Natriumglukose-Cotransporter-2-Inhibitoren: Positive Auswirkungen auf klinische Ergebnisse über Diabetes hinaus im Rampenlicht Ⅲ

10. Nebenwirkungen

SGLT-2-HemmungAuch Abwesenheit kann erhebliche Risiken mit sich bringen. Mäuse, denen SGLT2 fehlte, hatten eine bessere Diabeteskontrolle als Wildtyp-Kontrollen, hatten aber eine immens erhöhte Sterblichkeit und Infektionsrate. Dies war proportional zum Genverlust; Heterozygote hatten ein günstigeres Ergebnis als Homozygote. Bei diesen Sweet-Pee-Mäusen kam es auch zu erhöhten Magnesium- und Kalziumverlusten im Urin und zu einer gewissen Tendenz zu einer erhöhten Phosphatausscheidung [142]. Die Diskrepanz zwischen den Ergebnissen dieser Mäuse und Patienten mit SGLT2-Hemmung ist auffällig; Diese Mäuse haben jedoch sehr gute Ergebnisse erzielt, es sei denn, ihnen wurde Streptozotocin verabreicht, um sie diabetisch zu machen. Dieser Zustand ist nicht vergleichbar mitTyp 2 Diabetes. Homozygote Mäuse schieden enorme Mengen Urin und Glukose aus. Eine solche Herausforderung der Homöostase kann offensichtlich nicht lange aufrechterhalten werden. Beim Menschen gibt es nur sehr wenige lebensbedrohliche Nebenwirkungen mit Dehydrierung [40],diabetische Ketoazidose(oft euglykämisch),AmputationsrisikoDabei treten Urogenitalinfektionen und Frakturen am häufigsten auf.

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SGLT2 erhöht dieKonzentration von Ketonkörpernund kann dazu führeneuglykämische diabetische Ketoazidose, insbesondere bei Patienten, denen es an ausreichend Insulin im System mangelt [143]). Da dies bei Nicht-Diabetikern nicht der Fall ist, wurde in dieser Population kein Ketoazidose-Ereignis gemeldet [10]. Abgesehen von den bekannten Risiken gibt es noch eine weitere, wahrscheinlich zu wenig berichtete Nebenwirkung der Ketoazidose: Sie kann Herzrhythmusstörungen auslösen. Dem steht jedoch wahrscheinlich die daraus resultierende verringerte sympathische Aktivität entgegenBehandlung mit Gliflozinen. Eine sehr ausführliche Übersicht zu diesem Thema wurde kürzlich veröffentlicht [144]. Eine Überprüfung der Meldungen an das Meldesystem für unerwünschte Ereignisse der Food and Drug Administration ergab, dass es weniger davon gabVorhofflimmernEreignisse bei Patienten unter SGLT2-Hemmern im Vergleich zu anderen Antidiabetika [145].

Urogenitalinfektionentreten häufiger bei Patienten auf, die mit SGLT2-Inhibitoren behandelt werden, was nicht überraschend ist [38,41,42,146]. Es gibt nur wenige Studien, in denen diese Nebenwirkung nicht berichtet wurde. Auch bei Nicht-Diabetikern kommen sie deutlich häufiger vor [10]. Dabei handelt es sich jedoch meist um unkomplizierte und meist einzelne Episoden [147,148]. Es bestehen auch Bedenken hinsichtlich der Knochenhomöostase. Es wurde festgestellt, dass das erhöhte Frakturrisiko nach Einnahme mehrerer Klassen von Antidiabetika, einschließlich SGLT2-Inhibitoren, signifikant war [53]. In den meisten großen Studien wurde jedoch kein Anstieg der Frakturen berichtet. Metaanalysen sind nicht vollständig schlüssig. Einer von ihnen stellte einen signifikanten Anstieg der Frakturen nach Canagliflozin fest [149]; eine neuere Studie konnte keine statistische Signifikanz im Vergleich zu Placebo feststellen [150].

Das in der CANVAS-Studie [5] berichtete höhere Risiko für Gliedmaßenamputationen gab Anlass zur Sorge. Die meisten großen Studien fanden jedoch kein erhöhtes Risiko und eine aktuelle Metaanalyse bestätigte keinen Anstieg der Amputationen in einer kombinierten Kohorte von 63.716 Patienten [151]. Diese Beweise waren bei verschiedenen Arten von SGLT2-Inhibitoren, Ausgangspopulationen und Behandlungsdauern konsistent. In einer Analyse, die das CANVAS-Programm und CREDENCE-Studien umfasste, war die Vorgeschichte früherer Amputationen der stärkste Prädiktor für zukünftige Amputationen [152]; Daher war der Zusammenhang mit der Behandlung nicht unbedingt ursächlich. Andererseits wurde bei experimentellen diabetischen Mäusen, die mit Canagliflozin behandelt wurden, eine beeinträchtigte Erholung von einer Ischämie der Hinterbeine festgestellt [69], sodass dieses Risiko fortlaufender Wachsamkeit und weiteren experimentellen Untersuchungen bedarf.

Einige interessante und nicht intuitive Ergebnisse wurden berichtet, als Gliflozine mit Training und anderen Änderungen des Lebensstils kombiniert wurden. Dapagliflozin schwächte die durch Ausdauertraining induzierte Verbesserung der Insulinsensitivität ab [153]. Auch die Wirkung einer Ernährungsberatung wurde durch das gleiche Medikament beeinträchtigt [154]. Andererseits verringerte in einer anderen Studie intensives Training + Dapagliflozin die Rumpffettmasse [155]. Allerdings erhielten die Kontrollpersonen nur eine Dapagliflozin-Behandlung, und es gab keine Kontrolle mit Training ohne Behandlung.

Die beschriebenen Nebenwirkungen waren nicht zahlreich und nicht schwerwiegend genug, um die positiven Ergebnisse in den oben genannten Studien zunichte zu machen.

11. Schlussfolgerungen

Gliflozine verringern die Salz- und Wassermenge im Körper, was die Arbeitsbelastung des Herzens verringert. Die erhöhte Verfügbarkeit von Ketonkörpern und die Umstellung des Energieverbrauchs von Glukose auf andere Quellen verbessern die Ernährung. DerNierenarbeitsbelastungwird ebenfalls verringert, da die Hyperfiltration aufgehoben wird und die Rückresorption von Natrium und Glukose geringer ist, was zu einem geringeren Energiebedarf führt. Beide Organe profitieren von einer verbesserten Durchblutung und einer besseren Sauerstoffversorgung mit erhöhtem Hämatokrit. Eine bessere Mitochondrienfunktion trägt auch zu einer besseren Energie- und Sauerstoffverwertung in den Zellen bei. Eine verminderte sympathische Aktivität könnte eine wesentliche Ursache für beides seinVorteile für Nieren und Herz. Diese Effekte treten schnell ein und können teilweise die positiven Effekte erklären, die während der kurzfristigen Nachbeobachtung beobachtet wurden.

Eine verbesserte Kompensation von Diabetes oder Blutdruck ist wahrscheinlich mit besseren Langzeitergebnissen nach SGLT2-Hemmung verbunden. Darüber hinaus könnten Gliflozine auch die Belastung durch den „sparsamen Genotyp“ lindern [156]. Auch ohne Umstellung der Ernährungsgewohnheiten stehen dem Körper weniger Kalorien und Salz zur Verfügung. Dieser Effekt unterscheidet sich von dem einer kohlenhydratarmen Diät, da Gliflozine dabei helfen, nicht nur die aufgenommene Glukose auszuscheiden, sondern auch Glukose, die aus anderen Nährstofftypen und der Gluconeogenese stammt. Die erhöhte Lipolyse von weißem Fett hat zusätzliche Vorteile für andere Organe, wie zum Beispiel die Leber. Eine vereinfachte grafische Zusammenfassung der vorteilhaften Wirkungen von SGLT2-Inhibitoren ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1. Wohltuende Wirkung von SGLT2-Inhibitoren auf Niere, Herz-Kreislauf-System und Leber.

Es ist nicht klar, ob und in welchem ​​Ausmaß jede der oben beschriebenen Stoffwechselveränderungen zur positiven Wirkung beiträgt. Eine Verringerung von Entzündungen und Arteriosklerose wird wahrscheinlich noch größere Vorteile mit sich bringen, wenn eine langfristige Nachbeobachtung möglich ist. Allerdings könnte auch das Risiko von Knochenbrüchen langfristig steigen. Wie bei allen neuen Arzneimitteln ist eine sorgfältige und sorgfältige Überwachung der Nebenwirkungen erforderlich. SGLT2-Inhibitoren erfreuen sich eines enormen Interesses, das derzeit wahrscheinlich seinen Höhepunkt erreicht. Ihre vielfältigen wohltuenden Wirkungen verbessern unser Rüstzeug gegen die Belastung durch Zivilisationskrankheiten. Wenn die Nebenwirkungen sorgfältig geprüft und kontrolliert werden, ist ihr Nutzen immens. Da jede funktionierende menschliche Niere Glukose filtert, können auch Menschen ohne Diabetes von der Wirkung dieser Medikamentengruppe profitieren, wie sich mehrfach gezeigt hat.

Autorenbeiträge: V. ˇC.C. und OZ planten gleichermaßen die Arbeit, extrahierten Informationen aus verfügbaren Beweisen und bewerteten sie auf Relevanz für die Arbeit. V. ˇC.C. hat die Arbeit geschrieben. Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Finanzierung: Diese Forschung wurde vom General University Hospital Research Project RVO-VFN64165 finanziert.

Interessenkonflikte: Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Zusammenhang mit dem Inhalt dieses Dokuments besteht.