Klein, aber oho – Exosomen, neuartige interzelluläre Botenstoffe bei der Neurodegeneration, Teil 4

Was erleichtert den Einbau von -Synuclein in Exosomen? Es wurde festgestellt, dass Alpha-Synuclein mit Lysosomen [210] und aus Mäusegehirnen extrahierten Endosomen assoziiert ist [207], was darauf hindeutet, dass Alpha-Synuclein in frühe oder späte Endosomen rekrutiert werden kann.

In den letzten Jahren haben Wissenschaftler die Beziehung zwischen neuronalem Synuclein im Gehirn und dem Gedächtnis eingehend erforscht. Experimentelle Ergebnisse zeigen, dass neuronales Synuclein eine sehr wichtige Rolle im Gehirn spielt, die sich direkt auf die Lern- und Gedächtnisfähigkeit des Menschen auswirkt. Durch den Vergleich des Gehirngewebes von Labormäusen und normalen Mäusen stellten Wissenschaftler fest, dass der Gehalt an neuronalem Synuclein im Gehirngewebe von Labormäusen höher ist als der von normalen Mäusen. Auch das Gedächtnis von Labormäusen ist besser als das von normalen Mäusen. Dieses Ergebnis zeigt, dass neuronales Synuclein eng mit der Lern- und Gedächtnisfähigkeit von Tieren zusammenhängt. Mit der Entwicklung von Wissenschaft und Technologie beginnen immer mehr Menschen, auf die Gesundheit ihres Gehirns zu achten und das Geheimnis des Gedächtnisses zu erforschen. Die Menschen beginnen, nach Möglichkeiten zu suchen, das Gedächtnis unter verschiedenen Aspekten wie Ernährung, Schlaf, Bewegung und kulturellen Aktivitäten zu verbessern. Laut Expertenanalyse können nur mäßige Bewegung, gesunde Ernährung, angemessene Ruhezeiten und die Stärkung kultureller Aktivitäten eine positive Rolle bei der Erhöhung des Gehalts an neuronalem Synuclein spielen und dadurch das Gedächtnis und die Lernfähigkeit des Gehirns verbessern. Kurz gesagt, die Beziehung zwischen neuronalem Synuclein und Gedächtnis ist sehr eng. Nur wenn wir der Gesundheit des Gehirns mehr Aufmerksamkeit schenken und uns mehr anstrengen, können wir unser Gedächtnis verbessern und verschiedene Herausforderungen im Leben und bei der Arbeit besser meistern. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche ein traditionelles chinesisches Arzneimittel mit vielen einzigartigen Wirkungen ist, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirkung von Cistanche beruht auf den verschiedenen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Gerbsäure, Polysaccharide, Flavonoidglykoside usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf vielfältige Weise fördern.

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Späte Endosomen können mit Lysosomen zum Abbau von -Synuclein verschmelzen oder zur Bildung multivesikulärer Körper führen, die mit Exosomen assoziiertes -Synuclein freisetzen.

Hinweise darauf, dass der endosomale Weg den Einbau von -Synuclein in Exosomen fördern könnte, stammen aus Ubiquitinierungsstudien. Davies und Kollegen fanden heraus, dass -Synuclein durch die E3-Ligase Nedd4 ubiquitiniert wird und ubiquitiniertes -Synuclein auf Endosomen abzielt [211]. Dieser Prozess wird durch USP8 negativ reguliert [212].

Die SUMOylierung scheint ein weiterer Mechanismus zur Sortierung von -Synuclein in Exosomen zu sein. Die SUMO-Proteinmodifikation ist ein Aubiquitin-unabhängiger ESCRT-Mechanismus, der die Freisetzung von Synuclein über Exosomen zu regulieren scheint [213].

Neutrale Sphingomyelinase-2 hydrolysiert Sphingomyeline zu Ceramid und Phosphocholin. Die fünfwöchige Hemmung der neutralen Sphingomyelinase-2 mit Cannabinol (DDL-112) reduzierte die Synuclein-Aggregate und die Biogenese der Exosomen und verbesserte die motorische Funktion im PD-Mausmodell [214].

Eine grundlegende Frage zum Verständnis der Pathogenese der Parkinson-Krankheit ist, wie Exosomen die toxischen Wirkungen von -Synuclein weiterleiten. Exosomen können die Pathogenese der Parkinson-Krankheit unterstützen, indem sie aufgrund ihrer Lipid- und/oder Proteinzusammensetzung die Aggregation von -Synuclein fördern und so die Aufnahme von -Synuclein durch Zellen erleichtern.

Mehrere Studien wiesen darauf hin, dass Exosomen -Synuclein als Oligomere enthalten. Mehrere zelluläre Prozesse und die Anreicherung bestimmter Moleküle innerhalb der Zellen führen zur Oligomerisierung von Synuclein, häufig in Kombination mit anderen Proteinen. Exosomale Gangliosidlipide GM1 oder GM3 beschleunigen die Synucleinaggregation [215].

Eine Kombination aus Ceramiden und mit Neurodegeneration verbundenen Proteinen, einschließlich -Synuclein und Tau in Exosomen, ist in der Lage, die Aggregation von Wildtyp-Synuclein zu induzieren [216]. Die Oxidation zweier benachbarter Aminosäuren, Methionin [Met(38)] und Tyrosin [Tyr(39)], führt zur Aggregation von -Synuclein und zur Keimaggregation von -Synuclein.

Neuronale Exosomen, die -Synuclein enthalten, können bei der Internalisierung eine Aggregation intrazellulärer Proteine ​​in Astrozyten verursachen, was zu Synukleinopathien führt [217]. Die Golgicomplex-Spiegel des lokalisierten Gamma-Adaptin-Ohr-enthaltenden ARF-bindenden Proteins 3 (GGA3) waren in der postmortalen Substantia nigra von PD-Patienten im Vergleich zu Kontrollen herunterreguliert.

GGA3 induziert die Oligomerisierung von -Synuclein in Endosomen, was zur Sekretion von -Synuclein-Oligomeren führt [218]. In einer anderen Studie berichteten Forscher über eine Wechselwirkung zwischen -Synuclein und dem Autophagieprotein LC3B, die zur Bildung von in Detergenzien unlöslichen oligomeren Aggregaten führte.

Alpha-Synuclein-Oligomere lagern sich auf der Oberfläche späterer Endosomen ab und werden schließlich über Exosomen aus menschlichen pluripotenten Stammzellen ausgeschieden [219]. Eine weitere interessante Frage ist, wie toxisches Synuclein zwischen Zellen übertragen wird. Mehrere Studien haben sich mit der Übertragung von pathologischem Synuclein befasst Neuron zu Neuron und Neuron zu Mikroglia und umgekehrt.

Der erste Beweis für die Übertragung der Pathogenese der Parkinson-Krankheit durch -Synucleinin stammte von zwei unabhängigen Forschungsgruppen. In einer Studie wurden Neuronen aus der Substantia nigra in das Striatum einer Person mit Parkinson-Krankheit transplantiert.

Bei der Untersuchung vierzehn Jahre später waren die transplantierten Neuronen positiv auf -Synuclein-Aggregate, ähnlich den Dopamin-Neuronen des Wirts in der Substantia nigra des Probanden [220]. Gleichzeitig berichteten Li und Kollegen über ähnliche Ergebnisse bei zwei menschlichen Probanden mit Parkinson-Krankheit [221]. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Übertragung von Zelle zu Zelle ein kontinuierlicher, heimtückischer Prozess ist.

Nachdem Exosomen als wichtige Einheit in der interzellulären Kommunikation etabliert waren, wurden mit -Synuclein verpackte Exosomen identifiziert. Die Übertragung von Neuron zu Neuron erfolgt durch die Internalisierung von -Synuclein enthaltenden Exosomen in der Pathologie der Parkinson-Krankheit [208].

Normale embryonale dopaminerge Neuronen, die in das Striatum des Rattenhirns transplantiert wurden und menschliches -Synuclein überexprimierten, endozytierten schnell -Synuclein und wurden in frühen Endosomen gefunden. Die Ergebnisse dieser Studie stützten stark die Daten aus dem Jahr 2008, die eine Übertragung der Krankheit in vivo zeigten [220–222]. Lipidperoxidation wird mit dem späten Ausbruch der Parkinson-Krankheit in Verbindung gebracht.

Die Lipidperoxidation führt zur Bildung von 4-Hydroxynonenal. Wenn primäre Neuronen diesem Produkt ausgesetzt werden, erhöht sich die Aggregation von endogenem Synuclein. Von primären Neuronen freigesetzte extrazelluläre Vesikel enthielten zytotoxisches oligomeres Synuclein. Die Endozytose dieser extrazellulären Vesikel führte in vitro zur Degeneration gesunder Neuronen.

Die Injektion neuronaler extrazellulärer Vesikel, die zytotoxisches oligomeres -Synuclein enthielten, in das Striatum normaler gesunder Mäuse führte zur Übertragung der -Synuclein-Pathologie nicht nur im Striatum, sondern auch in den umgebenden Gehirnregionen [223].

Die Implantation von Exosomen aus mesenchymalen Stammzellen des Knochenmarks rettete die pathogenen Merkmale der Parkinson-Krankheit, indem sie die entzündliche Mikroumgebung in der Substantia nigra veränderte und die Schädigung der dopaminergen Neuronennerven reparierte. Diese Exosomen wurden mit Wnt5a angereichert [224]. Die langfristigen Rettungsbemühungen von Exosomen gehen aus der Studie nicht hervor.

Mikroglia sind im ZNS ein zweischneidiges Schwert, da sie entweder neuroprotektiv oder neurotoxisch sein können. Die Inkubation der Mikroglia-Zelllinie BV2 mit -Synuclein setzte eine erhöhte Anzahl von Exosomen frei, die mit MHC-Klasse-II-Molekülen und Membran-TNF angereichert waren. Die Internalisierung dieser Exosomen durch Neuronen war neurotoxisch, was auf eine Rolle der Mikroglia bei der -Synuclein-induzierten Neurodegeneration schließen lässt [225].

Die Frage ist, wie -Synuclein von Mikroglia internalisiert wird. Mikrogliazellen exprimieren selektiv den Toll-like-Rezeptor 2 (TLR2), der als Ligand von -Synuclein fungiert. Die Bindung von -Synuclein an TLR2 aktiviert Mikroglia. Da -Synuclein auf der Oberfläche von Exosomen vorhanden ist, werden sie von Mikroglia internalisiert. Die übermäßige Aufnahme von Exosomen durch Mikroglia verursacht eine Entzündungsreaktion [226], eine Hemmung der Autophagie und eine verringerte Scavenger-Aktivität.

Eine verminderte Phagozytose von -Synuclein enthaltenden Exosomen wurde in Maus-Mikroglia und menschlichen Monozyten von älteren Spendern beobachtet. Diese Beobachtung lässt auf eine altersabhängige Veranlagung für das Auftreten fehlgefalteter Proteine ​​bei der Parkinson-Krankheit schließen [227], was im Einklang mit dem Ausbruch der Parkinson-Krankheit steht, der überwiegend nach dem 60. Lebensjahr auftritt.

Überraschenderweise haben sich nur begrenzte Studien mit der Rolle von Astrozyten bei der Pathogenese der Parkinson-Krankheit befasst, obwohl bekannt ist, dass diese Zellen eine wichtige Rolle im ZNS spielen. Wie weiter oben in diesem Abschnitt erwähnt, internalisieren Astrozyten neuronale Exosomen, die -Synuclein enthalten.

In diesem Fall induzierte -Synuclein die Aggregation intrazellulärer Proteine ​​von Astrozyten [217] und beeinträchtigte dadurch die Funktion der Astrozyten. Die Beteiligung von Astrozyten an der Parkinson-Krankheit ergab sich aus einer anderen Studie, bei der es um Mutationen im Protein Leucin-Rich-Repeat-Kinase 2 (LRRK2) ging. Das LRRK2-Protein spielt eine Rolle beim Vesikeltransport, möglicherweise über die Phosphorylierung von Rab-GTPase-Substraten [228].

Mutationen in den LRRK2-Genbereichen stehen im Zusammenhang mit der spätausbrechenden Parkinson-Krankheit. Insbesondere führte die G2019S-Mutation zu einer erhöhten Kinaseaktivität von LRRK2 durch Autophosphorylierung des Ser-Restes bei 1292 [229]. Das Ser(P)-1292-LRRK2-Protein wurde in Exosomen aus dem Urin von Parkinson-Patienten nachgewiesen [229,230].

Astrozyten, die aus von Patienten stammenden induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) vom Typ LRRK2 G2019S erzeugt wurden, setzten Exosomen frei. Diese Exosomen hatten eine abnormale Form und waren mit LRRK2 und Phospho-S129 -Synuclein angereichert. Dopaminerge Neuronen internalisierten LRRK2 G2019S-Astrozyten-Exosomen. Interessanterweise akkumulierten internalisierte Exosomen in größerem Umfang in Neuriten als im Soma, was darauf hindeutet, dass in Neuriten lokalisierte astrozytäre Exosomen entweder die neuronale Funktion störten oder zur Wiederverwertung durch Neuriten verarbeitet wurden [231].

Die neurotoxischen Wirkungen von -Synuclein werden durch einen Anstieg von Ca2+I durch die Aktivierung spannungsgesteuerter Ca2+-Kanäle und einen signifikanten Anstieg der mitochondrialen Ca2+-Sequestrierung verursacht [232]. Mehrere Studien wurden untersucht microRNAs verpackt in Exosomen aus Cerebrospinalflüssigkeit und Plasma von Parkinson-Patienten, kultivierten Zellen und Rattenmodellen der Parkinson-Krankheit [233–236].

Mehrere microRNAs waren im Vergleich zu den Kontrollen unterschiedlich mit Exosomen aus den erkrankten Proben assoziiert. Signalweganalysen differenziell vorhandener microRNAs in Exosomen deuteten auf deren Beteiligung an den folgenden Signalwegen hin: Ubiquitin-vermittelte Proteolyse, Langzeitpotenzierung, Axonführung, cholinerge Synapse, Gap Junction, dopaminerge Synapse und glutamaterge Synapse.

Eine microRNA, miR23b-3p, war in Exosomen der Parkinson-Krankheit deutlich reduziert. MicroRNA-23b-3p bindet an die 30-untranslatierte Region von -Synuclein. Die Reduzierung von miR-23b-3p in Exosomen führt zu einer Hochregulierung der -Synuclein-mRNA [235] und erhöht dadurch die Expression des -Synucleinproteins bei der Parkinson-Krankheit.

Die zugrunde liegende Ursache der Parkinson-Krankheit ist nicht nur ein Anstieg von -Synuclein, sondern eine Kombination mehrerer fehlregulierter Signalwege, die zur Ätiologie der Krankheit führen. Eine kontinuierliche Fehlregulation dieser Signalwege ist möglicherweise wichtig für das Fortschreiten der Krankheit. Können wir die Fehlregulation der betroffenen Signalwege zurücksetzen?

Mindestens eine Studie untersuchte diese Möglichkeit. Exosomen aus aus Fettgewebe gewonnenen Stammzellen (ADSC) werden mit miR-188-3p angereichert. Diese microRNA zielt auf das NAcht-Leucin-reiche Wiederholungsprotein3 (NLRP3) und die Zellteilungsproteinkinase 5 (CDK5) ab, und beide Ziele sind an der Autophagie beteiligt. Die Internalisierung von ADSC-Exosomen reduzierte die Autophagie in MN9D-Zellen [237].

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass im Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit ein erhebliches Interesse an der Exosomenforschung besteht. Aus der vorstehenden Diskussion geht hervor, dass Exosomen wichtige Vermittler der Synuclein-Übertragung zwischen Gehirnzellen sind. Darüber hinaus trägt die Fähigkeit von Exosomen zur Übertragung von Proteinen und miRNAs zur Pathogenese bei.

Amyotrophe Lateralsklerose: Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine spät einsetzende, tödliche neurodegenerative Erkrankung mit einer mittleren Überlebenszeit von nur 2–5 Jahren. Sie betrifft sowohl obere als auch untere Motoneurone, die von der Hirnrinde zum Hirnstamm und Rückenmark reichen Motoneuronen, die vom Rückenmark zu den Muskeln projizieren.

Die Patienten entwickeln eine fortschreitende Muskellähmung und der Tod tritt in der Regel aufgrund von Atemversagen ein. Die meisten Fälle treten sporadisch auf, einige sind jedoch familiäre Fälle. ALS ist durch eine Fehlfaltung der Cu/Zn-Dismutase (SOD-1) [238] und des TAR-DNA-bindenden Proteins 43 (TDP-43) [239] gekennzeichnet.

SOD 1 ist ein zytosolisches mitochondriales Enzym, das an der Clearance von Superoxidmolekülen beteiligt ist, während TDP-43 ein hochkonserviertes nukleares RNA/DNA-bindendes Protein ist, das an der RNA-Verarbeitung beteiligt ist. Posttranslationale Modifikationen wie Spaltung, Hyperphosphorylierung und Ubiquitinierung von TDP-43 können zur zytoplasmatischen Akkumulation und Aggregation von TDP-43 führen. Sowohl SOD-1als auch TDP-43 sind in Exosomen verpackt [240,241].

Durch die Überexpression von sowohl Wildtyp- als auch mutiertem SOD-1 in NSC-34-Motoneuron-ähnlichen Zellen beobachteten Grad und Kollegen, dass fehlgefaltetes SOD-1-Protein zusätzlich über Exosomen von Zelle zu Zelle übertragen wurde direkte Aufnahme von SOD-1-Proteinaggregaten durch Mikropinozytose [241]. Studien deuten darauf hin, dass Astrozyten möglicherweise eine Rolle bei der Pathogenese von ALS spielen.

Exosomen, die von primären Astrozytenkulturen freigesetzt wurden, die mutiertes SOD-1 exprimierten, übertrugen das mutierte SOD-1-Protein effizient auf Spinalneuronen, was zum selektiven Tod von Motoneuronen führte [242].

Eine Studie unter Verwendung eines transgenen SOD{0}}-Mausmodells zeigte, dass mutiertes SOD-1 mit Exosomen angereichert war, die sowohl von Neuronen als auch von Astrozyten stammten, was darauf hindeutet, dass diese beiden Zelltypen zur Ausbreitung der Pathologie bei ALS beitragen könnten [153]. TDP-43, ein weiteres Protein, das an der Pathogenese von ALS beteiligt ist, wurde in Exosomen nachgewiesen, die aus der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit von ALS-Patienten gereinigt wurden [243], was die Annahme stützt, dass Exosomen zur Krankheitsausbreitung beitragen. Tatsächlich konnte die mit TDP-43--haltigen Exosomen angereicherte Liquor cerebrospinalis die Akkumulation von toxischem TDP-43 in menschlichen Gliom-U251-Zellen fördern [244]. Darüber hinaus wurden in Exosomen vorhandene TDP-43-Oligomere interzellulär übertragen [245]. Interessanterweise sind die Mengen an exosomalem TDP-43 (Volllängenprotein und C-terminale Fragmente) im Gehirn von ALS-Patienten hochreguliert.

Wenn Neuro2a-Zellen Exosomen aus ALS-Gehirnen ausgesetzt wurden, wurde TDP-43 im Zytoplasma von Neuro2a-Zellen umverteilt [246]. Im Vergleich zu anderen neurodegenerativen Erkrankungen ist die Erforschung der Pathogenese dieser verheerenden tödlichen Krankheit weitaus begrenzter.

Ein Großteil der Forschung wurde in vitro durchgeführt. Mit der Verfeinerung der Techniken zur Isolierung von Exosomen aus Hirngewebe hoffen wir, ein klareres Bild von der Rolle zu erhalten, die Exosomen bei der Ausbreitung von ALS spielen. Aus der vorangegangenen Diskussion über neurodegenerative Erkrankungen geht klar hervor, dass Exosomen ein Vehikel für die Übertragung darstellen von fehlgefalteten Proteinen (oder toxischen Proteinen) und spielen somit eine Rolle bei der Ausbreitung von Krankheiten.

Sicherlich ist die Übertragung toxischer Proteine ​​durch Exosomen nicht der einzige Übertragungsweg. Ein wichtiger zu berücksichtigender Aspekt ist jedoch, dass Exosomen eine geeignete Umgebung für die Aggregation und den Verbleib von Proteinen in aggregierter Form bieten können.

Derzeit verstehen wir nicht, ob Exosomen den Kern der Pathologie neurodegenerativer Erkrankungen ausmachen oder ob sie als Folge des Krankheitsprozesses freigesetzt werden. Ein besseres Verständnis darüber, wie toxische Proteine ​​in Exosomen verpackt und auf naive Zellen übertragen werden, wird wichtige Einblicke in die Pathogenese verheerender Krankheiten mit fehlgefalteten Proteinen liefern.

Diese Informationen werden Möglichkeiten für verbesserte Therapiestrategien und hoffentlich personalisierte Behandlungen bieten. Exosomen und die Blut-Hirn-Schranke: Die Blut-Hirn-Schranke ist eine physikalische Barriere zwischen dem Gehirn und dem peripheren Kreislauf, die einen strengen Ein- und Ausfluss von Molekülen kontrolliert, um die Homöostase aufrechtzuerhalten.

Immer mehr Beweise deuten darauf hin, dass Exosomen die bemerkenswerte Fähigkeit besitzen, die Blut-Hirn-Schranke aus beiden Richtungen zu überwinden. Exosomen tragen Ladungen von Membran- und Zytosolproteinen und genetischem Material wie mRNAs, nicht-kodierenden RNAs einschließlich miRNAs, die ansonsten im Allgemeinen die Plasmamembran nicht passieren.

Es wurde gezeigt, dass aus Krebszellen freigesetzte Exosomen durch die Wirkung von microRNA-181c die Blut-Hirn-Schranke zerstören, was zu einer Fehllokalisierung des Aktins und möglicherweise zum Zusammenbruch der Integrität der Blut-Hirn-Schranke führt. Eine solche Undichtigkeit der Blut-Hirn-Schranke wird auch bei Neurodegeneration beobachtet, oft als Folge einer Neuroinflammation.

Darüber hinaus wurden Glioblastom-spezifische mRNAs in Exosomen im peripheren Kreislauf nachgewiesen [247]. Experimentelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Exosomen die Blut-Hirn-Schranke von der Peripherie aus überwinden und sich im Gehirn ansiedeln können. Analysen von Fluoreszenz- oder Luciferase-markierten Exosomen zeigten, dass sie sich von der Peripherie im Gehirn ansammeln können [248,249].

Mit siRNA beladene Exosomen konnten ihre Ladung bei intravenöser Verabreichung an Neuronen, Mikroglia und Oligodendrozyten im Gehirn abgeben [208]. Aus hämatopoetischen Zellen stammende Exosomen können auf Purkinjezellen im Gehirn übertragen werden und waren vor allem in der Lage, die Genexpression in diesen Zellen zu modulieren. Diese Beobachtung legt nahe, dass die Übertragung von Exosomen über die Blut-Hirn-Schranke funktionelle Auswirkungen haben kann.

Die Fähigkeit von Exosomen, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, bietet ein großes Potenzial für Exosomen als Arzneimittelabgabesystem. Ebenso wichtig ist, dass die Aufnahme der exosomalen Ladung durch Empfängerzellen tiefgreifende funktionelle Auswirkungen auf das ZNS haben kann.

Daher kann das Verständnis, wie Exosomen die Blut-Hirn-Schranke bidirektional passieren, ein großes therapeutisches Potenzial und einen diagnostischen Nutzen haben. Abschließende Bemerkungen: Da das Exosomenfeld ein exponentielles Wachstum erlebt, ist es vielleicht eine Untertreibung zu sagen, dass eine einheitlichere Isolierung und Charakterisierung von Exosomen erforderlich ist Methoden. Die Verfeinerung der Exosomenisolierung in einer In-vivo-Umgebung wird die Entdeckung neuer biologischer Funktionen von Exosomen ermöglichen.

Viele Exosomenstudien wurden mit in vitro kultivierten Zellen durchgeführt. Zukünftige Studien mit Tier- und klinischer Forschung werden ein Schlüssel zur Erschließung des Potenzials der Exosomenbiologie sein. Insbesondere ein besseres Verständnis der Rolle von Exosomen bei der Pathogenese der Neurodegeneration wird den Weg für neue therapeutische Wege ebnen.

Dies ist besonders wichtig, da die Bevölkerung immer älter wird und damit auch die Häufigkeit neurodegenerativer Erkrankungen zunimmt. Der biologische Inhalt von Exosomen kann für die Entdeckung von Biomarkern genutzt werden, was die Diagnose und prognostische Folgestudien unterstützt. Dies ist von besonderer Bedeutung, da Exosomen in den meisten biologischen Flüssigkeiten vorhanden sind und die biologische Ladung innerhalb der Grenzen der Exosomenmembranen stabil und geschützt ist.

Zukunftsperspektive von Exosomen bei Neurodegeneration: Die langsame und fortschreitende Verschlechterung der Lebensqualität von Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen hat verheerende Auswirkungen nicht nur auf Patienten, sondern auch auf Familienmitglieder und medizinisches Fachpersonal. Forscher auf der ganzen Welt arbeiten daran, Biomarker zu identifizieren, die frühe Anzeichen dieser lähmenden Krankheiten zweifelsfrei erkennen. Eine olfaktorische Dysfunktion, die zu einem Verlust (Anosmie) oder einer Verringerung (Hyposmie) des Geruchssinns führt, gilt als frühes Anzeichen neurodegenerativer Erkrankungen [250–252].

Leider ist die Beeinträchtigung des Geruchssinns nicht nur bei neurodegenerativen Erkrankungen allein der Fall, da auch die Exposition gegenüber Drogen wie Alkohol, Virusinfektionen wie COVID{0}, Traumata oder einfacher Sinusitis oder Polyposis nasi die Riechfähigkeit beeinträchtigt [253–255].

Identifizierung genspezifischer Mutationen; posttranslational modifizierte und/oder fehlgefaltete Proteinspiegel im Liquor; und PET-Bildgebung haben wesentlich zu unserem Verständnis des Krankheitsverlaufs beigetragen. In jüngerer Zeit haben sich Exosomen als vielversprechend erwiesen, wenn es darum geht, die Pathogenese der Krankheitsausbreitung zu verstehen und Exosomen-assoziierte einzigartige Proteine, nicht-kodierende RNA(s), Lipide oder Metaboliten als Biomarker zu identifizieren( s) für eine bestimmte neurodegenerative Erkrankung.

Die Entdeckung von Biomarkern für neurodegenerative Erkrankungen ist besonders wichtig, da diese Krankheiten manchmal über Jahrzehnte hinweg stillschweigend fortschreiten, bevor offensichtliche klinische Manifestationen auftreten. In den späten Stadien der Krankheit, als die Diagnose gestellt wurde, ist bereits ein erheblicher neuronaler Tod eingetreten. Daher sind aktuelle Behandlungen nur dann palliativ, wenn die Krankheit in einem späten Krankheitsstadium diagnostiziert wird.

Die Identifizierung von Veränderungen, die vor dem Auftreten sichtbarer Krankheitszeichen stattfinden, ist daher von entscheidender Bedeutung für unsere Fähigkeit, Biomarker für Krankheiten zu identifizieren. Die Identifizierung von Biomarkern im Bereich der neurodegenerativen Erkrankungen wird derzeit durch das Fehlen einer systematischen Analyse der Exosomen vom Beginn der Erkrankung an behindert.

Da biologische Flüssigkeiten mit Exosomen angereichert sind, kann die regelmäßige Analyse von Exosomen von Familienmitgliedern mit bekannten Mutationen für neurodegenerative Erkrankungen und Krankheitsmodelle eine Möglichkeit zur Identifizierung von Biomarkern sein. Allerdings erfordern solche Studien das Engagement von Geldgebern, Familienmitgliedern und Forschern, da es sich um Langzeitstudien handelt, die mit einem erheblichen Preis verbunden sind.

Autorenbeiträge: Beide Autoren haben gleichermaßen zum Verfassen dieses Übersichtsartikels beigetragen. Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Finanzierung: Diese Forschung wurde von der Abteilung für Anatomie und Physiologie des College of Veterinary Medicine der Kansas State University finanziell gefördert.

Erklärung des Institutional Review Board: Nicht zutreffend.

Einverständniserklärung: Nicht zutreffend.

Erklärung zur Datenverfügbarkeit: Nicht anwendbar.

Danksagungen: Wir entschuldigen uns bei unseren Kollegen, deren Arbeit wir aus Platzgründen nicht in diese Rezension einbeziehen konnten. Die Autoren danken Lekchnov, Konoshenko und KrämerAlbers für die Erlaubnis, Figuren aus ihren jeweiligen Manuskripten wiederzuverwenden und uns hochwertige Originalbilder der Figuren zur Verfügung zu stellen. Die Autoren danken John Wiley & Sons, Inc., Hindiwi Publishers und Rockefeller University Press für die Erlaubnis, Bilder von Manuskripten wiederzuverwenden, die ursprünglich in einer ihrer Zeitschriften veröffentlicht wurden. Wir danken auch RockefellerUniversity Press für den Verzicht auf die Gebühr für die Wiederverwendung von drei Bildern aus einem Manuskript.

Interessenkonflikte: Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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