Vorhersagewert von Urin-Aquaporin 2 für akute Nierenverletzungen bei Patienten mit akuter dekompensierter Herzinsuffizienz

Abstrakt: Akute Nierenschädigung(AKI) tritt häufig bei Menschen mit aufakute dekompensierte Herzinsuffizienz(ADHF) und ist verbunden miterhöhte MorbiditätUndMortalität.Früherkennung eines Urin-BiomarkersvonNierenverletzungkönnte eine schnelle Diagnose ermöglichen undErgebnisse verbessern. Ebenen vonUrin-Aquaporin 2 (UAQP2), die auch mit mehreren Nierenerkrankungen einhergeht, sind bei ADHF erhöht. Unser Ziel war es herauszufindenob UAQP2vorhergesagtAKIbei Patienten mit ADHF. Wir führten eine prospektive Beobachtungsstudie auf der Koronarstation (CCU) eines Universitätskrankenhauses für Tertiärversorgung in Taiwan durch. Personen mit ADHF, die zwischen November 2009 und November 2014 in die CCU aufgenommen wurden, wurden aufgenommen und Serum- und Urinproben entnommen. AKI wurde bei 69 (36,5 %) der 189 erwachsenen Patienten (Durchschnittsalter: 68 Jahre) diagnostiziert. Zur Beurteilung der Diagnose wurde die Fläche unter der Receiver Operating Characteristic Curve (AUROC) von Biomarkern ausgewertetStrom für AKI. Sowohl das natriuretische Peptid des Gehirns als auch UAQP2 zeigten akzeptable AUROCs (0.759 bzw. 0.795). Eine Kombination der Marker hatte einen AUROC von 0.802. UAQP2 ist einpotenzieller Biomarker für AKIbei CCU-Patienten mit ADHF. Weitere Forschung zu diesem neuartigen Biomarker ist erforderlich.

Wie lange dauert es, bis Cistanche bei Patienten mit Nierenerkrankungen wirkt?

Schlüsselwörter:akute Nierenschädigung; akute dekompensierte Herzinsuffizienz; kardiologischen Intensivstation; Urin-Aquaporin 2

1. Einleitung

Akute Nierenschädigung (AKI)kommt häufig bei Personen mit akuter dekompensierter Herzinsuffizienz (ADHF) vor, und 2008 wurden mehrere Subtypen des kardiorenalen Syndroms vorgeschlagen [1]. Mehr als 20 % der Patienten mit ADHF entwickeln während des Krankenhausaufenthalts eine AKI, und bei solchen Patienten ist die AKI mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko verbunden [2–4]. Der Schweregrad des AKI hängt auch mit dem Grad der ADHF zusammen. Allerdings ist die Diagnose von AKI mit der Kreatinin-Methode aufgrund der 24–72-stündigen Verzögerung des Anstiegs vom Beginn an unvollständig [5]. Ärzte können nephroprotektive Maßnahmen ergreifen, um das Ergebnis von Patienten mit ADHF zu verbessern, wenn AKI frühzeitig erkannt wird. [6] Für den Nachweis von AKI in diesem Szenario wurden mehrere Biomarker vorgeschlagen, wie z. B. das natriuretische Peptid des Gehirns (BNP), Cystatin C, Neutrophile-Gelatinase-assoziiertes Lipocalin,Nierenschädigungsmolekül-1, Proenkephalin und Urin-TIMP-2 × IGFBP7 [7–13]. Obwohl einige Biomarker vielversprechende Ergebnisse liefern und in mehreren klinischen Studien validiert wurden, kommt es nur langsam zu Implementierungsstudien, was möglicherweise auf heterogene Ergebnisse bei Biomarker-Studien zurückzuführen ist [14–16]. DerNierenerkrankung: Die Improving Global Outcomes-Konferenz forderte neue Studien zur Bewertung der diagnostischen, behandlungsleitenden oder prognostischen Rolle von Biomarkern [16].

Aquaporin 2 (AQP2)ist ein Wasserkanal, der hauptsächlich in den Hauptzellen von Sammelrohren vorhanden ist. Es wird durch Arginin-Vasopressin (AVP) reguliert und ist für die Regulierung der Urinkonzentration verantwortlich [17–19]. AVP bindet an den AVP-Typ-2-(V2)-Rezeptor und verursacht den apikalen Transport von intrazellulärem AQP2 durch zyklische Adenosinmonophosphat-abhängige Phosphorylierung [20,21]. Umgekehrt verhindert der V2-Rezeptorantagonist Tolvaptan den AQP2-Transport und verringert die Osmolalität im Urin [22]. Ungefähr 3 % des AQP2 in der Niere werden mit dem Urin ausgeschieden; AQP2 im Urin kann als nichtinvasiver Marker für die Reaktionsfähigkeit des Sammelrohrs auf AVP angesehen werden [23,24]. Die AQP2-Spiegel im Urin sind bei verschiedenen klinischen Erkrankungen erhöht, wie z. B. Herzinsuffizienz, dem Syndrom der unangemessenen Sekretion des antidiuretischen Hormons, Zirrhose und Schwangerschaft [25–28]. Darüber hinaus sind die UAQP2-Spiegel bei Diabetes-Nephropathie erhöht und stellen einen potenziellen nichtinvasiven Biomarker für die Vorhersage des klinischen Stadiums dar [29]. Darüber hinaus wurden Veränderungen der AQP2-Spiegel im Urin in mehreren Tiermodellen beobachtet, darunter Ischämie-Reperfusions- (I/R), Cisplatin-induzierte und Gentamicin-induzierte AKI-Tiermodelle [30–32]. Angesichts der potenziellen diagnostischen Rolle von AKI zielte diese Studie darauf ab, festzustellen, ob AQP2 im Urin AKI bei Patienten mit ADHF vorhersagen kann.

2. Materialien und Methoden

Wir führten zwischen November 2009 und November 2014 eine prospektive Beobachtungsstudie auf der Koronarstation (CCU) eines 3700-Betten-Überweisungszentrums für Tertiärversorgung in Taiwan durch. Es wurden Patienten mit der Diagnose ADHF aufgenommen. Wir schlossen insgesamt 189 Patienten ein und teilten die Teilnehmer in AKI- und Nicht-AKI-Gruppen ein. Wir haben Patienten ausgeschlossen, die zu Beginn eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von hatten<30 mL/min/1.73 m2, were receiving Nierenersatztherapie, waren gealtert<18 years, or had reported any prior organ transplantation. No enrolled patients had been exposed to vasopressin V2 receptor antagonists such as tolvaptan during admission. The study protocol was approved by the local institutional review board (no. 201401993B0). We prospectively collected the following data: demographic characteristics, routine hemogram and biochemistry test results, and hospital outcomes. Biochemistry and hemogram values were measured by the central laboratory of Chang Gung Memorial Hospital. 

Die Diagnose von ADHF basierte auf den Kriterien der European Society of Cardiology [33]. Alle Patienten erhielten eine medikamentöse Standardtherapie gegen ADHF. Sowohl Patienten der AKI-Gruppe als auch der Nicht-AKI-Gruppe erhielten auf der Grundlage der Entscheidung des CCU-Arzts eine standardmäßige medizinische Therapie gegen ADHF. Unser Ziel war es, den Vorhersagewert von UAQP2 für AKI zu bestimmen. Der primäre Endpunkt war ein AKI in jedem Stadium innerhalb von 7 Tagen nach der Aufnahme in die Intensivstation. AKI wurde entweder als ein Anstieg des SCr um mehr als oder gleich 0,3 mg/dL innerhalb von 48 Stunden oder ein Anstieg des SCr auf mehr als oder gleich das 1,5-fache des Ausgangswerts innerhalb von 7 Tagen definiert Definition in Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)Klinische Praxisrichtlinien für akute Nierenverletzungen. Der Schweregrad des AKI wurde ebenfalls gemäß den KDIGO-Richtlinien beurteilt. Sekundäre Ergebnisse waren 180-Tages- und 365-Tages-Mortalität. Darüber hinaus haben wir die Teilnehmer 12 Monate lang durch die Durchsicht elektronischer Krankenakten oder die Durchführung von Telefoninterviews begleitet.

Urinproben wurden unmittelbar nach der Aufnahme in die Intensivstation in sterilen, nicht heparinisierten Röhrchen gesammelt. Die gesammelten Proben wurden 30 Minuten lang bei 4 °C und 5000 × g zentrifugiert, um Zellen und Ablagerungen zu entfernen. Die geklärten Überstände wurden extrahiert und dann bis zur weiteren Analyse bei –80 °C gelagert. UAQP2 wurde mit dem ELISA-Kit für Aquaporin 2 (Produktnummer SEA580Hu von Cloud-clone Corp, Katy, TX, USA) gemessen. Das Testprotokoll entsprach den Herstellervorgaben.

Kontinuierliche Variablen (dh Alter und Labordaten) der AKI- und Nicht-AKI-Gruppen wurden mithilfe des T-Tests für unabhängige Stichproben verglichen. Die interessierenden Biomarker (Serum-BNP, UAQP2 und UAQP2/Urin-Kreatinin (UCr)) wurden aufgrund fehlender Normalität mit dem Mann-Whitney-U-Test verglichen. Kategoriale Variablen, einschließlich Ergebnisse, wurden mit dem exakten Fisher-Test verglichen. Die Trends von UAQP2 und Serum-BNP in allen AKI-Stadien wurden mithilfe des Jonckheere-Terpstra-Trendtests bewertet. Der Zusammenhang zwischen den interessierenden Biomarkern und dem AKI-Risiko wurde durch eine logistische Regressionsanalyse untersucht das multivariable logistische Regressionsmodell, einschließlich Alter, Geschlecht, Diabetes, Bluthochdruck, mittlerer Vorhofdruck, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), Hämoglobin und Basisserumkreatinin.

Die Fläche unter der Receiver Operating Characteristic Curve (AUROC) wurde verwendet, um die Unterscheidungsfähigkeit der Biomarker bei der Diagnose von AKI zu untersuchen. Wir verglichen außerdem die AUROC von BNP allein mit der von BNP plus UAQP2 und der von BNP plus UAQP2/UCr. Der Standardfehler des AUROC wurde mit der nichtparametrischen Methode von DeLong berechnet. Zusätzlich zu den AKI-Stadien 1–3 wurde auch das zusammengesetzte Ergebnis aus AKI-Stadium 3 und Krankenhausmortalität analysiert. Zuletzt verglichen wir anhand der optimalen Grenzwerte von UAQP2 und UAQP2/UCr, die durch den Youden-Index ermittelt wurden, die 180-Tagesüberlebensraten der höheren und niedrigeren Untergruppen mithilfe des Log-Rank-Tests. Ein zweiseitiger p-Wert von weniger als 0,05 wurde in unserer Studie als statistisch signifikant angesehen. Für die Datenanalyse verwendeten wir SPSS 25 (IBM SPSS Inc, Chicago, IL, USA).