Schlaf, prospektives Gedächtnis und Immunstatus bei Menschen mit HIV

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Abstrakt:

Hintergrund: Personen, die mit HIV (PLWH) leben, berichten häufig von Schlafbeschwerden, aber es fehlen noch objektive Messungen bezüglich der Schlafkontinuität, der Gesamtschlafzeit pro 24 h und der Zusammenhänge mit beiden InteressentenErinnerungLeistungs- und HIV-Infektionsparameter. Methoden: Menschen mit HIV (n=96) und Kontrollgruppen (n=96) (ausgewogen nach Geschlecht und Alter) wurden an mindestens sieben aufeinanderfolgenden Tagen mittels 24-Stunden-Aktigraphie überwacht. Der potenzielleErinnerungDie Leistung wurde anhand einer naturnahen, aktivitätsbasierten Aufgabe bewertet, die zweimal täglich auf dem Actigraph durchgeführt wurde. Ergebnisse: Menschen mit HIV hatten eine größere Schlaflatenz und eine schlechtere Schlafkontinuität (höherer Fragmentierungsindex) für den Nachtschlaf und den längsten Tagesschlaf (mittlere Dauer des längsten Nickerchens). Vergleichbare Ergebnisse wurden für die Interessenten berichtetErinnerungtask; better performance scores were associated with several sleep parameters in controls but not in PLWH. Finally, within the PLWH group, being a long sleeper per 24 h (total sleep time >8 h, einschließlich mehr und langer Nickerchen am Tag) war mit einem größeren Schweregrad der Erkrankung verbunden (niedrigerer CD4-Nadir und häufigere Vorgeschichte von AIDS-definierenden Ereignissen). ist mit einer erhöhten Schlafdauer verbunden.

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Schlüsselwörter: HIV-Infektion; schlafen; Aktigraphie; prospektivErinnerung

1. Einleitung

Der Schlaf ist an unzähligen biologischen Aktivitäten beteiligt, die alle entscheidend für die ausgewogene Homöostase physiologischer Funktionen sind, darunter:immunAntworten [1]. Darüber hinaus löst Schlafentzug niedriggradige Entzündungen aus undimmunAktivierung [2–4]. Der Einfluss von Schlafdauer und Schlaf-Wach-Rhythmus auf Entzündungen und auf dieImmunsystembei humanen Immundefizienzviren (HIV) ist die Infektion jedoch nicht gut etabliert. Es wurde gezeigt, dass ein Schlaf von weniger als 6 Stunden pro Tag mit Erkrankungen wie Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung gebracht wird [3,5,6]. Erhöhte systemische Entzündungen wurden bei Kurz-, aber auch bei Langschläfern berichtet [3,7]. In einer Metaanalyse haben Irwin et al. fanden heraus, dass Langschläfer, also Personen, die mehr als 8 h pro Tag schliefen, einen Anstieg der systemischen Entzündungsmarker aufwiesen, der noch ausgeprägter war als bei Kurzschläfern [7]. Obwohl Léger et al. keinen Zusammenhang zwischen verschiedenen chronischen Erkrankungen und langem Schlaf fanden, wurde die HIV-Infektion in dieser Studie nicht speziell angesprochen [8].

Brice Faraut 1,2,*, Lorenzo Tonetti 3, Alexandre Malmartel 4,5, Sophie Grabar 4, Jade Ghosn 6, Jean-Paul Viard 6,

Vincenzo Natale 3 und Damien Leger 1,2

Es gibt viele Hypothesen über Schlafstörungen bei Personen mit HIV (PLWH): HIV selbst könnte die Produktion von Zytokinen induzieren, die den Schlaf beeinflussen, wenn es Gliazellen erreicht [9], und solche Veränderungen derImmunsystemkönnte Störungen des zirkadianen Rhythmus hervorrufen [10,11]. Leeet al. fanden eine Zunahme des fragmentierten Schlafs bei Menschen mit HIV mit einer CD4-Zellzahl unter 200 Zellen/mm3 [12]. Frühere Studien in bestimmten Bevölkerungsgruppen fanden keine Zusammenhänge zwischen Schlaflosigkeit und dem Schweregrad der SchlaflosigkeitimmunMangel, aber die Studienpopulationen waren auf Frauen oder Veteranen beschränkt [13,14] und können daher nicht auf andere Einstellungen extrapoliert werden. In einer großen HIV-Patientenstudie in Frankreich wurden Schlafstörungen mit Depressionen, Dauer der HIV-Infektion und kombinierten antiretroviralen Behandlungen (cART) mit Efavirenz oder Nevirapin in Verbindung gebracht [15]. Insgesamt bleiben viele Unsicherheiten bezüglich der Gesamtschlafzeit pro 24 h und der Schlafkontinuität bei einer HIV-Infektion, die weitere Studien mit objektiven und validierten Messungen rechtfertigen. Wir haben zuvor in einer großen Gruppe von 640 Menschen mit HIV gezeigt, dass die Schwere der HIV-Infektion (niedrigere CD4-Zahlen) mit langen Schlafzeiten, einschließlich langer Nickerchen, verbunden war; dieses Ergebnis basierte jedoch auf subjektiven Messungen [16]. Wichtig ist, dass unseres Wissens nach nur eine frühere Untersuchung objektive Schlafparameter mittels Aktigraphie, einer gut etablierten objektiven Messung des Schlafs, bei Menschen mit HIV im Vergleich zu einer Kontrollgruppe gesunder Teilnehmer bewertet hat. Es wurde jedoch eine relativ kleine Stichprobe von 25 Personen verwendet, und weder die Gesamtschlafzeit (TST) pro 24 h noch der Schlaffragmentierungsindex wurden berichtet [17] (Gamaldo et al. 2013a). Die Daten zeigten eine längere mittlere Schlaflatenzzeit über den 2-wöchigen Überwachungszeitraum bei Menschen mit HIV im Vergleich zu Kontrollen [17]. Hier untersuchten wir unter Verwendung eines relativ langen Zeitraums der Aktigraphie die Beziehungen zwischen Schlafdauer und -qualität und HIV-Krankheitsmerkmalen in einer größeren Stichprobe von Menschen mit HIV im Vergleich zu einer Kontrollgruppe. Daher wurde hier mindestens eine Periode von sieben aufeinanderfolgenden Tagen mit Aktimetrie untersucht, und die polyphasische Natur des Schlafs (zusätzliche Nickerchen am Tag) wurde rigoros gescreent.

Neben dem Schlaf hielten wir es auch für relevant, prospektiv zu untersuchenErinnerungLeistung durch eine naturalistische, aktivitätsbasierte Aufgabe bei Menschen mit HIV und der Kontrollgruppe. InteressentErinnerungbeinhaltet unsere Fähigkeit, eine Absicht zu bilden und aufrechtzuerhalten, die als Reaktion auf ein bestimmtes Signal oder Ereignis ausgeführt wird (hier, ins Bett gehen oder aus dem Bett aufstehen). Die Gruppe der Menschen mit HIV zeigte ein deutliches Defizit in der PM-Leistung in der zeitbasierten Aufgabe, an der ein strategischer Prozess beteiligt war, im Vergleich zu einer ereignisbasierten Aufgabe, an der spontane/automatische Prozesse beteiligt sind [18]. Kognitive Defizite (Psychomotorik, exekutive Funktionen,Erinnerungund Aufmerksamkeit) wurden zuvor bei Menschen mit HIV dokumentiert, aber nur wenige Studien haben die Zusammenhänge mit Schlaf untersucht [19,20]. Schlafdefizite werden jedoch seit langem mit zahlreichen kognitiven Dysfunktionen in Verbindung gebracht [21]. Frühere Berichte haben Zusammenhänge zwischen Schlafkontinuität und -qualität mit einigen kognitiven Leistungsaufgaben bei Menschen mit HIV aufgezeigt [22,23]. Diese Studien enthielten jedoch keine Kontrollgruppe, wenn es um die objektive Untersuchung von Schlafparametern und kognitiver Leistungsfähigkeit ging. Die meisten Studien verwendeten eine einzelne ereignisbasierte Aufgabe, um das prospektive Gedächtnis zu bewerten, das nicht immer für gewohnheitsmäßige Aufgaben wie die tägliche Drogeneinnahme von Menschen mit HIV in ihrer realen Umgebung relevant war [24].

Unser Ziel war es daher, die Architektur und Dauer des Aktivitäts-Ruhe-Zyklus pro 24 Stunden und auch den Zusammenhang mit der voraussichtlichen Gedächtnisleistung zu beschreiben, die durch eine naturalistische, aktivitätsbasierte Aufgabe in einer großen Gruppe von Menschen mit HIV und einer passenden Kontrollgruppe bewertet wurde . Schließlich untersuchten wir auch den Zusammenhang zwischen Schlafmustern und Immunparametern und der Schwere der Erkrankung bei Menschen mit HIV.

2. Methoden

2.1. Studiendesign und Teilnehmer

Es wurde eine Beobachtungsstudie von mehr als oder gleich 7- Tagen konzipiert, um die Schlafmuster von Erwachsenen zu beschreiben, die mit HIV Typ 1 infiziert sind. Zur Teilnahme wurden ambulante Patienten eingeladen, die routinemäßig im Hotel-Dieu-Krankenhaus in Paris (Frankreich) behandelt werden in die Studie, und diejenigen, die ihr Einverständnis gaben, wurden eingeschlossen. Patienten, die aktiv intravenöse Medikamente einnahmen, wurden ausgeschlossen. HIV-Parameter und Patientencharakteristika, einschließlich aktueller Verschreibungen (antiretrovirale und nichtantiretrovirale Medikamente), Komorbiditäten und aktuelle Zustände, wurden mit einem medizinischen Fragebogen ausgewertet, der zwischen März und September 2014 von Ärzten ausgefüllt wurde. Patienten mit akuten Erkrankungen wurden ausgeschlossen. Die vorliegenden aktigrafischen Daten stammen aus einer Teilstichprobe einer größeren Studie [16] (Faraut et al., 2018), in der die Gesamtschlafzeiten der Patienten pro 24 h objektiv mit Aktigrafie gemessen wurden (siehe Flussdiagramm, Abbildung 1) . Kreuzbezogene Analysen zeigen, dass alle Schlafparameter (außer der Schlafqualität) in der Teilstichprobe (n=96) und der größeren HIV-Gruppe (n=640) ähnlich waren, was auf eine gute Repräsentativität der Aktigraphie-Untergruppe hinweist [16]. Allgemeiner gesagt gab es eine gute Übereinstimmung für alle Gesundheits- und soziodemografischen Variablen zwischen der Teilstichprobe und der Gesamtstichprobe (siehe Ergänzungstabelle S1). Schläfrigkeit wurde mit der Epworth Sleepiness Scale (ESS) [25] bewertet. Konkret wurden Schlafstörungen mit dem Berliner Fragebogen [26] zur obstruktiven Schlafapnoe (OSA) untersucht. Schlechte Schlafqualität wurde durch einen Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI)-Score von mehr als 5 unter Verwendung einer französischen Version des Fragebogens definiert [27,28]. Der abgekürzte Beck Depression Inventory (BDI) Score wurde zur Beurteilung der Depression verwendet [29], und sowohl der SF-12 [30] als auch PROQOL-HIV [31], zwei validierte Instrumente, wurden zur Beurteilung der Lebensqualität verwendet . In dieser Studie wurden insgesamt 96 HIV-Patienten (26 Frauen; 48,54 ± 11,58 Jahre) und 96 gesunde Kontrollpersonen (HC; 26 Frauen; 45,66 ± 14,59- Jahre alt) untersucht. Die HIV- und Kontrollproben wurden nach Geschlecht (χ2=0; p=1) und Alter (t190=1.52; p=0.13) ausbalanciert. Die gesunde Kontrollgruppe wurde am Labor für Angewandte Chronopsychologie des Instituts für Psychologie „Renzo Canestrari“, Universität Bologna, Bologna, Italien, unter Verwendung einer Reihe früherer Studien [32–35] mit gesunden Teilnehmern zusammengestellt. Keiner der Teilnehmer arbeitete mit flexiblen Arbeitszeiten oder Nachtschichten, und keiner hatte über Schlafstörungen oder Tagessymptome aufgrund von unbefriedigendem Schlaf geklagt. Ausschlusskriterien unserer bisherigen Studien [32–35] waren Schlafstörungen, psychische Störungen, schwere oder akute Erkrankungen, Einnahme von Psychopharmaka und Behinderungen, die die Mobilität beeinträchtigen oder einschränken. Für die Aufnahme in diese Studien [32–35] mussten die Teilnehmer den 12-item General Health Questionnaire [36], den Sleep Disorders Questionnaire [37] und das Profile of Mood States [38] ausfüllen; Teilnehmer, die im Fragebogen zu Schlafstörungen keine Schlafstörungen angaben, wurden eingeschlossen, wenn sie eine Punktzahl im allgemeinen Gesundheitsfragebogen von vier oder weniger und eine Punktzahl im Profil der Stimmungszustände von 250 oder weniger aufwiesen.

2.2. Aktigraphie

Die Actigraph-Modelle Actiwatch AW64 und MotionWatch 8 (Cambridge Neurotechnology Ltd., Cambridge, UK) wurden verwendet, um das Schlaf-/Wachverhalten der Teilnehmer (Abbildung 2) in 1- min Epochen aufzuzeichnen. Filter wurden auf 3 bis 11 Hz eingestellt. Jeder Teilnehmer wurde ursprünglich gebeten, den Actigraph 24- h pro Tag an mindestens sechs aufeinanderfolgenden Tagen um das nichtdominante Handgelenk zu tragen. Die durchschnittliche Dauer der Aktigrafie-Aufzeichnung bei Menschen mit HIV betrug 10,99 Tage (SD=1,89), während sie bei Kontrollpersonen 8,64 Tage (SD=2,89) betrug. Die aktigraphischen Aufzeichnungen wurden von demselben Forscher (VN) ausgewertet, wobei die Empfindlichkeit für das Aufwachen auf ein niedriges Niveau eingestellt und die Schlafanalyse-Software Version 5.32 (Cambridge Neurotechnology Ltd., Cambridge, UK) verwendet wurde [32,39].

Das Aktigraphiegerät verfügt über einen piezoelektrischen Beschleunigungssensor, der Beschleunigungsänderungen misst und eine indirekte Beurteilung des Schlafs ermöglicht. Der aktivitätsbasierte, prospektive Gedächtnisleistungstest wurde als "nicht bestanden" markiert, wenn die Teilnehmer die Ereignismarkierungstaste nicht drückten; andernfalls wurde es als „abgeschlossen“ markiert (Abbildung 2 zeigt den MotionWatch 8 Actigraph).

Die folgenden aktigraphischen Maße der Nacht wurden berechnet:

1. Schlafbeginn (SS): Beginn des Schlafs.

2. Schlafende (ES): das Ende des Schlafs.

3. Tatsächliche Schlafzeit (AST): die Schlafdauer.

4. Tatsächliche Wachzeit (AWT): die Zeit, die wach verbracht wird.

5. Schlaflatenz (SL): die Latenz vor dem Einschlafen nach der Schlafenszeit. 6. Schlafeffizienz (SE): der Prozentsatz der Schlafzeit im Bett.

7. Mean Activity Score (MAS): Der Durchschnittswert der Aktivität zählt pro Epoche über

die angenommene Schlafdauer.

8. Fragmentierungsindex (Fl): Anteil der Immobilitätsphasen von 1 min an der Gesamtzahl der Immobilitätsphasen.

Die Probanden berichteten in einem 24-Stunden-Tagebuch über jede Schlafperiode, einschließlich der Zeit und Dauer der Nickerchen-Episoden. Nickerchen wurden aktigrafisch durch die in der Aktigraf-Aktivitäts- und Schlafanalyse-Software implementierte „Nickerchen-Analyse“-Funktion bestimmt, und das folgende aktigrafische Maß wurde berechnet:

● Längstes Nickerchen (LN): mittlere Dauer des längsten Nickerchens.

Für jeden Teilnehmer wurde der Mittelwert der aktigraphischen Nacht- und Tagesmessungen des gesamten Aufzeichnungszeitraums berechnet.

Die Patienten wurden nach ihrer Gesamtschlafzeit (TST) pro 24 h kategorisiert: unter 6 h wurde als „Kurzschläfer“, länger als 8 h als „Langschläfer“ und zwischen 6 und 8 Stunden als „typischer Schläfer“ definiert ". Objektiv aufgezeichnete Nickerchen wurden durch eine Schlafepisode definiert, die klar von der nächtlichen Hauptschlafepisode getrennt war.

2.3. Voraussichtliche Speicherleistung

Die voraussichtliche Gedächtnisleistung wurde durch eine naturalistische, aktivitätsbasierte Aufgabe bewertet [40]. Die Teilnehmer wurden ursprünglich gebeten, die Ereignismarkierungstaste oben auf dem Aktigraphen zu drücken, um die Schlafenszeit (Aktivität, ins Bett zu gehen, Aktivität 1) und die Aufstehzeit (Aktivität, aus dem Bett aufzustehen, Aktivität 2) zu signalisieren. In Bezug auf beide Aktivitäten wurde die aktivitätsbasierte prospektive Gedächtnisleistung als "nicht bestanden" (0) bewertet, wenn die Teilnehmer die Ereignismarker-Taste nicht drückten, oder als "abgeschlossen" (1), wenn sie sich daran erinnerten, diese Aufgabe auszuführen.

2.4. HIⅣ Parameter

Die wichtigsten HIV-Parameter von Interesse waren aktuelle und Nadir-CD4-Plus-Zellzahlen, Plasma-HIV-RNA-Spiegel, CD4-Plus/CD8-Plus-Verhältnis (ein Surrogatmarker der Immunaktivierung, wenn<1), and="" history="" of="" aids-defining="" condition="" (called"aids="" status")according="" to="" the="" 1993="" centers="" for="" disease="" control="" and="" prevention="" (cdc)clinical="" definition="" that="" only="" considers="" clinical="" events="" and="" not="" the="" cd4+="" cell="" count.="" these="" parameters="" were="" not="" applicable="" to="" controls.="" the="" clinical="" characteristics="" of="" plwh="" included="" in="" the="" study="" are="" reported="" in="" supplementary="" table="" s2.="" the="" median="" duration="" of="" hiv="" infection="" was="" 16="" years(interquartile="" range(ior)="(6-22))," median="" cd4="" cell="" count="" was="" 568="" cells/mm3="" (ior="(454-755))" with38%="" under="" 500="" cells/mm³="" and="" 37%="" with="" a="" cd4/cd8="" ratio="" ≥="" 1.84%="" had="" undetectable="" plasma="" hiv=""><20 copies/ml).aids="" status="" was="" present="" in="" 16%="" of="" patients,="" and="" 78="" %="" had="" been="" on="" antiretroviral="" therapy="" in="" the="" last="" 10="" years="" (median,="" (iqr)="(3-17)." all="" these="" clinical="" characteristics="" were="" similar="" to="" the="" larger="" group="" of="" plwh="" from="" which="" the="" actigraphic="" subsample="" was="" extracted="" ([16]="" and="" see="" supplementary="" table="">

2.5. Statistische Analyse

Die aktigraphischen Tag- und Nachtparameter wurden zwischen den Gruppen durch eine Reihe unabhängiger Stichproben-t-Tests verglichen, wobei die Gruppe die unabhängige Variable und der aktigraphische Parameter die abhängige Variable war. Da wir Mehrfachvergleiche durchgeführt haben, wurde das Signifikanzniveau durch Anwendung der Bonferroni-Korrektur korrigiert, was uns dazu veranlasste, p-Werte kleiner als 0.006 als signifikant zu betrachten.

Für jeden Teilnehmer wurde die prospektive Gedächtnisleistung als Prozentsatz der Male ausgedrückt, die er/sie daran erinnerte, die Ereignismarkierungstaste sowohl bei Ereignis 1 als auch bei Ereignis 2 zu drücken. Die Prozentsätze wurden einer Arcsin-Transformation unterzogen, um parametrische Statistiken zu erstellen. Wir führten dann eine gemischte ANOVA mit der Gruppe als Zwischensubjektfaktor (zwei Ebenen: Menschen mit HIV und Kontrollen) und einer aktivitätsbasierten prospektiven Gedächtnisleistung als Innersubjektfaktor (zwei Ebenen: Aktivität 1 vor dem Schlafengehen und Aktivität 2 beim Aufstehen) durch Zeit).

Abschließend führten wir getrennt für Menschen mit HIV und Kontrollen eine Pearson-Korrelationsanalyse zwischen der aktivitätsbasierten prospektiven Gedächtnisleistung beim Aufstehen (Aktivität 2) vorbehaltlich der Arcsin-Transformation und den aktigraphischen Schlafparametern durch. Jedes Primärkriterium wurde mit univariaten logistischen Regressionen auf klinische Merkmale von HIV analysiert. Für statistische Analysen wurde SAS-Software (Version 9.4; SAS Institute, Cary, NC, USA) verwendet (PROC MI, PROC LOGISTIC und PROC MIANALYSE).

2.6. Ethik

Diese Studie wurde von der Ethikkommission (Comite de Protection des Personnes le-de-France 1,n Degree 2013-nov.-13404) und von der "Französischen Kommission für Datenschutz und Freiheiten" (CNL) genehmigt ). Gesunde Kontrollpersonen wurden ebenfalls gebeten, vor ihrer Teilnahme an den ursprünglichen Studien, die von der zuständigen Ethikkommission genehmigt wurden, die schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

3. Ergebnisse

3.1.Actigraphic Night-Time und Daytime Parameters in PLWHand Healthy Controls

Unter den acht aktigraphischen Parametern, die zur Beschreibung der Überwachung des Schlaf-Wach-Rhythmus bewertet wurden, zeigten zwei einen hochsignifikanten Unterschied zwischen Menschen mit HIV und gesunden Kontrollpersonen (Tabelle 1). Erstens beginnen (24:35 ± 1:23 gegenüber 24:12 ± 1,05) und beenden (08:05 ± 1:25 gegenüber 07:39 ± 1:09) und Menschen mit HIV ihre Schlafperiode später als die Kontrollen. Auch die Einschlafzeit war mit 11,65 ± 8,22 min gegenüber 7,88 ± 6,50 min bei Menschen mit HIV länger (S<0.001). total="" sleep="" time="" was="" respectively="" 420±61.47="" min="" for="" plwh="" and="" 416.26±="" 51.73="" in="" the="" control="" population,="" while="" sleep="" efficiency="" was="" in="" the="" usual="" range="" for="" both="" groups(90.25±="" 3.60="" %and="" 90.46±3.10%,="" respectively).="" however,="" the="" mean="" duration="" of="" the="" longest="" daytime="" nap="" was="" significantly="" greater="" in="" plwh="" (32.49±12.13versus=""><0.001). more="" damaging,="" sleep="" continuity="" appeared="" to="" be="" affected="" in="" plwh,="" with="" a="" significantly="" higher="" fragmentation="" index="" as="" compared="" to="" controls="" (p=""><>

3.2. Aktivitätsbasierte prospektive Gedächtnisleistung bei HIV-Patienten und gesunden Kontrollpersonen

Die voraussichtliche Gedächtnisleistung wurde durch die Messung einer naturalistischen, aktivitätsbasierten Aufgabenaktivität bewertet, dh sich daran erinnern, die Ereignismarkierungstaste des Aktigraphen zu drücken, wenn man ins Bett geht oder aufsteht (Aktivitäten 1 bzw. 2). Es wurde kein signifikanter Unterschied in beiden Aktivitäten zwischen Menschen mit HIV (79,90 Prozent; IC95 Prozent: 75,15-84,66 Prozent) und der Kontrollgruppe (78,41 Prozent; IC95 Prozent: 73,65-83,16 Prozent) festgestellt. (F190=0.03;p=0.86). Beim Vergleich der Aktivitäten des Zubettgehens und des Aufstehens für jeden Probanden erreichte der Innersubjektfaktor keine Signifikanz (Aktivität 1=80,13 Prozent, IC95 Prozent: 76,56-83,71 Prozent ;Aktivität 2=78.18 Prozent ,IC95 Prozent :74.29-82.06 Prozent ;F1190=1.50;p=0.22). Der Zustand des Probanden und der Zeitpunkt der Aktivität waren nicht signifikant (F1190=2.29;p=0.13) (Abbildung 3).

3.3. Aktigraphische Nachtparameter und aktivitätsbasierte prospektive Gedächtnisleistung beim Aufstehen bei Menschen mit HIV und Kontrollpersonen

Wie in Tabelle 2 gezeigt, beobachteten wir bei Kontrollen signifikante negative Korrelationen zwischen der aktivitätsbasierten prospektiven Gedächtnisleistung beim Aufstehen (Aktivität 2) und der Schlaflatenz sowie dem mittleren Aktivitätswert. Wir beobachteten auch eine positive Korrelation zwischen der voraussichtlichen Gedächtnisleistung und der Schlafeffizienz. Im Gegensatz dazu wurden bei Menschen mit HIV keine derart signifikanten Korrelationen beobachtet.

3.4. Faktoren im Zusammenhang mit langem Schlaf bei Menschen mit HIV

Da Menschen mit HIV eine längere aktigrafisch aufgezeichnete mittlere Dauer des längsten Nickerchens aufwiesen als Kontrollpersonen, konzentrierten wir uns auf die HIV-Gruppe, um die Beziehung zwischen TST pro 24 h, einschließlich Nickerchen am Tag, und der Schwere der Krankheit und den damit verbundenen Immunergebnissen (AIDS-Status, CD4 und CD8-Zellzahlen). Wir fanden heraus, dass Langschläfer mehr Tagesschlaf machten als Kurz- und Normalschläfer (98 Prozent bei Langschläfern gegenüber 49 Prozent bei Kurz- und Normalschläfern; OR=20.78; (4,55–94,82)) und 74 Prozent bei Langschläfern geübte Nickerchen mit einer Dauer > 60 min. Laut Aktigraphie hatten Langschläfer eher eine Vorgeschichte von AIDS-definierenden Ereignissen (OR=4.45 (1.29–15.28); p < 0.01),="" mit="" einem="" niedrigeren="" cd4-nadir="" (or="0.66" (0,48–0,91)).="" bei="" den="" aktuellen="" cd4-zellzahlen="" wurde="" kein="" signifikanter="" unterschied="" berichtet,="" aber="" ein="" niedrigeres="" cd4/cd8-verhältnis="" war="" mit="" langem="" schlaf="" verbunden="" (p="0,04;" tabelle="">

4. Diskussion

Menschen mit HIV berichten häufig über Schlafbeschwerden, aber es fehlen immer noch objektive Elemente, um die zugrunde liegenden Mechanismen besser zu verstehen. Wir berichten hier, dass Menschen mit HIV länger zum Einschlafen brauchen, in Übereinstimmung mit der einzigen früheren Studie mit einer Kontrollgruppe [17]. Unsere Ergebnisse zeigen auch, dass Menschen mit HIV im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen eine längere durchschnittliche Dauer des längsten Nickerchens und eine schlechtere Schlafkontinuität aufweisen. Andere objektive Schlafparameter waren jedoch nicht signifikant verändert, obwohl wir in der Gruppe mit Menschen mit HIV eine hohe Rate an subjektiv berichteter schlechter Schlafqualität beobachteten.

Wir haben auch versucht, die wenigen Voruntersuchungen auf eine relevante kognitive Aufgabe in einer größeren Gruppe von Menschen mit HIV auszudehnen. Zu diesem Zweck wurde während des gesamten Zeitraums der Aktigraphie-Überwachung sowohl häufig als auch routinemäßig eine prospektive Gedächtnisaufgabe durchgeführt. Diese Aufgabe könnte als ökologisches Planverhalten betrachtet werden, das für die Einhaltung der Gesundheitsversorgung, wie z. B. die Therapietreue, von hoher Relevanz ist. Bei einer solchen gewohnheitsmäßigen prospektiven Gedächtnisaufgabe zeigten die Daten keine signifikanten Unterschiede zwischen Menschen mit HIV und der Kontrollpopulation. Bessere Werte bei mehreren Schlafparametern waren jedoch positiv mit der Leistung bei dieser prospektiven Gedächtnisaufgabe in der Kontrollgruppe assoziiert, nicht jedoch bei Menschen mit HIV.

Schließlich war in der durch Aktigraphie überwachten Unterstichprobe von Menschen mit HIV ein Langschläfer pro 24 Stunden (mit einem hohen Anteil an biphasischen Schläfern innerhalb der Langschläfer) mit einem höheren Schweregrad der Krankheit verbunden.

4.1. Schlafstörungen, Immunaktivierung und mögliche pathophysiologische Mechanismen bei Menschen mit HIV

Die Prävalenz von subjektiv gemessenen Schlafstörungen wurde bereits unterstrichen und erreicht laut neueren Studien 50 Prozent der Menschen mit HIV, dh bis zu fünfmal höher als in der Allgemeinbevölkerung [41,42]. Hier berichten wir, basierend auf objektiver Aktigraphie, dass Menschen mit HIV trotz einer ziemlich ähnlichen nächtlichen Gesamtschlafzeit einen größeren Fragmentierungsindex während der Schlafperioden zeigten als Kontrollen. Dies bestätigt frühere polysomnographische Daten, die auf häufige nächtliche Bewegungen bei Menschen mit HIV hindeuten [43]. Diese Schlafstörungen sind immer noch vorhanden, wenn die Patienten eine antiretrovirale Therapie erhalten [41,44].

Eine frühere aktigraphische Studie in einer sehr kleinen Gruppe von acht Menschen mit HIV beobachtete eine höhere Variabilität der Ruheaktivitätsmuster von Tag zu Tag im Vergleich zu den zuvor veröffentlichten Normen bei gesunden Freiwilligen [45]. Sowohl Schlafstörungen als auch eine HIV-Infektion sind mögliche ursächliche Faktoren für die Entstehung eines entzündlichen Zustands, der Schlafarchitektur und -qualität verändern kann [11,46,47]. In Bezug auf die Assoziation von Nickerchen bei Langschläfern mit schwereren Immunmerkmalen der Krankheit bestätigten wir objektiv mit Aktigraphie in dieser Untergruppe von Menschen mit HIV, was wir zuvor in einer größeren Gruppe (n=640) durch Selbstberichte zum Schlaf beobachtet hatten [16].

Die mittlere subjektive nächtliche Schlafzeit an Wochentagen betrug 420 min (345–472) in der großen HIV-Gruppe (n=640); dies ist vergleichbar mit der nächtlichen Schlafzeit, die hier durch Aktigraphie angegeben wird (420 ± 61,47 min bei Menschen mit HIV). Berichte aus Schlaftagebüchern in der großen HIV-Gruppe zeigten, dass die Anteile von kurzen (<6 h/24="" h)="" and="" long="" (="">8 h/24 h) Schläfer waren 24 bzw. 29 Prozent, einschließlich 13 Prozent der Patienten, die einen TST > 9 Stunden angaben. Interessanterweise berichteten Langschläfer von mehr Nickerchen und mehr Nickerchen von mehr als 1 Stunde während der Woche im Vergleich zu Kurz- und Normalschläfern (49,1 Prozent vs. 18,7 Prozent und 20,3 Prozent bzw. 21,1 Prozent vs. 15,5 Prozent und 4,6 Prozent; [16] Nachdem wir ein objektives, zuverlässiges Maß für den Schlaf verwendet haben, bestätigen wir hier, dass diese Langschläfer doppelt so viel schlafen wie andere Menschen mit HIV (98 Prozent bei Langschläfern gegenüber 49 Prozent bei Kurz- und typischen Schläfern, siehe Tabelle 3). schläft länger als die gesunde Kontrollbevölkerung.

In multivariable analyses, reporting napping ≥1 h vs. non-napping was only associated with a CD4+/CD8+ ratio < 1 (OR 2.08 (1.07–4.04); p = 0.03) [16]. In the present study, long sleepers more frequently had a history of AIDS-defining events, a lower CD4 nadir, and a CD4+/CD8+ ratio < 1 (a surrogate marker of immune activation and inflammation), markers of more severe disease. Of note, the potentially greater extent of inflammation could lead to increased sleep duration in long sleepers. This has been demonstrated in experimental animal studies, in which cerebral injection of the HIV envelope protein gp120 enhanced the expression of the pro-inflammatory cytokine, e.g., IL-1, and lengthened nonrapid eye movement sleep [48]. In humans, the association of inflammatory status (assessed by C-reactive protein (CRP)) with napping frequency in relation to night-time sleep was investigated in 2147 young adults; it was found that one subject who napped every day within the long sleep (>9 h Nachtschlaf) Gruppe hatte erhöhte CRP-Spiegel [49].

Daher sind Langschläfer (eine Population mit einer höheren Rate an langen Nickerchen) und Menschen mit HIV, die länger als oder gleich 1 Stunde schlafen, mit dem CD4 plus /CD8 plus-Verhältnis assoziiert<1, meaning="" that="" these="" patients="" are="" at="" higher="" risk="" of="" immuno-inflammation.="" this="" suggests="" potential="" similar="" mechanism(s)="" as="" reported="" in="" experimental="" studies,="" ie.,="" that="" this="" higher="" inflammation="" status="" could="" lead="" to="" enhanced="" total="" sleep="" time="" in="" the="" plwh="" identified="" as="" long="" sleepers.="" furthermore,="" the="" higher="" frequency="" of="" long="" naps="" could="" be="" seen="" as="" a="" marker="" of="" general="" health="" degradation,="" as="" suggested="" by="" a="" higher="" history="" of="" aids-defining="" events(a="" higher="" vulnerability="" to="" opportunistic="" infections).="" as="" such,="" these="" long="" naps="" could="" be="" understood="" as="" passive="" sleep="" episodes="" (and="" not="" as="" scheduled="" countermeasures="" to="" compensate="" for="" a="" sleep="" debt)="" due="" to="" extreme="" fatigue,="" potentially="" alerting="" to="" a="" deterioration="" in="" the="" health="" of="" plwh.="" poor="" sleep="" quality="" is="" highly="" prevalent="" in="" this="" population(see="" supplementary="" table="" s1),="" and="" maybe="" the="" first="" stage="" toward="" longer="" total="" sleep="" time="" and="" long="" daytime="" naps,="" considering="" that="" increased="" time="" in="" bed="" does="" not="" improve="" sleep,="" but="" rather,="" promotes="" sleep="">

In addition, anxious-depressive disorders could partly explain the greater sleep fragmentation measured in PLWH. Indeed, in the present actigraphy study.39% of PIWH (similar to the proportion in the original larger group; [16) were affected by minimal to severe self-reported depressive symptoms (see Supplementary Table S1), Moderate or severe depression has previously been associated with poor sleep quality (PSOI>5) in multivariablen Analysen in unserer großen Kohorte [16]. Frühere Studien haben ähnliche Prävalenzen aufgezeigt: 40 Prozent verdrängten depressive Symptome in einer chinesischen Studie und 17 bis 47 Prozent beschrieben Depressionen und 22-49 Prozent Angst in einer großen Metaanalyse in der britischen Bevölkerung [42,50].

4.2. Kognitive Leistung, prospektives Gedächtnis und Schlaf bei Menschen mit HIV

Damage to the neural system caused by, e.g., inflammatory responses to HIV infection, could affect executive functions. Indeed, uncontrolled HIV infection damages the immune system. However, antiretroviral treatments (cART) improve life expectancy in HIV patients, who now have similar mortality rates to the general population provided that the CD4 cell count remains over 500/mm>mit anhaltender Unterdrückung von Plasma HIIV RNN A[5]Die Nebenwirkungen von antiretroviralen Kombinationen oder einzelnen Medikamenten wie Zidovudin und Efavirenz, einschließlich psychiatrischer Erkrankungen [52], Schlafstörungen und ungewöhnliche Träume [53]. oder obstruktive Schlafapnoe (OSA)[54] verursacht durch Gewichtszunahme [55,56], wurden berichtet und könnten sowohl Schlafstörungen als auch kognitive Defizite begünstigen. Es wurde berichtet, dass diese Behandlungen die Schlafarchitektur und das Spektralprofil mit verkürzter Zeit bis zum Einschlafen und geringerer Leistung bei Aufmerksamkeitsaufgaben verändern [57,58].

Das prospektive Gedächtnis könnte als unsere „Erinnern-an-Erinnern“-Fähigkeit angesehen werden, die von großer Bedeutung ist, wenn es darum geht, sich an die Einnahme von Medikamenten zu erinnern. Eine prospektive Gedächtnisaufgabe wurde wie folgt beschrieben: (1) Bildung der Absicht, eine Handlung aufzuschieben; (2) Beibehaltung der verzögerten Aktion über ein Verzögerungsintervall; (3) Einleitung der verzögerten Aktion beim Erkennen des entsprechenden Hinweises (in der vorliegenden Studie das Drücken der Ereignismarkierungstaste oben auf dem Aktigraphen mit dem Ziel, Schlafenszeit zu signalisieren und zu bekommen -Up-Zeit); und (4) Ausführung der aufgeschobenen Maßnahme [59. Unser Paradigma des prospektiven Gedächtnisses kann als alltägliche Routineaufgabe angesehen werden, die für klinische Populationen relevanter sein könnte, für die regelmäßig medizinische Maßnahmen ergriffen werden müssen, z. B. bei cART-Patienten, bei denen häufig über Defizite in den neurokognitiven Funktionen berichtet wird |60I. Das Schlafen nach der Kodierung scheint das Gedächtnis zu beeinflussen und zu stärken, um eine beabsichtigte Aktion zu einem geplanten Zeitpunkt auszuführen, was auf eine positive Wirkung des Schlafs auf das prospektive Gedächtnis hindeutetJ6162|, obwohl dieser Punkt noch diskutiert wird [40,63]. Reduzierte Schlafqualität und -quantität sind im Laufe der Zeit mit veränderten und verminderten Kodier- und Gedächtniskonsolidierungsfähigkeiten verbunden [23,64].

Bessere selbstberichtete – im Gegensatz zu objektiv gemessener – Schlafqualität (Bewertung der Qualität von fünf Schlafdimensionen innerhalb der letzten 30 Tage, d. h. Schlafzufriedenheit, Wachsamkeit während der Wachstunden, Schlafzeitpunkt, Schlafeffizienz und Schlaf Dauer), wurde mit besseren Ergebnissen in Bezug auf bestimmte kognitive Aufgaben (verbales Lernen und visuelles Gedächtnis; [65]) korreliert. Erwähnenswert ist, dass unsere aktigrafisch überwachte Teilstichprobe schlechtere subjektive Schlafqualitätsvariablen nach PSOI aufwies (siehe Ergänzungstabelle S1), was ein hohes Maß an Angst hervorrufen könnte und teilweise auch das Fehlen der hier gefundenen erwarteten Korrelationen zwischen den Schlafvariablen erklären könnte die voraussichtliche Gedächtnisleistung bei Menschen mit HIV, im Gegensatz zu dem, was bei Kontrollen beobachtet wurde.

Die Tatsache, dass bessere Werte für mehrere Schlafparameter (Schlafeffizienz und Latenz) bei gesunden Kontrollpersonen, aber nicht bei Menschen mit HIV positiv mit dieser prospektiven Gedächtnisaufgabe assoziiert waren, deutet jedoch darauf hin, dass die Schlafqualität nicht der Hauptfaktor für die Gedächtnisleistung ist [40,63]. Tatsächlich war der verschlechterte Fragmentierungsindex bei Menschen mit HIV nicht mit irgendeinem Leistungsindex der Aufgabe korreliert. Die Schlafmenge, die bei Menschen mit HIV und Kontrollen vergleichbar war, könnte bei der Erfüllung dieser Leistungsaufgabe kritischer sein. Alternativ könnten weitere nicht schlafabhängige Mechanismen mit dem Leistungsniveau korreliert werden.

Tatsächlich wurde, wie bereits erwähnt, beobachtet, dass Menschen mit HIV ein ausgeprägteres Defizit in der prospektiven Gedächtnisleistung bei zeitbasierten Aufgaben (d. h. mit strategischen Prozessen) im Vergleich zu ereignisbasierten Aufgaben (d. h. mit spontanen/automatischen Prozessen) aufweisen[ 18]. Eine Studie zur objektiven Bewertung des Schlafs und der kognitiven Leistung wurde in einer Gruppe von Menschen mit HIV durchgeführt, die virologisch auf Cari kontrolliert wurden, die für eine einzige Nacht mit Polysomnographie aufgezeichnet und dann zwei Wochen lang mit Aktigraphie überwacht wurden. Bessere Ergebnisse bei einigen Aufgaben der kognitiven Leistungsbatterie (Aufmerksamkeit und psychomotorische Geschwindigkeit) waren mit mehreren polysomnographischen Parametern wie einer höheren Gesamtschlafzeit, Schlafeffizienz und einem reduzierten Aufwachen nach dem Einschlafen (WASO) verbunden [22]. Diese Untersuchungen wurden jedoch in einer kleinen Gruppe von Menschen mit HIV (n= 36) durchgeführt, basierten auf nur einer Nacht Polysomnographie, beinhalteten keine prospektiven Bewertungen der Gedächtnisleistung, und es gab keine Kontrollgruppe. Außerdem galten die Assoziationen nicht mehr, wenn die gleichen Schlafparameter mit den Daten der zweiwöchigen Aktigraphie erhoben wurden [22]. Hier fanden wir auf der Grundlage von Aktigraphie-Aufzeichnungen heraus, dass eine bessere prospektive Gedächtnisleistung in Übereinstimmung mit der Studie von Gamaldo et al. [22].

4.3.Einschränkungen

Die Stärken dieser Studie liegen in der relativ großen Größe unserer gut charakterisierten Gruppe von Menschen mit HIV, dem Vergleich mit einer Kontrollgruppe und den Bewertungen einer real funktionierenden prospektiven Gedächtnisaufgabe und einer objektiven Schlafüberwachung. Dennoch wies die aktuelle Untersuchung auch einige Einschränkungen auf, die Beachtung verdienen. In der vorliegenden Studie war die prospektive Gedächtnisleistung im Vergleich zu einer Kontrollpopulation in den beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich. Es ist möglich, dass ein längerer Untersuchungszeitraum oder die Durchführung einer komplexeren Aufgabe Unterschiede aufgedeckt hätten.

Darüber hinaus stimmten die HIV-positiven und -negativen Gruppen in Bezug auf Geschlecht und Alter gut überein, wurden jedoch aus zwei verschiedenen europäischen Schlafzentren (Paris Hotel-Dieu und der Universität Bologna) rekrutiert, mit einer möglichen Verzerrung im Verständnis der von verschiedenen gegebenen Anweisungen Ermittler für die naturalistische, aktivitätsbasierte Aufgabe. Dies könnte den Grad der Einhaltung der prospektiven Gedächtnisleistungsaufgabe beeinflusst haben.

Auch bei HIV-plus*-Patienten deutet das Fehlen eines vorhersagbaren Zusammenhangs zwischen einem besseren aktivitätsbasierten, prospektiven Gedächtnis und besseren Schlafparametern (höhere Schlafeffizienz, kürzere Schlaflatenz), die bei gesunden Teilnehmern gemessen wurden, auf zusätzliche unsichtbare abhängige Mechanismen hin, die an der Leistung von beteiligt sind HIV-Patienten, die hier nicht behandelt werden. Möglicherweise könnte in der HIV*-Gruppe eine größere Heterogenität der kognitiven Fähigkeiten als in der Kontrollgruppe dieses Ergebnis teilweise erklären. Alternativ könnte, wie bereits erwähnt, der kritische Schlaffaktor für das Niveau der voraussichtlichen Gedächtnisleistung die Gesamtschlafzeit sein, die in beiden Gruppen ähnlich war. Schließlich hätten polysomnographische Aufzeichnungen es uns ermöglicht, die potenzielle Rolle der Schlafarchitektur in der voraussichtlichen Gedächtnisleistung zu untersuchen. Tatsächlich haben neuere Studien die potenzielle Rolle von Slow-Wave- und REM-Schlaf bei der prospektiven Gedächtnisleistung hervorgehoben [66,67] (Leong et al., 2019; Scullin et al., 2019).

Wir müssen auch anerkennen, dass eine potenzielle Verzerrung erklären könnte, warum Langschläfer im Vergleich zu Kurz- und Normalschläfern einen schlechteren Immunstatus hatten (Tabelle 3), dh Patienten mit einem schlechteren Immunstatus können weniger aktiv sein; Daher bestand eine höhere Wahrscheinlichkeit, dass ihre sitzende Tätigkeit von der Aktigraphie aufgrund ihrer geringen Spezifität fälschlicherweise als Schlaf bewertet wurde.

5. Schlussfolgerungen

Insgesamt deuten diese Befunde darauf hin, dass Menschen mit HIV einen stärker fragmentierten Schlaf haben und dass die Schwere der HIV-Infektion mit der Verlängerung der Schlafdauer einhergeht. Aktigraphie kann ein wertvolles Instrument zur Identifizierung dieser Art von Schlafstörungen im klinischen Umfeld sein. Der Goldstandard, d. h. die Polysomnographie-Überwachung, ist zwar experimentell schwierig über eine große Anzahl von Aufzeichnungstagen und bei vielen Patienten zu erreichen, aber erforderlich, um die hier beschriebenen ursprünglichen und neuen Zusammenhänge zwischen Langschläfern und Nickerchen und ungünstigen Immun- und Gesundheitszuständen zu bestätigen HIV-Patienten. Schließlich sind Längsschnittstudien erforderlich, die kognitive Reaktionen, objektiven Schlaf und Immunstatus gemeinsam bewerten, um die lang anhaltenden Auswirkungen von Schlafqualität, -architektur und -menge auf die neurokognitiven Bedingungen während des Fortschreitens chronischer Krankheiten wie AIDS besser zu definieren.

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