Natriumglukose-Cotransporter-2-Inhibitoren: Positive Auswirkungen auf klinische Ergebnisse über Diabetes hinaus im Rampenlicht Ⅱ

3. Reduzierung des Körpergewichts

Die ersten Studien, in denen Gliflozine auf Wirksamkeit und Sicherheit getestet wurden, berichteten in der Regel auch über aVerlust des Körpergewichts[38–41], wenn auch nicht alle [42]. Gliflozine stimulierenLipolyse,Lipidoxidation, UndKetogenese, was hilft, Körperfett zu reduzieren [43]. Die Veränderung der Darmmikrobiota könnte teilweise zu einer Verringerung des Körpergewichts führen. Dies wurde bei Mäusen nachgewiesen [44], nicht jedoch beim Menschen [45].Glukoseverlustverringert dieKaloriendem Körper zur Verfügung. Dies könnte dazu führenHyperphagiezu kompensieren, wie in Referenz [18] berichtet. Allerdings stimmt nicht jedes Experiment damit überein. Sawada et al. berichteten über keine Hyperphagie im Vergleich zu unbehandelten Ratten, wenn die Ratten mit einer fettreichen Diät gefüttert wurden. In ihrem Experiment war die Leber-Gehirn-Fett-Neuralachse die Erklärung für die langsamere Zunahme des Körpergewichts. Tofogliflozin verringerte die Fettmasse bei intakten Mäusen, dieser Effekt wurde jedoch durch eine Lebervagotomie abgeschwächt [46]. Die SGLT2-Hemmung durch Canagliflozin förderte die Fettthermogenese, die mitochondriale Biogenese und die Lipolyse über den Adrenozeptor-zyklischen Adenosin-30 5 0 -monophosphat-Proteinkinase-A-Weg [47]. Darüber hinaus induzieren SGLT-2-Inhibitoren die Lipolyse des weißen Fettgewebes. Dieser Effekt ist nicht besonders wünschenswert, da er möglicherweise eine diabetische Ketoazidose auslöst [48], aber er kann die durch Insulin verursachte Fettansammlung verhindern. Da sowohl amerikanische als auch europäische Leitlinien die Behandlung von Fettleibigkeit bei Personen mit Typ-2-Diabetes (T2D) empfehlen [49], könnte eine Senkung des Körpergewichts ein weiterer Weg zu besseren Ergebnissen bei behandelten Patienten sein.

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4. Blutdrucksenkung

SGLT2-Inhibitoren senken den Blutdruck, wie in früheren Studien [40,41] und gepoolten Daten [50] festgestellt und in jüngsten Metanalysen bestätigt wurde [51,52]. Allerdings beträgt die tatsächliche Abnahme im Vergleich zur üblichen Behandlung nur einige mmHg. Canagliflozin induzierte Natriurese, jedoch keine Urinausscheidung, sodass keine osmotische Diurese beobachtet wurde [53]. Bei akuter Herzinsuffizienz wurde jedoch eine osmotische Diurese festgestellt, die fraktionierte Natriumausscheidung war jedoch nicht erhöht [54]. Es wurde festgestellt, dass Dapagliflozin das geschätzte Plasmavolumen um etwa 10 % verringert, was zur Senkung des Blutdrucks beitragen könnte [55]. Auch das extrazelluläre Volumen und das Plasmavolumen waren nach Empagliflozin verringert [56]. Der Natriumgehalt der Haut war nach 6 Wochen Dapagliflozin verringert [57]. Ein geringeres Plasmavolumen und ein geringerer Natriumgehalt im Körper sind wahrscheinlich die primären Mechanismen, die den Blutdruck senken. Bei Tieren könnte das nächtliche Eintauchen auch durch Gliflozine wiederhergestellt werden; beim Menschen blieb das Muster bestehen [58]. Dieser Effekt wird in Kombination mit RAAS-Hemmern verstärkt. Ein Nutzen wurde auch in Kombination mit Betablockern oder Kalziumkanalblockern festgestellt [59], wurde jedoch durch Thiaziddiuretika oder Furosemid nicht verstärkt, wahrscheinlich weil Gliflozine einen erheblichen Anstieg von Plasma-Renin und Aldosteron auslösen [29]. Allerdings fand nicht jede Studie einen Zusammenhang mit anderen Antihypertensiva [60]. Die Verringerung der von der Niere angetriebenen sympathischen Aktivität könnte einer der Hauptmechanismen sein, die zu einer geringeren Inzidenz von Herzinsuffizienz führen, wie in einer aktuellen Übersicht zusammengefasst [61]. Unserer Meinung nach ist dasNierenschutzkann nicht allein durch den Blutdruckeffekt erklärt werden, da glomeruläre und interstitielle Fibrose und entzündliche Infiltrate durch Empagliflozin abgeschwächt wurden, ohne dass sich dies auf den Blutdruck bei Angiotensin-II-abhängiger Hypertonie bei Ratten auswirkte [62]. Basierend auf den verfügbaren Erkenntnissen empfehlen klinische Leitlinien die Behandlung von Bluthochdruck und die Aufrechterhaltung eines normalen Blutdrucks sowohl bei Diabetikern als auch bei Nicht-DiabetikernHerz-Kreislauf- und Nierenkomplikationen vorbeugen[63–66]. Der Beitrag von SGLT2-Inhibitoren zur Blutdrucksenkung könnte ein weiterer Vorteil sein, der zu besseren Ergebnissen führt.

5. Gefäßeffekte und Entzündungen

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sowie die oben erwähnten Nieren-Ergebnisse können durch vaskuläre, entzündliche und subzelluläre Veränderungen verursacht werden. Tatsächlich wurden Entzündungen, Angiogenese, Arteriosklerose und Arteriensteifheit durch dieses Medikament beeinflusst.

Die Aktivierung der NLR-Familie, des Pyrin-Domänen-enthaltenden 3 (NLRP3)-Inflammasoms und die anschließende Freisetzung von Interleukin (IL)-1 induziert Arteriosklerose und Herzversagen [67]. Patienten mit T2D und hohem kardiovaskulärem Risiko erhielten 30 Tage lang den SGLT2-Inhibitor Empagliflozin oder Sulfonylharnstoff, wobei die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms in Makrophagen analysiert wurde. Während die glukosesenkende Wirkung des SGLT2-Inhibitors mit der von Sulfonylharnstoff vergleichbar ist, zeigte er im Vergleich zu Sulfonylharnstoff eine stärkere Verringerung der IL-1-Sekretion, begleitet von erhöhtem Serum-Hydroxybutyrat und verringertem Seruminsulin [67].

Canagliflozin verringerte Leptin, erhöhte Adiponektin und verringerte proinflammatorisches IL-6. In dieser Studie wurde auch ein gewisser Anstieg des Tumornekrosefaktors (TNF) alpha festgestellt; Ursache und Bedeutung hierfür sind jedoch unbekannt [68].

Canagliflozin verringerte die Angiogenese bei diabetischen Mäusen [69]. Dies ist jedoch ein zweischneidiges Schwert. Es könnte die Reparatur nach einer Ischämie verringern, wie in der zitierten Studie. Auch beim Menschen berichtete die CANVAS-Studie über eine höhere Inzidenz von Amputationen, auch wenn dies in anderen Studien nicht bestätigt wurde. Andererseits könnte die Hemmung der Angiogenese zu einem langsameren Fortschreiten der diabetischen Retinopathie führen [70]. Die zweite Studie verwendete dasselbe Modell diabetischer Mäuse, jedoch ein anderes Medikament, Tofogliflozin. Beide Medikamente verringerten den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor. Eine Pilotstudie am Menschen deutet auch auf positive Wirkungen bei Retinopathie hin [71].

Ein weiterer häufiger Weg, der zu besseren Ergebnissen führt, könnte eine verbesserte Mitochondrienfunktion sein [72,73]. In experimentellen Studien wurde eine verbesserte Energieproduktion und mitochondriale Biogenese festgestellt [74].

Derzeit liegen keine Langzeitstudien mit der Entstehung von Arteriosklerose am Menschen vor. Risikofaktoren für Atherosklerose wie der Glukosestoffwechsel, die Harnsäurekonzentration, die Normalisierung des Blutdrucks und die Senkung des Körpergewichts werden alle durch Gliflozine beeinflusst. Auch die Veränderungen des Lipidprofils sowie Parameter der Gefäßsteifigkeit und der Endothelfunktion wurden genauer untersucht. Es wurde nachgewiesen, dass Dapagliflozin die Entwicklung von Atherosklerose und die endotheliale Dysfunktion bei diabetischen Mäusen mit Apo-E-Mangel verringert [75]. In einem anderen Modell beschleunigte Empagliflozin die Rückbildung der Atherosklerose [76]. Auch bei hypertriglyceridämischen Mäusen wurden ein verringerter Triglyceridgehalt und ein Anstieg des HDL-Cholesterins festgestellt [77]. Eine aktuelle Metaanalyse ergab, dass SGLT2-Inhibitoren den Gesamtcholesterinspiegel, das High-Density-Lipoprotein (HDL)-Cholesterin und das Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Cholesterin erhöhen. Gliflozine senkten auch die Triglyceridkonzentrationen, was mit Tierstudien übereinstimmt [28]. Ein erhöhter LDL-Cholesterinspiegel ist kein erwünschter Effekt. Eine Studie mit Dapagliflozin ergab jedoch einen Anstieg des weniger atherogenen, großen LDL-Cholesterins und eine Unterdrückung des atherogenen, kleinen, dichten LDL-Cholesterins [27], was auf ein günstigeres Profil schließen lässt. Gefäßparameter wurden auch beim Menschen untersucht. Arteriensteifheit ist ein etablierter Risikofaktor für das kardiovaskuläre Risiko. In einer Post-hoc-Analyse einer Phase-III-Studie mit Em-Pagliflozin zeigte der ambulante arterielle Steifheitsindex einen abnehmenden Trend und Pulsdruck und Doppelprodukt (systolischer Blutdruck * Herzfrequenz) waren signifikant niedriger [50]. In einer gepoolten Analyse von fünf randomisierten Studien mit Canagliflozin waren auch der Pulsdruck und das Doppelprodukt erniedrigt [78]. Allerdings ist das Doppelprodukt kein sehr hilfreicher Prädiktor für kardiovaskuläre Ergebnisse [79]. Akute Dapagliflozin-Medikamente verringerten die vom Endothel der Arteria brachialis abhängige und unabhängige Vasodilatation und die Pulswellengeschwindigkeit [80]. Auch die flussvermittelte Dilatation wurde in einer anderen Studie verbessert [81]. Eine verbesserte Gefäßgesundheit und weniger Entzündungen könnten ein weiterer Vorteil von SGLT2-Inhibitoren sein. Allerdings fehlen noch Langzeitstudien am Menschen.

6. Andere Auswirkungen auf den Stoffwechsel und die Blutzusammensetzung

Wie bereits erwähnt, haben Gliflozine auch erhebliche Auswirkungen auf Parameter, die nicht direkt mit ihrer wichtigsten antidiabetischen Rolle zusammenhängen [82,83]. Einige von ihnen können die positive Wirkung von Gliflozinen verstärken. Andere können die mit diesem Medikament verbundenen unerwünschten Ereignisse auslösen. Glykosurie erhöht die Ausscheidung von Harnsäure [84]. Dies wird höchstwahrscheinlich nicht durch SGLT2 vermittelt, da SGLT2 keine Fruktose transportiert und Fruktosurie bei Mäusen die gleiche urikosurische Wirkung hat [85]. Der verbindende Transporter kann der Glukosetransporter Typ 9 (GLUT9) sein, der sowohl Hexosen als auch Harnsäure in die entgegengesetzte Richtung transportiert. Wenn reichlich Glukose im Lumen vorhanden ist, erhöht sich die Harnsäureausscheidung sowohl im proximalen Tubulus als auch im Sammelrohr, wo sich verschiedene Isoformen von GLUT 9 befinden [86]. In einer aktuellen Studie an Mäusen war jedoch der Urattransporter URAT1 anstelle von GLUT9 für die urikosurische Wirkung von Canagliflozin erforderlich [87]. In einer Unteranalyse der EMPA-Reg-Studie waren die Ausgangsharnsäurewerte mit schlechteren Ergebnissen verbunden, und Empagliflozin verbesserte diese Ergebnisse [88]. In gepoolten Daten aus vier Studien mit Canagliflozin wurde eine Reduzierung der Harnsäurekonzentration um 13 % festgestellt [25]. Eine aktuelle Netzwerk-Metaanalyse [26] bestätigte diese Ergebnisse. Urikosurie ist ein Klasseneffekt; In dieser Studie wurde jedoch festgestellt, dass die einzelnen Verbindungen nicht gleich waren. Eine japanische Analyse von drei Studien mit Luseogliflozin ergab nach 12 Wochen sowohl eine verminderte als auch eine erhöhte Harnsäure, und dieser Effekt hing von der Ausgangsharnsäurekonzentration, dem glykosylierten Hämoglobin und der glomerulären Filtration ab [89]. Daher ist weitere Forschung zur Aufklärung dieser Unterschiede erforderlich.

Magnesiummangel erhöht das kardiovaskuläre Risiko und Diabetiker leiden häufig an Hypomagnesiämie [90]. Die Behandlung mit Gliflozin erhöht das Plasmamagnesium [22]. In gepoolten Daten aus 10 Studien wurde eine Korrektur der Hypomagnesiämie durch Dapagliflozin gefunden [23].

Hyperkaliämie kommt häufig bei Patienten mit verminderter glomerulärer Filtration und Diabetes vor. Medikamente, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System hemmen, erhöhen dieses Risiko erheblich. Andererseits stellt auch eine Hypokaliämie ein Risiko dar, vor allem bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Ein erhöhter distaler Nephronfluss erhöht den Kaliumverlust. Eine Post-hoc-Analyse der CREDENCE-Studie zeigte eine geringere Inzidenz von Hyperkaliämie oder der Einleitung von Kaliumbindern [20]. Laut einer Übersicht von Fillipatos et al. wurde in einigen Studien über einen sehr geringen Anstieg der Kaliumkonzentration berichtet, es konnte jedoch keine signifikante Veränderung festgestellt werden [21].

SGLT2-Inhibitoren erhöhen den Hämatokrit, und dieser Effekt ist leicht dosisabhängig [30]. Dies kann, wie bereits erwähnt, teilweise auf eine Abnahme des Plasmavolumens zurückgeführt werden. Allerdings wurde in einer Analyse der EMPA-REG-Studie auch ein vorübergehender Anstieg der Retikulozyten beobachtet, was auf eine erhöhte Erythrozytenproduktion schließen lässt [91]. Auch in einer anderen Studie mit Empagliflozin wurde eine erhöhte Erythrozytenproduktion festgestellt: Transferrin war erhöht, während Ferritin, Gesamteisen und Transferrinsättigung abnahmen. Es gab einen gewissen Trend zu einem erhöhten Erythropoetinspiegel [92].

Die Hinweise auf Veränderungen des Knochenstoffwechsels sind etwas widersprüchlich. Einige kleine Studien fanden keine Veränderungen in den Parametern der Knochenbildung oder -resorption [39,93]. Andererseits erhöhte Canagliflozin bei gesunden Probanden in einer Crossover-Studie Phosphat, Fibroblasten-Wachstumsfaktor 23 (FGF-23) und Parathormon (PTH) und verringerte 1,{5}}OH-Vitamin D. und sehr ähnliche Ergebnisse wurden nach der Behandlung mit Dapagliflozin nachgewiesen [22,24]. In einer Post-hoc-Analyse der IMPROVE-Studie erhöhte Dapagliflozin Serumphosphat, PTH und FGF- 23 und verringerte tendenziell 1,25-OH-Vitamin D, ohne dass es irgendeinen Zusammenhang mit den Veränderungen der geschätzten glomerulären Filtrationsrate gab (eGFR) und Albuminurie [24].

Einige Änderungen der Laborparameter wurden mit besseren Ergebnissen und andere mit einem erhöhten Risiko für Komplikationen in Verbindung gebracht, wie oben erwähnt. Da sie jedoch bei einzelnen Patienten gemischt sein können, ist es schwierig, das Ergebnis allein auf dieser Grundlage vorherzusagen.

7. Nierenschutz

Da SGLT 2 in der Niere vorkommt, sollte der erste positive Organeffekt dort zu finden sein. Tatsächlich wirken hämodynamische, glomeruläre und tubulointerstitielle Mechanismen zusammen und alle tragen zu der positiven Wirkung bei, die sich in einer langsameren Verschlechterung der glomerulären Filtration [94] und einem besseren Nierenüberleben in klinischen Studien zusammen mit einer verringerten Albuminurie [3, 95]. Patienten ohne Diabetes profitierten im gleichen Maße wie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion [96]. Dieser Effekt wurde durch eine deutlich geringere glomeruläre Filtration zu Studienbeginn nicht abgeschwächt und die Vorteile für Patienten mit CKD Grad 4 stimmten mit denen anderer Patienten mit DAPA-CKD überein [97]. Eine Post-hoc-Analyse des EMPA-REG-Ergebnisses ergab einen konsistenten Rückgang des renalen Ergebnisses über alle KDIGO-Risikokategorien hinweg [98].

Nicht-diabetische Patienten mit Herzinsuffizienz zeigten im Laufe der 16-monatigen Behandlung ebenfalls weniger renale Folgen [9].

Glomerulärer Schutz ist der wichtigste Weg zu besseren Ergebnissen. Ein niedrigerer systemischer Blutdruck und ein Rückgang der Hyperfiltration wurden bereits erwähnt. Zu Beginn der Behandlung tritt jedoch ein Abfall der glomerulären Filtrationsrate auf, der bei Personen mit normaler glomerulärer Filtrationsrate wahrscheinlich nicht auftritt [99] und nicht anhält. Bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung kam es zu Beginn der Behandlung zu einer Abnahme der glomerulären Filtration, die sich jedoch nach Absetzen des Arzneimittels nach 24-wöchiger Behandlung als reversibel erwies [100]. In der DECLARE-TIMI-Studie war der Rückgang nach einem Jahr größer, nach 2 Jahren gleich und nach 3 oder 4 Jahren geringer als bei den Kontrollpersonen [3], was auf eine bessere Erhaltung der Nierenfunktion nach der Behandlung mit Dapagliflozin hindeutet. Ähnliche Ergebnisse wurden mit Canagliflozin in der CREDENCE-Studie gefunden. Dieser Effekt blieb in Gruppen mit niedrigerer GFR bestehen [101,102].

Die Abnahme des Albumin/Kreatinin-Verhältnisses bei Patienten, die mit einer Albuminurie beginnen, ist bemerkenswert und hält im Gegensatz zur Abnahme der glomerulären Filtration normalerweise an [96,103]. Proproteinurie/Albuminurie ist ein Ersatzmarker, und seine Abnahme kann harte Ergebnisse nicht ersetzen. Allerdings war in der CREDENCE-Studie der durch Canagliflozin verursachte Rückgang der Albuminurie unabhängig mit einem geringeren Risiko verbundenprimäres Nierenergebnis, schwere kardiovaskuläre Ereignisse und Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz oder kardiovaskulärem Tod. Die verbleibende Albuminurie nach 26 Wochen war ein unabhängiger Risikofaktor für Nieren- und Herz-Kreislauf-Ereignisse [101]. Bei Nicht-Diabetikern ist die Senkung der Albuminurie im Vergleich zu Diabetikern geringer, die Auswirkung auf die Ergebnisse ist jedoch vergleichbar [104].

Die verringerte Natriumabsorption im proximalen Tubulus erhöht die Natriumabgabe an die Macula densa. Die tubuloglomeruläre Rückkopplung erhöht dann den afferenten arteriolären Gefäßtonus und verringert die glomeruläre Filtration, wodurch die Hyperfiltration aufgehoben wird, die zu Albuminurie und glomerulären Schäden führt, die auch bei Patienten mit Diabetes Typ 1 (T1D) festgestellt wurde [105]. Allerdings wurde bei Typ-2-Diabetikern eher eine postglomeruläre als eine präglomeruläre Vasodilatation festgestellt [106].

Röhrenzellen werden auch durch SGLT2-Hemmung geschützt. Gilbert schlug in seinem Leserbrief [107] den zugrunde liegenden Mechanismus vor: Die Rückresorption von Natrium und Glukose im proximalen Tubulus ist energie- und sauerstoffaufwendig. Wenn dieser Transport blockiert ist, verringern die verringerte Arbeitsbelastung und der verringerte Sauerstoffbedarf die tubulointerstitiellen Schäden. In einer Studie am Menschen wurde jedoch kein Unterschied in der kortikalen oder medullären Sauerstoffversorgung festgestellt. Die proximale Natriumreabsorption nahm ab, wurde jedoch nach einem Monat aufgrund des Anstiegs von Renin und Aldosteron wiederhergestellt [29].

Im Experiment wurde ein Podozytenschutz durch Wiederherstellung der Autophagie nach Medikation mit Empagliflozin festgestellt [108]. Autophagie ist ein zellulärer Recyclingprozess, der den Selbstabbau und die Rekonstruktion beschädigter Organellen und Proteine ​​beinhaltet. Dieser Prozess ist für Podozyten lebenswichtig [109]. Dapagliflozin verringerte die mesangiale Ausdehnung, das renale Kollagen bei tubulointerstitieller Fibrose und die Ansammlung von Fibronektin. Es moduliert auch die Reaktion tubulärer Zellen auf Hypoxie bei Streptozotocin-induziertem Diabetes bei Ratten [110].

Die SGLT2-Hemmung verringert die O-verknüpfte N-Acetylglucosamin-Acylierung von Megalin, was zu einer beschleunigten Internalisierung führt. Dies verbesserte die Proteinüberladung der proximalen tubulären Zellen, die morphologische Anomalie der Mitochondrien, den oxidativen Stress der Nieren und die tubulointerstitielle Fibrose [111]. In Tubuli reduzierte die SGLT2-Hemmung die Apoptose und die Ablagerung von Lipidtröpfchen in Tubuli [112].

Es gibt zusätzliche Gewebe- und Zelleffekte in den Nieren. Li et al. haben die verminderte Verfügbarkeit von mitochondrialer Deacetylase Sirtuin 3 in den proximalen Tubuluszellen diabetischer Mäuse gezeigt [113]. Dies führt zu einem abnormalen Glukosestoffwechsel und einem verstärkten Endothel-Memenchym-Übergang in benachbarten Gefäßen, was das Ausmaß der interstitiellen Fibrose erhöht. Empagliflozin, nicht jedoch Insulin, konnte diese Veränderungen wiederherstellen und gleichzeitig die glomerulären Schäden verbessern.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die SGLT2-Behandlung die funktionellen und strukturellen Parameter der Nieren durch mehrere Mechanismen verbessert, was sowohl in Experimenten als auch beim Menschen bestätigt wurde. Funktionelle Veränderungen, vor allem die Abnahme der Hyperfiltration und der tubulären Proteinüberladung, treten schnell auf und könnten die Ursache für die kurzfristigen Folgen sein. Strukturelle Verbesserungen werden hoffentlich in Zukunft langfristige Auswirkungen auf den Menschen zeigen.

8. Herz- und Herz-Kreislauf-Schutz

Die Behandlung mit Gliflozin reduzierte das Risiko einer Herzinsuffizienz bei Diabetikern, wie in mehreren klinischen Studien gezeigt und in Metaanalysen bestätigt wurde [114]. Auch Patienten mit bestehender Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion profitierten von der Behandlung, wie in zahlreichen Studien gezeigt wurde: EMPA-HEART bei Diabetikern [115], Define-HF bei Diabetikern und Nicht-Diabetikern [116] oder DAPA-HF [4,117]. Die Ergebnisse stimmten mit einer großen Studie an realen Patienten in Registern überein [6]. Die DAPA-HF-Ergebnisse zeigen, dass die günstigen Ergebnisse auch in höheren Altersgruppen erhalten bleiben [118]. Empagliflozin senkte nicht nur das Risiko einer Verschlechterung, sondern war auch mit einer verbesserten kardiorespiratorischen Fitness verbunden [119]. In der EMPA-HEART-Studie kam es zu einer signifikanten Abnahme der linksventrikulären Masse im Verhältnis zur Körperoberfläche [115]. Allerdings konnte in der REFORM-Studie, in der Patienten mit Diabetes und Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) rekrutiert wurden, kein signifikanter Umbau des linken Ventrikels festgestellt werden. Allerdings umfasste die Studie nur 56 Patienten und die meisten von ihnen hatten die Klassen I–II der New York Heart Association (NYHA), sodass es sich hier wahrscheinlich um eine unzureichend aussagekräftige Studie handelte. Im Gegenteil: In der ATRU-4-Studie wurden nichtdiabetische Patienten mit HFrEF NYHA Klasse II–III rekrutiert. Nach 6-monatiger Nachuntersuchung konnten sie eine signifikante Herzumgestaltung nachweisen. Es kam zu einer Abnahme des end-systolischen und end-diastolischen Volumens, einer Abnahme der intrazellulären Matrix und der Menge an epikardialem Fettgewebe sowie einer verminderten Arteriensteifheit [120]. Es wurden auch bemerkenswerte klinische Vorteile sowie eine verbesserte Lebensqualität nachgewiesen [121]. In einer Studie mit 244 Patienten, die 12 Wochen lang Dapagliflozin erhielten, kam es zu einer Verringerung des Schlagvolumens, des Herzzeitvolumens und der Gefäßsteifheit sowie des mittleren Blutdrucks. Die systemischen Veränderungen korrelierten nicht mit Veränderungen der renalen Hämodynamik. [122]

Einzelne Studien berichteten über keine Veränderung des N-terminalen natriuretischen Propeptids Typ B (NT proBNP) bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion [116]. Allerdings waren die klinischen Endpunkte bei akuter Herzinsuffizienz verbessert [123]. Die Analyse der Teilnehmer des CANVAS-Programms nach 1 Jahr und 6 Jahren zeigte eine konsistente Verringerung des NT-BNP bei Patienten mit Canagliflozin im Vergleich zu denen ohne Canagliflozin [124]. Die EMPEROR-REDUCED-Studie ergab auch einen Rückgang kardialer und renaler Nebenwirkungen bei Nicht-Diabetikern [9]. In einer kleinen Studie mit Empagliflozin wurde die diastolische und nicht die systolische Funktion verbessert [125]. Eine andere Studie mit demselben Medikament ergab jedoch auch Verbesserungen der systolischen Funktion und eine Verringerung der linksventrikulären Masse bei Patienten mit HFrEF nach 6-monatiger Behandlung [126]. Empagliflozin reduziert das extrazelluläre Volumen im Herzen und verbessert so das Volumen des aktiven Gewebes [127]. Eine zwölfwöchige Therapie mit Dapagliflozin verringerte auch das Lungenflüssigkeitsvolumen [128]. Allerdings verbesserte sich die myokardiale Flussreserve nach 13 Wochen Empagliflozin nicht [129].

Die diesen Effekten zugrunde liegenden Mechanismen sind noch nicht vollständig erforscht. Ein verringerter Energiebedarf sowie der verbesserte mitochondriale Stoffwechsel und die Nutzung von Ketonkörpern sind hierfür wohl die plausibelsten Erklärungen [130,131]. Dapagliflozin erwies sich in Tierversuchen auch als schützend bei Ischämie-Reperfusionsschäden [132]. Luseogliflozin verringert das Perikardfett und die Muskelmasse [133]. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass SGLT2-Inhibitoren die funktionellen und strukturellen Eigenschaften des Herzens sowie den Energiebedarf und die Energienutzung verbessern. Abgesehen von strukturellen Veränderungen können alle anderen kurzfristig vorteilhaft sein und möglicherweise kurzfristige kardiovaskuläre Vorteile erklären.

9. Lebersteatose

In Studien werden häufig Verbesserungen der Konzentration von Leberenzymen festgestellt. Jüngsten Metaanalysen zufolge verringern Gliflozine die Konzentrationen von Alaninaminotransferase (ALT) und Gammaglutamyltransferase (GGT) und verringern den Gehalt an Leberfett [134]. In einer anderen Metaanalyse waren die Ergebnisse ähnlich, allerdings war auch die Aspartataminotransferase (AST) deutlich niedriger [135]. Dieser Effekt hängt wahrscheinlich nicht nur vom Gewichtsverlust ab [135]. In einer kleinen Studie in Indien wurde nach 20-wöchiger Empagliflozin-Behandlung eine Verringerung des Leberfetts in der Magnetresonanztomographie festgestellt [136], und ein ähnlicher Effekt wurde in der europäischen Bevölkerung festgestellt [137]. Allerdings gibt es keine klinischen Studien, die eine Leberhistologie umfassen würden; Daher werden Veränderungen in der Leberstruktur nicht direkt dokumentiert.

Es gibt weitere Beweise aus experimentellen Daten. Es wurde festgestellt, dass Empagliflozin die Lebersteatose ähnlich wie Metformin verringert und das Lebertranskriptom in einem T2D-Rattenmodell verändert [138]. Die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) wurde ebenfalls gebessert, allerdings im Vergleich zu Metformin in Nagetierversuchen [139]. In einem anderen Experiment wurde ein nicht adipöses prädiabetisches Modell an erblich hypertriglyceridämischen Ratten und die Behandlung mit Empagliflozin verwendet. Die Hepatokine Fibroblasten-Wachstumsfaktor 21 (FGF21) und Fetuin-A verringerten sich nach der Behandlung bei Kontrolltieren und hypertriglyceridämischen Ratten. Auch das Leberglykogen war signifikant verringert [140]. Da eine nichtalkoholische Fettlebererkrankung (von der NASH das schwerste Stadium darstellt) ein Risikofaktor für kardiovaskuläre Folgen darstellt [141], könnte die Verbesserung der Leberfunktion und -struktur nach SGLT2-Hemmung zu besseren Ergebnissen führen.

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