Strukturelle und funktionelle Einblicke in den Polymorphismus von Synuclein-Fibrillen, Teil 1

Abstrakt:

Eine abnormale Anreicherung von aggregiertem -Synuclein ( -Syn) wird bei einer Vielzahl neurodegenerativer Erkrankungen beobachtet, darunter Parkinson-Krankheit (PD), Multisystematrophie (MSA), Demenz mit Lewy-Körperchen (DLB), Parkinson-Demenz (PDD) und sogar Untergruppen der Alzheimer-Krankheit(AD), die eine Lewy-Körper-ähnliche Pathologie aufweist.

Synuclein ist ein sehr wichtiges Protein, das im menschlichen Gehirn eine wichtige Rolle spielt. Untersuchungen haben einen engen Zusammenhang zwischen Synuclein und Gedächtnis gezeigt.

Synuclein kommt als neuronales zytoplasmatisches Endoskelettprotein hauptsächlich in Neuronen im Rückenmark und im Gehirn vor. Es hat wichtige strukturelle und biologische Funktionen und kann synaptische Verbindungen aufrechterhalten und verbessern. Sensorische Eingaben können die Synthese von Synuclein in Neuronen induzieren, wodurch die Plastizität synaptischer Verbindungen erhöht und Lern- und Gedächtnisprozesse gefördert werden.

Aktuelle Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass die Hemmung des Synucleinspiegels Auswirkungen auf die Bildung und Erhaltung des Gedächtnisses haben könnte. Ein verringerter Synuclein-Spiegel wird mit einem Gedächtnisverlust in Verbindung gebracht und kann zum Auftreten neurodegenerativer Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit führen.

Daraus können wir schließen, dass Synuclein eine wichtige Rolle im menschlichen Gehirn spielt und dass ein enger Zusammenhang zwischen ihm und Lernen und Gedächtnis besteht. Wir sollten darauf achten, die Synthese von Synuclein in unserem Gehirn zu fördern, um unser Gedächtnis besser zu bewahren und zu verbessern. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola ein traditionelles chinesisches Arzneimittel ist, das viele einzigartige Wirkungen hat, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit von Cistanche deserticola beruht auf den vielen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Gerbsäure, Polysaccharide, Flavonoidglykoside usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf verschiedene Weise fördern.

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Diese Synukleinopathien weisen Unterschiede in ihrem klinischen und pathologischen Erscheinungsbild auf, die an Prionenerkrankungen erinnern. Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass -Syn sich in vitro und in vivo selbstorganisiert und zu konformativ unterschiedlichen Polymorphen polymerisiert, ähnlich wie Prionen.

Diese -Syn-Polymorphe, die aus demselben Vorläuferprotein entstehen, können stammspezifische biochemische Eigenschaften und die Fähigkeit aufweisen, bei ihrer Inokulation in Tiermodellen unterschiedliche pathologische Phänotypen zu induzieren. In diesem Aufsatz diskutieren wir die klinische und pathologische Variabilität bei Synukleinopathien und verschiedene Aspekte des Syn-Fibrillenpolymorphismus, einschließlich der Existenz hochauflösender molekularer Strukturen und aus dem Gehirn stammender Stämme.

Die aktuelle Übersicht beleuchtet die jüngsten Fortschritte bei der Beschreibung der Struktur und der pathogenen Beziehung von -Syn und wie vielfältig molekulare Polymorphe von -Syn zur bestehenden klinischen Heterogenität bei Synukleinopathien beitragen.

Schlüsselwörter: -Synuclein; Amyloid; Polymorphe; Synukleinopathien.

1. Einleitung

Fehlfaltung und Aggregation von -Synuclein ( -Syn) spielen eine entscheidende Rolle beim Fortschreiten neurodegenerativer Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit (PD), Demenz mit Lewy-Körpern (DLB), Parkinson-Demenz (PDD) und multipler Systematrophie (MSA). , insgesamt als Synukleinopathien bezeichnet [1].

Durch die Proteinaggregation kommt es im Laufe der Zeit zu neuropathologischen Veränderungen im Gehirn und die betroffenen Hirnregionen zeigen -Syn-immunpositive Einschlusskörperchen [2,3].

Diese Einschlusskörperchen definieren die Merkmale von Synukleinopathien und werden bei PD, DLB und PDD als Lewy-Körperchen (LBs) und Lewy-Neuriten (LNs) sowie bei MSA als gliale zytoplasmatische Einschlüsse (Glias zytoplasmatische Einschlüsse, GCIs) bezeichnet [1,4].

Es wurde auch gezeigt, dass die LB-Bildung der Haupttreiber der Neurodegeneration ist [5]. Dabei handelt es sich um ein Zusammenspiel von Flimmern, Wechselwirkungen mit membranösen Komponenten der Zelle und posttranslationalen Modifikationen (PTMs) [5–7].

Obwohl Einschlusskörperchen bei Synucleinopathien Unterschiede in Größe, Form, Struktur und Lage im Gehirn aufweisen [1], ist das gemeinsame Merkmal das Vorhandensein von filamentösen Aggregaten des -Syn-Proteins. Bei diesen -Syn-Filamenten handelt es sich um hochgeordnete Kreuzblattstrukturen, die durch die Aggregation des Proteins entstehen [8]. Zahlreiche In-vitro-Studien haben gezeigt, dass -Syn einen strukturellen Übergang vom ungeordneten Zustand in den Kreuzblattzustand durchläuft. reichhaltige Fibrillen [9–11], die den Synamyloiden ähneln, die in den Einschlusskörperchen im Gehirn erkrankter Patienten vorkommen [12–16].

Die Aggregation von -Syn ist jedoch kein Einzelzustandskonvertierungsprozess; Stattdessen geht es um die gegenseitige Umwandlung mehrerer Konformationszustände und die Bildung oligomerer Zwischenprodukte [17].

Diese oligomeren Zwischenprodukte sind äußerst heterogen, transient und metastabil und gelten als die toxischsten Spezies während des Fibrillierungswegs [17]. Die vorübergehende und äußerst heterogene Natur dieser oligomeren Spezies macht es jedoch schwierig, ihre Struktur-Toxizitäts-Beziehung zu erklären [17]. ].

Im Gegenteil, Amyloidfibrillen, die als Endprodukt des Aggregationsprozesses entstehen, sind in erster Linie an der prionartigen Ausbreitung von Aggregaten beteiligt und tragen erheblich zur Ausbreitung der Krankheitspathologie bei [18–23].

Dennoch gibt es Studien, die festgestellt haben, dass es bei Mäusen nach intrazerebraler Verabreichung von Fibrillen schwierig ist, die -Syn-Pathologie auszulösen [24], möglicherweise aufgrund der Größe und Dimension der reifen Fibrillen in voller Länge. Stattdessen haben mehrere Gruppen vorgeschlagen, dass nichtfibrilläre oder oligomere Spezies an der Ausbreitung der -Syn-Pathologie beteiligt sind [25–27].

Angesichts der toxischen Natur von Oligomeren ist es jedoch schwierig, den Zusammenhang zwischen der Toxizität und der Verbreitung durch die Oligomere herzustellen. Daher muss der molekulare Mechanismus, der das Zusammenspiel von Oligomeren und Fibrillen steuert, vollständig verstanden werden.

Darüber hinaus hat die polymorphe Natur der Amyloidfibrillen das Gebiet noch komplexer gemacht. Detaillierte Strukturmodelle von Amyloidfibrillen und Aggregationszwischenprodukten haben gezeigt, dass Amyloidfibrillen einen Polymorphismus auf molekularer Ebene aufweisen, dh ein einzelnes Peptid oder Protein kann eine Reihe unterschiedlicher, sich selbst fortpflanzender Fibrillenanordnungen bilden [28].

Aktuelle Erkenntnisse aus biochemischen und strukturellen Studien mit Zelllinien, Tiermodellen und menschlichen Gehirnextrakten haben erste Hinweise darauf geliefert, dass strukturelle Variationen in Amyloidfibrillen für die beobachteten Krankheitsvariationen verantwortlich sein können [29–35].

Die Fibrillenwachstumsbedingungen, wie Pufferzusammensetzung, Salze, Temperatur usw., beeinflussen tiefgreifend die Morphologie und biologische Aktivität der in vitro gebildeten -Syn-Fibrillen [29,31,33,36–38].

Dies legt nahe, dass Änderungen der Lösungsbedingungen die molekularen Wechselwirkungen zwischen den Polypeptidketten verändern und zu unterschiedlichen Fibrillentypen führen. Polymorphismus kann auch aufgrund von Unterschieden im Muster der Wechselwirkungen zwischen oder innerhalb von Resten, der Anzahl der Aminosäurereste, aus denen Protofilamente bestehen, ihrer Packung und Orientierung beobachtet werden [39–41].

Mehrere andere Faktoren sind ebenfalls für die polymorphe Natur von Amyloiden verantwortlich; Unser Verständnis darüber, wie ein bestimmter Lösungszustand zur Bildung verschiedener Fibrillenstrukturen führt, ist jedoch begrenzt. Die Existenz von Polymorphen wurde mit dem Stammphänomen bei Prionen in Verbindung gebracht, bei dem verschiedene Stämme des PrP-Proteins mit einer Reihe klinischer Phänotypen assoziiert sind, die bei Prionenerkrankungen beobachtet werden [42–44].

In vitro zeichnen sich Prionenstämme durch Unterschiede in der Proteaseresistenz, dem Glykosylierungsprofil, der elektrophoretischen Mobilität, der Aussaatfähigkeit usw. aus. In vivo werden sie anhand der klinischen Anzeichen und Symptome, des Läsionsprofils, des Krankheitsbeginns und der Inkubationszeit unterschieden [45–47]. ].

Immer mehr Hinweise deuten darauf hin, dass -Syn auch prionähnliche Belastungsphänomene aufweist, was seinen Zusammenhang mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen mit unterschiedlichen klinischen und pathologischen Phänotypen erklärt [35,48–50]. Lee und Mitarbeiter zeigten die Erzeugung synthetischer Stämme von -Syn ist zum ersten Mal in der Lage, Tau unterschiedlich zu kreuzen [30].

Diese Studie bildete die Grundlage für spätere Untersuchungen mit -Syn-Stämmen [29,32,33,36,49,51–54]. Jüngste Fortschritte in der Festkörper-NMR-Spektroskopie (ssNMR) und der Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) haben weiter zum Verständnis des Polymorphismus auf molekularer Ebene in -Syn-Fibrillen beigetragen [55–59]. Diese Fibrillenpolymorphe können anhand der Fibrille unterschieden werden Durchmesser, Vorhandensein von Windungen, Anzahl und Packung der Protofilamente, Seitenkettenwechselwirkungen, Anordnung der Sekundär- und Tertiärstruktur usw. [41,57,60,61].

Kryo-EM-Strukturen von Fibrillen des Wildtyps (WT) -Syn und seiner Mutationsvarianten haben auch neue Erkenntnisse darüber geliefert, wie krankheitsassoziierte Punktmutanten von -Syn die Fibrillenstruktur des WT-Proteins verändern, was auf Polymorphismus innerhalb der Mutanten schließen lässt. Darüber hinaus kann die Charakterisierung und Aufklärung der Struktur von vom Patienten stammenden Stämmen einen direkten Beweis für die Existenz von -Syn-Stämmen liefern, die für die Krankheitsheterogenität bei Synukleinopathien verantwortlich sind.

Insgesamt deuten verschiedene frühere Studien darauf hin, dass verschiedene -Syn-Stämme für die bei Synukleinopathien beobachteten klinischen Variationen verantwortlich sind und möglicherweise den Zusammenhang von -Syn-Aggregaten mit der Krankheitsheterogenität erklären [32–35,52,53].

Dennoch gibt es Fragen zum Ursprung des Polymorphismus in vivo, zur Ausbreitung stammspezifischer Eigenschaften von Fibrillen und zu Faktoren, die die Bildung von Stämmen steuern, die Aufmerksamkeit erfordern.

Der vorliegende Aufsatz konzentriert sich auf die polymorphe Natur von -Syn und beschreibt seine Rolle bei der Pathogenese der Parkinson-Krankheit und verwandten Störungen. Es werden die Beweise erörtert, die belegen, dass -Syn sich zu unterschiedlichen Fibrillenstämmen zusammenfügen kann und die Hauptursache für die Krankheitsheterogenität bei Synukleinopathien sein könnte.

2. Klinische und pathologische Merkmale von Synucleinopathien

Die Aggregation des -Syn-Proteins ist mit der Parkinson-Krankheit und anderen neurodegenerativen Erkrankungen verbunden, die zusammenfassend als Synukleinopathien bezeichnet werden. Dazu gehören MSA, DLB, PDD und weniger charakterisierte neuroaxonale Dystrophien [4,48].

PD ist die häufigste Allsynucleinopathie und steht im Mittelpunkt der jahrzehntelangen Syn-Forschung. -Syn faltet sich fehl und sammelt sich in Form fibrillärer Einschlusskörperchen bei Synukleinopathien an. Das Aussehen und die Lage dieser Einschlusskörperchen variieren jedoch je nach Synukleinopathie [62].

Beispielsweise sind neuronale Einschlüsse bei PD, PDD und DLB vorhanden, wohingegen Glia-Einschlüsse bei MSA gebildet werden [4] und weniger charakterisierte Axonalspheroide bei neuroaxonalen Dystrophien [4]. Das Vorhandensein unterschiedlicher klinischer und pathologischer Profile bei Synukleinopathien wirft die grundlegende Frage auf, wie die Aggregation eines einzelnen Proteins zu verschiedenen Krankheiten führt.

2.1. Parkinson-Krankheit (PD)

PD ist nach der Alzheimer-Krankheit (AD) die zweithäufigste und komplexeste neurologische Erkrankung [63]. Es handelt sich um eine weit verbreitete, chronische und fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, von der etwa 1 bis 4 % der Allgemeinbevölkerung über 60 und 80 Jahre betroffen sind [64–66].

Dabei kommt es zur Akkumulation eosinophiler, runder, zytoplasmatischer LBs und LNs, begleitet von der Degeneration dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra parscompacta (SNpc)-Region des Mittelhirns [3,67].

Der Verlust dopaminerger Neuronen führt zu einem Rückgang des Spiegels des Neurotransmitters Dopamin [68], was zu einer abnormalen Gehirnfunktion und einer Beeinträchtigung der motorischen Funktion führt, die zu PD-Symptomen führt. Vier Kardinalsymptome wie Bradykinesie, Ruhetremor, Haltungsinstabilität und Rigidität werden für die klinische Diagnose der Parkinson-Krankheit berücksichtigt [67].

Zusätzlich zu diesen motorischen Symptomen werden bei PD-Patienten auch nichtmotorische Symptome wie Schlaflosigkeit, Verstopfung, kognitive Dysfunktion, autonomes Versagen und Depression beobachtet [67]. Mehrere Studien behaupten, dass diese nichtmotorischen Symptome und viele Probleme des Magen-Darm-Trakts [69–73] bei Patienten das enterische Nervensystem (ENS) betreffen, das in den frühen Stadien der Parkinson-Krankheit betroffen ist.

Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass sich fehlgefaltetes -Syn durch Innervationen des dorsalen motorischen Kerns des Vagusnervs (DMV) prionenartig vom ENS zum ZNS ausbreitet [74–76]. Allerdings sind die Faktoren, die zu einer Fehlfaltung und Aggregation von -Syn in ENS führen, nicht vollständig bekannt. Einer der berichteten Faktoren ist die hohe Prävalenz von Enterobacteriaceae im Magen-Darm-Trakt, die extrazelluläre Amyloide, sogenannte Curli-Fasern, produzieren [77].

Diese Curli-Amyloide werden zur Anheftung des Wirts, zur Gewebeinvasion und zur Biofilmproduktion durch Bakterien verwendet. Trotz der funktionellen Rolle von Curli-Fasern induziert Curli-produzierendes Escherichia coli bei Mäusen, die -Syn überexprimieren, eine gastrointestinale Dysfunktion und motorische Beeinträchtigung [78].

Die amyloidogene Untereinheit der Curli-Fibrillen (CsgA) interagiert und beschleunigt die Aggregation von -Syn, und die Curli-Expression ist in der Tat erforderlich, um mit -Syn verbundene Verhaltensdefizite zu induzieren [78]. Es bedarf jedoch weiterer Forschung, um die Rolle bakterieller Amyloide bei der Förderung der -Syn-Aggregation und der Verfolgung des Ursprungs der Parkinson-Krankheit entlang der Darm-Hirn-Achse zu entschlüsseln. In den letzten Jahren wurde die Genetik der Parkinson-Krankheit intensiv untersucht.

Das SNCA-Gen wurde als eines der Hauptgene im Zusammenhang mit sporadischer und familiärer Parkinson-Krankheit identifiziert [63,79]. Mutationen in Parkin und LRRK2 sind die anderen häufigen Gene, die mit rezessiv bzw. dominant vererbter Parkinson-Krankheit assoziiert sind [63,79]. Die Duplikation [80] und Verdreifachung [81] des SNCA-Gens, des Gens, das für -Syn kodiert, führt zum frühen Ausbruch von Parkinsonismus.

Neben der Vermehrung des SNCA-Gens [82] sind auch Einzelpunktmutationen mit familiärem autosomalem Parkinsonismus verbunden. Bisher sind sieben Missense-Mutationen bekannt, die mit familiärer Parkinson-Krankheit assoziiert sind: A30P [83], E46K [84], H50Q [85,86], G51D [87], A53T [88],A53E [89], und der neu entdeckte A53V [90]. Aggregation und Amyloidbildung dieser familiären Mutanten wurden ausführlich in vitro untersucht [12,16,91–101].

A30P, A53E und G51D verlangsamen die Aggregation von WT-Syn, während E46K, A53T, H50Q und A53V dieselbe beschleunigen [10,91–95,99,101,102]. Ihre Aggregationsrate in vitro korreliert jedoch nicht mit dem Krankheitsausbruch, was auf ein Zusammenspiel von Oligomerisierung und Fibrillierung in vivo schließen lässt, das den Krankheitsverlauf und den Krankheitsbeginn bei familiären Formen der Parkinson-Krankheit bestimmt [103].

Abgesehen von genetischen Faktoren treten etwa 95 % der Parkinson-Fälle sporadisch auf [63,104] und sind mit zellulären und umweltbedingten Risikofaktoren verbunden. Dazu gehören das Vorhandensein von Polyaminen, Chaperonen, Glykosaminoglykanen, Membranen, Metallionen, die Exposition gegenüber Pestiziden und Schwermetallen usw. [6,105–114]. Diese Risikofaktoren modulieren auf einzigartige Weise die Fehlfaltung und Aggregation von -Syn im Zusammenhang mit der PD-Pathogenese [94,115].

2.2. Multiple Systematrophie (MSA)

MSA ist eine seltene, sporadisch auftretende neurodegenerative Erkrankung, die zunehmend chronisch wird und zu einem autonomen Versagen sowie Symptomen von Parkinsonismus oder Kleinhirnataxie führt [116,117]. Die Prävalenz der Krankheit beträgt 2,4–4,9 Fälle pro 100 Einwohner [117].

MSA betrifft beide Geschlechter gleichermaßen und tritt häufiger bei Menschen über 60 Jahren auf [118,119]. MSA ist eine verheerendere und aggressivere neurologische Erkrankung als andere Synucleinopathien, da die klinische Entwicklung schneller verläuft und die Krankheitsdauer viel kürzer ist (6–9 Jahre) als bei PD (~12 Jahre) [117,119]. Bei vielen Patienten, bei denen PD diagnostiziert wurde, wurde nach der Autopsie MSA festgestellt [120].

Diese Fehldiagnose von MSA geschieht aufgrund sich überschneidender Symptome der beiden Erkrankungen, was darauf hindeutet, dass die Prävalenz von MSA über der Schätzung liegt [117]. MSA wurde zuvor durch drei klinische Syndrome beschrieben: striatonigrale Degeneration, olivopontozerebelläre Atrophie und Shy-Dragers-Syndrom, die früher als separate Erkrankungen galten [121,122].

Später stellte sich heraus, dass diese Syndrome häufig klinisch und pathologisch nebeneinander bestehen und den Eindruck einer häufigen Grunderkrankung erwecken, die als MSA bezeichnet wurde. Klinisch zeigen MSA-Patienten zahlreiche Kombinationen von Symptomen wie Parkinsonismus, Kleinhirnataxie, progressives autonomes Versagen und Pyramidenzeichen.

Auf dieser Grundlage werden sie in zwei klinische Hauptsubtypen eingeteilt: (i) der Parkinson-Subtyp (MSA-P) mit Parkinsonismus als vorherrschendem Merkmal und (ii) der Kleinhirn-Subtyp (MSA-C) mit Kleinhirnataxie als Hauptmerkmal [ 123–125]. Das Vorkommen von MSA-P und MSA-C liegt zwischen 2:1 und 4:1 [126–128].

Der MSA-C-Subtyp kommt jedoch hauptsächlich in der japanischen Bevölkerung vor und überwiegt dort [118]. Das histopathologische Kennzeichen von MSA ist das Vorhandensein von GCIs, die in den Oligodendrozyten im Gehirn gebildet werden und eine starke Immunreaktivität mit -Syn zeigen [129]. Dies unterscheidet sie pathologisch von anderen Synukleinopathien, da sie eine abnormale Ansammlung von -Syn-Protein in Oligodendrozyten aufweist, im Gegensatz zu PD und DLB, wo -Syn-Einschlüsse in Neuronen gefunden werden [130].

Obwohl bei einigen MSA-Patienten das Vorhandensein von -Syn-Aggregaten im Kern und Zytoplasma von Neuronen nachgewiesen wurde [131], sind diese neuronalen Einschlüsse bei MSA weniger verbreitet als GCIs. Darüber hinaus ist der Mechanismus der aberranten Akkumulation von -Syn in Gliazellen unklar, da es keine oder nur eine minimale Expression reifer -Synin-Oligodendrozyten gibt [132–135].

Einige Berichte deuten auf die Möglichkeit einer Übertragung/Translokation von -Syn von Neuronen auf Oligodendrozyten hin [136,137]. Dieser Mechanismus ist jedoch nicht vollständig bekannt und der genaue Ursprung der -Syn-Einschlüsse in Oligodendrozyten bleibt unklar.

2.3. Demenz mit Lewy-Körpern (DLB)

DLB ist nach PD die zweithäufigste Synukleinopathie [138–140]. Die Inzidenz- und Prävalenzraten von DLB sind nicht genau, da sich die Symptome mit AD, PDD, vaskulärer Demenz und anderen Synukleinopathien überschneiden.

Es wird geschätzt, dass die Prävalenz bei etwa 0,4 % liegt, d 1000 Einwohner [142]. Ursprünglich wurde DLB als Demenzsyndrom identifiziert [143]. Später wurde festgestellt, dass die Einschlusskörperchen von DLB-Patienten eine hohe Immunreaktivität gegenüber -Syn zeigten [3]. Danach wurde sie als eine der Hauptarten der Synukleinopathien eingestuft.

Während PD durch einen Rückgang der motorischen Fähigkeiten gekennzeichnet ist, ist DLB hauptsächlich durch Demenz gekennzeichnet. Stattdessen kann ein DLB-Patient an Parkinson leiden oder auch nicht [144]. Im Gegensatz zur Parkinson-Krankheit sind die LBs bei DLB-Patienten hauptsächlich im Zytoplasma kortikaler Neuronen des erkrankten Gehirns lokalisiert und verteilt [145]. Kortikale LBs sind eosinophil, abgerundet und weisen im Allgemeinen keine Halo-Struktur auf, die bei klassischen LBs zu sehen ist.

Klinisch ist es durch Demenz, Gedächtnisstörungen, Parkinsonismus und Veränderungen im Verhalten, im Schlaf sowie in den autonomen körperlichen und kognitiven Funktionen gekennzeichnet [143]. Viele DLB-Patienten zeigen außerdem erhebliche A-Ablagerungen im kortikalen Bereich sowie die Bildung von LBs [146,147]. . Mehrere überzeugende Beweise belegen die synergistische Beziehung zwischen A und -Syn [148–154].

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass -Syn und A sich kreuzen, Heterooligomere bilden und die gegenseitige Aggregation fördern können [148,151,152,154]. Folglich wurden bei Patienten mit AD-Pathologie und Demenz eine kürzere Krankheitsdauer und ein schnellerer Rückgang beobachtet [155,156].

Eine aktuelle Studie lieferte direkte experimentelle Beweise für die Wirkung der Co-Pathologie, bei der A-Plaques die Aussaat und Ausbreitung von -Syn bei Mäusen mit reichlich A-Pathologie förderten [157]. Dennoch deuten klinische und pathologische Studien darauf hin, dass sich DLB stärker mit PDD als mit AD überschneidet [158]. Insgesamt sind die Synukleinopathien mit einer abnormalen Ablagerung von -Syn verbunden, unterscheiden sich jedoch hinsichtlich der klinischen und pathologischen Phänotypen.

Trotz mehrerer Studien bleibt der Grund für diese klinisch-pathologische Divergenz ein Rätsel.3. Fehlfaltung und Aggregation von -SynMonomer -Syn ist ein intrinsisch ungeordnetes Protein und neigt dazu, mehrere Konformationszustände anzunehmen, die von Lösungsbedingungen wie pH-Wert, Temperatur, Ionenstärke, Viskosität usw. beeinflusst werden [9].

Beispielsweise induziert die Anwesenheit von Alkoholen (Ethanol) oder Fluoralkoholen (TFE oder HFiP) je nach Konzentration und Art des verwendeten Alkohols die Bildung von -blattförmigen oder -helikalen, teilweise gefalteten Strukturen von -Syn [9]. -Syn wurde erstmals aus den Antiseren isoliert, die gegen das cholinerge Vesikel von Torpedo californica, einem Zitterrochen, erzeugt wurden [159].

Aufgrund seiner Lage an der Kernhülle und am präsynaptischen Terminal wurde es Synuclein genannt [159,160]. -Syn-Protein wird durch das SNCA-Gen kodiert, das auf dem menschlichen Chromosom 4q21.3-q22 abgebildet ist [160]. -Syn wurde auch von Ueda et al. entdeckt. [161]Bei der Untersuchung von Amyloid-Plaques aus den Gehirnen von Alzheimer-Patienten identifizierten sie eine Nicht-Amyloid-Komponente (NAC) in den Plaques, die von einem Vorläuferprotein, NACP, abgeleitet war [161]. Es wurde in allen Geweben außer der Leber nachgewiesen und die höchste Konzentration wurde im Gehirn gefunden [161].

Später wurde festgestellt, dass NACP ein nativ unstrukturiertes und menschliches Homolog von -Syn ist [162–164]. Umfangreiche biophysikalische und strukturelle Charakterisierungen ergaben, dass -Syn ein 140-Aminosäuren-Protein mit einem Molekulargewicht von ~14,4 kDa und einem pKa-Wert von 4,7 ist [165].

Es ist bekannt, dass es an der Freisetzung von Neurotransmittern, dem Vesikeltransport und dem Aufbau des SNARE-Komplexes im Gehirn beteiligt ist, obwohl seine genaue physiologische Rolle noch unklar ist [160,165]. -Syn besteht aus drei Domänen: N-terminalen, NAC- und C-terminalen Domänen (Abbildung 1A).

Der N-Terminus von -Syn (Reste 1–60) ist eine amphipathische, lysinreiche und lipidbindende Domäne, die mit den Membranen interagiert [109]. Es enthält 11 AA-Wiederholungen, einschließlich konservierter KTKEGV-Hexamermotive [109]. Diese Wiederholungen sind sowohl artenübergreifend als auch zwischen drei Synucleinmitgliedern konserviert. Obwohl -Syn in wässriger Lösung ungeordnet bleibt, nimmt es bei Assoziation mit negativ geladenen kleinen Unilamellarvesikeln oder Detergensmizellen eine helikale Struktur mit N-Terminus an [109,166,167].

Interessanterweise treten alle familiären Mutationen von Syn auch in der N-Terminus-Region auf [83–90] (Abbildung 1B). Die NAC-Domäne von -Syn (Reste 61–95) bildet den hydrophoben Kern des Proteins und ist anfällig für Aggregation. Diese Domäne ist für die Umwandlung von -Syn von einem ungeordneten Zustand in -blattreiche Fibrillen verantwortlich [168,169]. NAC ist auch Teil der membranbindenden Domäne des Proteins [167].

Das Konformationsensemble des -Syn-Monomers besteht tatsächlich aus Strukturen, die dem membrangebundenen Zustand von -Syn ähnlich sind [170]. Diese enthalten teilweise gefaltete Helices mit N-Terminus und NAC-Domänen ähnlich dem 1XQ8-Modell [170], was darauf hindeutet, dass eine solche Art der Faltung auch in den frühen Stadien der Aggregation vorhanden sein könnte.

Die C-terminale Domäne (Reste 95–140) ist flexibel und besteht überwiegend aus negativ geladenen Aminosäuren [165]. Der ungeordnete carboxyterminale Teil ist auch an der Kernlokalisierung des -Syn-Proteins und seiner Wechselwirkung mit Metall, kleinen Molekülen und Proteinen beteiligt [171–175].

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