Untersuchung der Histopathologie und der physiologischen Funktionen der Nieren

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Ahmad Fauziet al

Abstrakt.

The purpose of this study was to analyze abnormal changes in kidney histology and physiology in acute kidney injury animal models with multiple doses of gentamicin. Induction of experimental animals was carried out on 20 rats (Rattus norvegicus) Wistar strain which was divided into 4 groups, group I was a negative control group, groups II, III, and IV are gentamicin-induced groups at doses of 30 mg/kg, 40 mg/kg, and 50 mg/kg, respectively. Kidney histopathology was stained with Hematoxylin Eosin (HE), while analysis of serum BUN and creatinine by spectrophotometric method. Data analysis for kidney histopathology was descriptive while BUN and Creatinine were statistically tested with one-way ANOVA. The results of this study showed there was kidney damage in all gentamicin-induced groups, which is necrosis in the contortions tubule and the Bowman's capsule compared to the negative control group. The group of rats with the higher doses of gentamicin showed a more severe level of histopathological changes, however, BUN and creatinine levels were not significantly different (p>0.05). Diese Studie kommt zu dem Schluss, dass die Gentamicin-Induktion histopathologische Veränderungen der Nieren, aber keine Nierenphysiologie verursachen könnte.

Schlüsselwörter:Tiermodell, Antibiotikum, BUN, Kreatinin, Nephrotoxizität.

Cistanche auf Hindikann die Nierenfunktion verbessern

1. Einleitung

Akute Nierenschädigung ist eine Erkrankung des Nierenversagens oder der Nierenschädigung, die schnell innerhalb weniger Stunden oder weniger Tage auftritt. Symptome, die bei akutem Auftreten auftretenNiereVerletzungenwie Bauchschmerzen, Polyurie, Oligurie und andere(1). Diese Krankheit wird meistens durch Messung des Biomarker-Levels diagnostiziert; wie Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) und Kreatinin. Diese Biomarker-Veränderungen beschreiben jedoch oft nicht den tatsächlichen Zustand der Nieren. Akute Nierenverletzungszustände können durch makroskopisches und mikroskopisches Betrachten der Niere deutlich gesehen werden.BeschädigtNierenkann durch Schwellung der Nierenrinde und auch Nekrose der Zelle gekennzeichnet sein(2). Während die erhöhten BUN- und Kreatinin-Biomarker im Blut auftreten, wenn die Nieren um etwa 30 Prozent - 59 Prozent geschädigt sind, begleitet von Anämie und Lethargie(3). Die Niere ist bekanntermaßen in der Lage, sich zu regenerieren, aber bei einer Zellschädigungsrate von bis zu 50 Prozent wird es schwierig sein, ihre physiologischen Funktionen normal wiederherzustellen. Dies hat viele Forscher dazu veranlasst, verschiedene Substanzen zu untersuchen, die die potenzielle Wirkung haben, Nephrotoxizität zu verursachen, um das Auftreten dieser Krankheit zu verringern

Darüber hinaus ist es auch wichtig, den Mechanismus der akuten Nierenschädigung anhand von Tiermodellen zu untersuchen. Tiermodelle einer akuten Nierenschädigung treten aufgrund der Schädigung des Nephrons in den Nieren auf. Im Nephron, das aus dem Glomerulus, der Bowman-Kapsel, dem röhrenförmigen Contortus oder dem Henle-Bogen besteht, tritt eine Zellnekrose auf. Laut Halim (2014) dauert die Erstellung eines Tiermodells für akute Nierenverletzungen etwa einen Monat(4). Das Material, das verwendet werden kann, um eine Nierenschädigung hervorzurufen, ist vielfältig, wie z. B. Medikamente. Eines der Medikamente, die Nierenschäden verursachen können, sind Antibiotika (2). Antibiotika, die häufig zur Erstellung von Tiermodellen für Nierenverletzungen verwendet werden, sind Gentamicin-Antibiotika. Die Induktionsdosen von Antibiotika zur Stimulierung einer Nierenschädigung sind sehr unterschiedlich. Über verschiedene Studien zu nephrotoxischem Gentamicin wurde ausführlich berichtet, z. B. bei niedrigen Dosen von 10 mg/kg KG in einem Zeitraum von Monaten(4), bei hohen Dosen von 60 mg/kg KG innerhalb von 10 Tagen(5, 6), Dosen von 100 mg/kg KG innerhalb von 8 Tagen (7).

Heutzutage wird die Verwendung von Gentamicin-Injektionen bei Tieren immer noch häufig verwendet, während sie beim Menschen allmählich aufgegeben wird. Die beim Menschen häufig verwendete sichere Dosis beträgt 5-7 mg/kg KG(8), im Folgejahr sinkt sie auf 3-5 mg/kg KG(9). Es ist bekannt, dass eine Gentamicin-Dosis, die das Zehnfache der sicheren Dosis ist, bei Ratten zu Toxizität führt. Diese sichere Dosisänderung kann auch toxische Dosisänderungen ermöglichen, daher zielt diese Studie darauf ab, die histologischen und physiologischen Veränderungen von Ratten als Tiermodelle für akute Nierenschäden aufgrund einer Gentamicin-Injektion in mehrstufigen Dosen von 30 mg/kg Körpergewicht bis 50 mg/ kg Körpergewicht.

2. Material und Methoden

2.1. Tiermodell

Zwanzig männliche Ratten der Wistar-Stämme, erhalten von de Wistar Bandung, wurden in 4 Gruppen eingeteilt, Gruppe I war eine kontrollierte Gruppe mit einer Placebo-Injektion, Gruppe II wurde durch eine Gentamicin-Dosis von 30 mg/kg Körpergewicht induziert, Gruppe III wurde durch eine Gentamicin-Dosis von 40 induziert mg/kg KG, und Gruppe IV wurde durch eine Gentamicin-Dosis von 50 mg/kg KG induziert. Die Tiere wurden am 10. Tag eingeschläfert. Eine histopathologische Untersuchung wurde am Nierengewebe von Ratten nach dem Einschläfern durchgeführt. Das ganze Tier entspricht den Richtlinien, die vom institutionellen Tierpflege- und Tiernutzungskomitee mit der Registrierungsnummer 954-KEP erklärt wurden.

2.2. Gentamicin-Injektion

Jede Ratte erhielt 10 Tage lang eine tägliche intramuskuläre Injektion (zwischen semimembranös und semitendinosus) Gentamicinsulfat (Genta-100®) mit unterschiedlichen Dosen entsprechend ihrer Gruppe.

2.3. Untersuchung nierenhistologischer Präparate

Die Nierenorgane wurden zur Herstellung von Präparaten für die Histopathologie in 10 % gepuffertes Formalin eingelegt. Die Niere wurde durch Gewebetransfer in 70-prozentigen Alkohol als Haltepunkt zu einem histologischen Präparat verarbeitet. Dann wurde das Gewebe mit mehrstufigem Alkohol mit einer Konzentration von 70 Prozent für 24 Stunden, 80 Prozent Ethanol für 2 Stunden, 90 Prozent Ethanol, 95 Prozent Ethanol und absolutem Ethanol für 20 Minuten dehydriert. Dann wurden die Organe 20 Minuten in Xylol I und 30 Minuten in Xylol II eingeweicht, damit die Organe sauber sind. Dann das Gewebe filtrieren und in Paraffinblock einbetten 56-58 C. Das Nierenorgan wird unter Verwendung eines Rotationsmikrotoms auf eine Dicke von 5 Mikron geschnitten. Bei jeder Wiederholung wurden 4 Schnitte in Abständen von 10 Schnitten vorgenommen und auf das Glas des Objekts gelegt, das mit einer 70-prozentigen Alkohollösung behandelt und dann mit Hämatoxylin-Eosin (HE)-Färbung gefärbt wurde (10).

2.4. Blutentnahme bei Versuchstieren

Blutentnahme in Tiermodellen durch den Sinus infraorbitalis mit Mikrohämatokrit, dann Einführen in Vacutainer. Das gebildete Serum wurde in ein nicht koagulierendes Mikroröhrchen eingeführt, um auf Serum-BUN und Kreatinin analysiert zu werden.

2.5. Messung von BUN- und Kreatininspiegeln

BUN- und Kreatininspiegel wurden unter Verwendung von Spektrophotometrie (ABX Pentra) untersucht. Die Nierenphysiologie wurde unter Verwendung der kolorimetrischen Jaffe-Methode (Kreatinin- und Harnstoff-Kits DiaSys Diagnosesysteme GmbH Deutschland) bewertet, um die Serumspiegel von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) und Kreatinin zu berechnen.

2.6. Statistische Analyse

Die elektronenmikroskopischen Beobachtungen der Nierenhistopathologie wurden dann deskriptiv analysiert. BUN- und Kreatinindaten wurden quantitativ unter Verwendung des Statistical Package for the Social Sciences Program (SPSS, v20) analysiert. Ein Einweg-ANOVA-Test wurde durchgeführt, um die signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen zu beobachten (<0.05) and="" continued="" with="" the="" tukey="">

3. Ergebnisse und Diskussion

3.1. Makroskopische Veränderungen in der Gentamicin-induzierten Niere

Gentamicin-induzierte Ratten zeigten klinische Symptome von Lethargie, Inaktivität, und die Urin-Makroskopie zeigte eine leicht rötliche Farbe, aber der Kot war normal, der Verzehr von Nahrung und Getränken war noch normal. Makroskopisch war die Größe der Niere der Kontroll- und Behandlungsratten kein Unterschied, aber Unterschiede treten außerhalb der Nierenschleimhautfarbe in der Kontrollgruppe (Fig. 1a) und der Gentamicin-Induktionsgruppe (Fig. 1b) auf.

Abbildung 1. Die Nieren der Negativkontrollratten sind bohnenförmig und rötlich wie normale Nieren (a), während die Nieren in der Gentamicin-Induktionsgruppe blasser aussehen (b)

3.2. Veränderung in der Nierenhistologie von Tiermodellen mit Gentamicin-Induktion.

Eine mikroskopische Beobachtung mit 100-facher und 400-facher Vergrößerung zeigte eine histopathologische Veränderung in der Gentamicin-Induktionsgruppe. Während die Kontrollgruppe, die nicht durch Gentamicin induziert wurde, keine mikroskopischen Veränderungen zeigte (Abbildung 2). Der kugelförmige Glomerulus besteht aus Simplex-Endothelzellenkapillaren, Bowman-Kapseln hatten eine runde Form mit vereinfachten Plattenepithelzellen, proximale Contortus-Tubuli mit einer quaderförmigen Simplex-Zelle mit Mikrovilli und distale Contortus-Tubuli mit einer abgerundeten quaderförmigen Zelle ohne Mikrovilli, und die Medulla besteht einer Henle-Schleife mit abgerundeten einfachen Plattenepithelzellen (11),

Abbildung 2. Nieren-Histopathologie in der negativen Kontrollgruppe (Hämatoxylin-Eosin-Färbung, 100-fache und 400-fache Vergrößerung). Glomerulus (Pfeil) ist normal mit runder Form und fester Struktur, proximale Tubuli (Pfeilspitze) mit Quader-Rundzellen und Villen.

Mikroskopische Bilder von Rattennieren mit einer Gentamicin-Injektion von 30 mg/kg Körpergewicht (Gruppe I) zeigten histopathologische Veränderungen im Vergleich zur negativen Kontrollgruppe (Abbildung 3). die glomerulären Endothelzellen erodieren, die Bowman-Kapsel tritt Nekrose auf und der Bowman-Raum wird dünner. Der Zustand der proximalen Tubuluszellen war Nekrose, was durch die Abschuppung der quaderförmigen Simplex-Epithelzellen mit verschwindendem Zytoplasma und Zellkernen gezeigt wird. Entzündungszellen im proximalen Tubulus befinden sich um die tubulären Epithelzellen herum, die durch große schwarz-violette runde Zellen gekennzeichnet sind.

Abbildung 3. Histopathologie der Nierenniere in Behandlungsgruppe I mit 30 mg/kg KG-Induktion (Hämatoxylin-Eosin-Färbung, 100-fache und 400-fache Vergrößerung). (Pfeil) Glomerulus zeigte Endothelzellerosion, (Pfeilspitze) Bowman-Kapseln zeigten Nekrose und Dehnung, * Tubulus contortus zeigte Nekrose und viele Entzündungszellen.

Histopathologische Bilder von Ratten, denen 40 mg/kg Körpergewicht in Gruppe II injiziert wurden, zeigen einen schwereren Schädigungsgrad im Vergleich zur Kontroll- und Behandlungsgruppe I (Abbildung 4). die Glomeruli waren Nekrose und Erosion von Endothelzellen, Bowmans Raum wurde dünner und der Epithelzellkern in Bowmans Kapsel war Lyse. Quaderförmige Simplex-Epithelzellen in den proximalen Contortus-Tubuli sehen Nekrose und Epithelzellabschuppung tritt sowohl im Zytoplasma als auch im Zellkern auf. Entzündungszellen sind häufig um beschädigte Nephrone herum zu sehen.

Abbildung 4. Nieren-Histopathologie in Behandlungsgruppe II Induktion von 40 mg/kg KG (Hämatoxylin-Eosin-Färbung, 100-fache und 400-fache Vergrößerung). Glomerulus (Pfeil) zeigte Abschuppung von Endothelzellen, Bowman-Kapsel (Pfeilspitze) zeigte Nekrose und Bowman-Raum wurde gedehnt, Tubular Contortus (*) waren Nekrose und gefolgt von Entzündungszellen (Kreis).

Als die Gentamicin-Induktionsdosen zunahmen, war die Nierenschädigung schwerwiegender, wie in den mikroskopischen Bildern von Ratten veranschaulicht, denen 50 mg Gentamicin/kg Körpergewicht in Gruppe III injiziert wurden (Fig. 5). Schäden traten in allen Teilen des Nephrons auf, dh Glomerulus, Bowman-Kapsel, proximaler Tubulus und distaler Tubulus. Im Glomerulus verursacht Nekrose in Endothelzellen eine größere Lücke im Bereich des Bowman-Raums, Bowman-Kapseln wurden als Nekrose in der Simplex-Plattenepithelzellwandstruktur gesehen, proximaler Contortus-Tubulus und distaler Contortus-Tubuli wurden als Nekrose gesehen oder durch akute tubuläre Nekrose (ATN ), war die Simplex-Plattenepithel-Zellwandstruktur eine Nekrose und erscheint in ihrer histologischen Struktur desquamiert. In den Röhrenschnitten wurden viele mononukleäre Entzündungszellen in Zellen gesehen, die Nekrose durchmachten.

Abbildung 5. Histopathologie der Nieren in Gruppe III Induktion Gentamicin mit 50 mg/kg KG (Hämatoxylin-Eosin-Färbung, 100-fache und 400-fache Vergrößerung). Desquamation von Endothelzellen Glomerulus (Pfeil), Bowman-Kapsel (Pfeilspitze) zeigten Nekrose, und Bowman-Zwischenräume werden deutlich. Nekrose tritt bei Tubular Contortus (*) auf.

Die Gabe hoher Dosen von Gentamicin-Injektionen kann Schäden an der Nephronstruktur verursachen, die durch Nekrose und Abschuppung von Epithelzellen im Glomerulus, der Bowman-Kapsel und dem Tubulus gekennzeichnet sind, was sich auf die beeinträchtigte Nierenfunktion der glomerulären Filtration und Reabsorption und Sekretion im Nierentubulus auswirkt. Der Hauptaspekt der Nephrotoxizität von Gentamicin ist die tubuläre Zytotoxizität. Eine Tiertherapie mit Gentamicin kann sowohl mit Apoptose(12) als auch mit tubulärer Epithelzellnekrose(13) in Verbindung gebracht werden. Gentamicin verursacht Zytotoxizität in Zellen, in denen es akkumuliert werden kann. In der Niere sind es meist proximale tubuläre Epithelzellen(14), während distale tubuläre Zellen und Sammelrohre deutlich weniger von zytotoxischen Effekten betroffen sind(15). Das Medikament wird dann zum Lysosom, dem Goldzi-Gerät und dem endoplasmatischen Retikulum transportiert(16). Gentamicin bindet an die Phospholipidmembran, ändert ihre Funktion und verursacht bei Menschen (17) und Versuchstieren (18) einen Zustand, der als Phospholipidose bekannt ist. Ursache der lysosomalen Phospholipidose sind Störungen des Phosphatidylinositol-Signalwegs(19), eine Reduktion des Phospholipidumsatzes und deren Akkumulation in der Plasmamembran.

Phospholipidose steht in direktem Zusammenhang mit der Toxizität von Gentamicin(20). Allerdings wurden ähnliche Veränderungen in anderen Zelltypen festgestellt, die Gentamicin ausgesetzt waren, jedoch ohne signifikanten Schaden und Zelltod. Wenn Gentamicin-Konzentrationen in Endosomen ein bestimmtes Niveau erreichen, wird die Membran zerstört und ihr Inhalt, einschließlich Gentamicin, wird in das Zytoplasma freigesetzt(21). Im Zytoplasma wirkt Gentamicin sowohl direkt als auch indirekt auf die Mitochondrien(22) und aktiviert den intrinsischen Apoptoseweg, unterbricht die Atmungskette, verringert die ATP-Synthese und verursacht oxidativen Stress, indem es Superoxidanionen und Hydroxylradikale erzeugt(23), was zum Zelltod führt. Wenn Cathepsin in großer Zahl vorhanden ist, verursacht es eine massive Proteolyse, die zu Nekrose führt, insbesondere bei ATP-Mangel. Im endoplasmatischen Retikulum hemmt Gentamicin die Proteinsynthese, wodurch die Genauigkeit der Translation und die Modifikation posttranslationaler Proteine ​​beeinträchtigt werden(24). Dies führt zu endoplasmatischem Retikulumstress und apoptotischer Aktivierung durch Caspase 12 und Calpain(25).

Die Ergebnisse dieser Studie ähneln den Forschungsergebnissen von Lintong (2012). Die Verabreichung von Gentamicin an Laborratten in einer Dosis von 10-20 mg/kg Körpergewicht hat charakteristische und deutliche Veränderungen in den Lysosomen der proximalen tubulären Epithelzellen verursacht(6). Diese Veränderungen sind eine tubuläre Dysfunktion; Ablösung des Bürstensaums und Freisetzung lysosomaler Enzyme; Verringerung der Reabsorption von Protein, Kalzium, Magnesium, Kalium und Glukose; Phospholipidurie und Cast-Ausscheidung. Die Verabreichung von Gentamicin in Dosen über 40 mg/kg Körpergewicht induziert schnell eine Nekrose in der Nierenrinde, begleitet von einer beeinträchtigten Nierenfunktionsstörung.

3.3. Keine signifikanten Veränderungen bei BUN und Creatinin in der Gentamicin-Gruppe

One-way ANOVA results showed no significant difference between treatments (p>0.05). Daher wurde der Tukey-Test nicht fortgesetzt. Die durchschnittlichen BUN- und Kreatininspiegel im Blutserum sind in Tabelle 1.1 ersichtlich.

Laut Johnson (2014) reichen die BUN-Spiegel bei Ratten von 10-21 mg/dL(26). Während eine akute Nierenverletzung BUN-Spiegel verursacht, die das Zehnfache ihres normalen Spiegels betragen (27). Unter normalen Umständen ist BUN das Ergebnis des Proteinstoffwechsels, der in der Leber stattfindet. Diese Substanz wird durch die Blutgefäße geleitet und über das Harnsystem in die Nieren ausgeschieden, so dass BUN-Spiegel in den Blutgefäßen in geringer Menge gefunden werden. Aus dem erhaltenen Mittelwert jeder Gruppe geht hervor, dass es keinen signifikanten Unterschied innerhalb der Gruppen gibt, aber es gibt eine Tendenz, mit zunehmender Gentamicin-Dosierung zuzunehmen.

One-way ANOVA test results on creatinine samples showed no difference between treatments (p>{{0}}.05). Der Durchschnittswert der Kontrollgruppe und der Behandlungsgruppe I lag immer noch innerhalb des normalen Bereichs der Kreatininwerte der weißen Ratte, der 0,2 - 0,8(26) beträgt. Gegenwärtige Standardtests zur Bestimmung des Status der Nierenfunktion erfolgten durch Messung der Serumkreatinin- und Urinproduktion. Die anfängliche Messung des Serumkreatinins spiegelt jedoch möglicherweise nicht das Ausmaß der Verletzung wider, da die Akkumulation von Kreatinin immer hinter den Verletzungsereignissen zurückbleibt (28). Der Anstieg des Serum-Kreatinins kann auf eine Schädigung der Nieren hinweisen, hat jedoch nur eine begrenzte Fähigkeit, die Schädigung in den frühen Stadien zu bestimmen (29). Laut Nguyen & Devarajan (2008) beginnen die Kreatininspiegel anzusteigen, nachdem die Nierenschädigung 50 Prozent erreicht hat (30), sodass gefolgert werden kann, dass die beobachtete Schädigung der Niere immer noch unter 50 Prozent liegt.

4. Fazit

Basierend auf den Ergebnissen dieser Studie kann geschlussfolgert werden, dass histopathologische Veränderungen der Niere aufgrund einer 10-tägigen Gentamicin-Injektion in allen Gentamicin-Gruppen auftraten, diese Anomalie jedoch nicht im BUN- und Kreatinin-Serum auftrat. Aufgrund des verzögerten Biomarkers in dieser Studie schlugen wir vor, eine weitere Variable hinzuzufügen, um die akute Nierenschädigung zu beobachten.

5. Bestätigung

Dankbare Anerkennung gebührt dem Ministerium für Forschung, Technologie und Hochschulbildung für die Unterstützung der Finanzierung durch das PUPT-Programm 2017 und für die Zusammenarbeit bei der Durchführung dieser Forschung.

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