFörderung der Immunfunktion. Der Mechanismus zwischen Cistanche undHaut Aufhellungliegt in der antioxidativen Wirkung von CistancheGlykoside. Melanin in der menschlichen Haut entsteht durch die katalysierte Oxidation von TyrosinTyrosinaseDa die Oxidationsreaktion die Beteiligung von Sauerstoff erfordert, werden die sauerstofffreien Radikale im Körper zu einem wichtigen FaktorbeeinflussendMelaninProduktion. Cistanche enthält Cistanosid, ein Antioxidans, das die Bildung freier Radikale im Körper reduzieren kannHemmung der Melaninproduktion.
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Die Neuverwendung bestehender Arzneimittel ist zu einem der wichtigen Ansätze im Arzneimittelforschungsprogramm zur Entwicklung wirksamer Melanogenese-Inhibitoren geworden. Die mit einem bestehenden Medikament verbundenen Daten reduzieren den Zeit- und Kostenaufwand, der mit dem geistigen Recht zur Entwicklung neuartiger Arzneimittel verbunden ist. Dieser Ansatz hat mehrere Vorteile; einschließlich Verfügbarkeit, geringere Kosten und Sicherheit/Verträglichkeit. Phenylthioharnstoff ist seit langem als Tyrosinasehemmer bekannt. Die Forscher holten die aus Thioharnstoff gewonnenen Medikamente in die klinische Anwendung und untersuchten ihre Wirkung auf die Tyrosinase-Aktivitäten. Ethionamid (26a) und seine Analoga (26c–26e), einschließlich Prothionamid (26b), wurden als Tyrosinase-Inhibitoren identifiziert (Abbildung 9). Ethionamid ist ein zugelassenes Zweitlinienmedikament gegen Tuberkulose zur Behandlung multiresistenter Tuberkulose. Viele Antithyreostatika wurden als wirksame Tyrosinasehemmer identifiziert; Insbesondere Methimazol 27a, Carbimazol 27b, Thiouracil 27c, Methylthiouracil 27d und Propylthiouracil 27e hemmten die Pilztyrosinase (Abbildung 9).
Im Allgemeinen ist Pilztyrosinase das am häufigsten verwendete In-vitro-Modell zum Screening hypopigmentierter Wirkstoffe bei der Entwicklung hautaufhellender Substanzen, während melanozytäre Lysate von Menschen und Mäusen in geringerem Umfang verwendet wurden. Denn die Tyrosinase aus dem Pilz Agaricus bisporus ist reichlich vorhanden und lässt sich leicht reinigen. Allerdings unterscheidet sich die Tyrosinase aus Pilzen in mehreren Aspekten stark von der menschlichen Tyrosinase. Eine sekretierte Form der Tyrosinase aus Pilzen ist ein tetrameres Enzym, das im Zytosol der Zellen vorhanden ist, während die menschliche Tyrosinase eine monomere und inaktive glykosylierte membrangebundene Form ist. Darüber hinaus wurde berichtet, dass menschliche Tyrosinase eine 6--fach höhere Affinität zur L-DOPA-Oxidationsaktivität aufwies als Pilz-Tyrosinase; der Km-Wert von menschlicher und Pilz-Tyrosinase für L-DOPA betrug 0,31 mM bzw. 1,88 mM. Darüber hinaus beträgt die Aminosäuresequenzidentität zwischen menschlicher und Pilz-Tyrosinase 23 Prozent. Diese strukturellen Unterschiede korrelierten gut mit den durch AbTYR und hTYR untersuchten Tyrosinase-Hemmaktivitäten. Es wurde festgestellt, dass viele Melanogenese-Inhibitoren keine hemmende Wirkung auf die Pilz-Tyrosinase-Aktivität hatten (siehe einen Vergleich von Thujaplicinen, Abschnitt „Humane Tyrosinase-Inhibitoren“).
Zusammenfassend hoffen wir, dass dieser Aufsatz für medizinische Chemiker, die an der Melanogenese, insbesondere an Tyrosinase-Proteinen, arbeiten, nützlich sein wird, um neue Inhibitoren mit arzneimittelähnlichen Eigenschaften zu identifizieren.
Offenlegungserklärung
Die Autoren berichten von keinen Interessenkonflikten. Für den Inhalt und das Schreiben dieses Artikels sind allein die Autoren verantwortlich.
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