Subkutanes Methylnaltrexon zur Behandlung von Opioid-induzierter Verstopfung bei Krebspatienten im Vergleich zu Nichtkrebspatienten: Eine Analyse der Wirksamkeits- und Sicherheitsvariablen aus zwei StudienⅡ

Methoden

Studiendesign

Zwei multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studien (302 [NCT00402038] und 4000[NCT00672477]) wurden bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung und OIC durchgeführt. Jede Studie wurde zuvor veröffentlicht.29,31 In Studie 302 folgte auf einen Screening-Zeitraum von 5-Tagen eine 1:1-Randomisierung der Patienten, die zwei Wochen lang jeden zweiten Tag SC-Injektionen von 0,15 mg/kg Methylnaltrexon oder Placebo erhielten .

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Patienten, die hatten<3 bowel movements not associated with rescue medication or intervention (e.g., enema) by day 8 were eligible for dose escalation to 0.30 mg/kg starting on day 9 at the discretion of the investigator. In study 4000, patients were randomized (1:1) to receive SC injections of methylnaltrexone based on body weight: 0.4 mL of methylnaltrexone (8 mg) or an equal volume of placebo for patients weighing 38 kg to <62 kg and 0.6 mL of methylnaltrexone (12 mg) or an equal volume of placebo for those weighing ≥62 kg every other day for a maximum of 7 doses for 14 days. 

Alle Patienten, die die Studien abgeschlossen hatten, waren zur Teilnahme an offenen Verlängerungsstudien berechtigt (Studie 302, NCT01367613; Studie 4000, NCT00672139). Patienten, die die Verlängerungsstudien nicht fortsetzten, wurden 30 Tage nach der letzten Dosis kontaktiert (Studie 302) oder hatten 15 bis 21 Tage nach der letzten Dosis einen Nachuntersuchungsbesuch (Studie 4000). Während der Studien war die Behandlung mit Abführmitteln und Einläufen innerhalb von 4 Stunden vor oder nach der Verabreichung des Studienmedikaments nicht zulässig, ansonsten jedoch zulässig. Patienten könnten bei Bedarf Notfalldosen von Opioiden erhalten.

Patienten

Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren mit der Diagnose einer fortgeschrittenen Erkrankung, einschließlich unheilbarer Krankheiten wie unheilbarer Krebs und erworbenem Immunschwächesyndrom im Endstadium, mit einer Lebenserwartung von mindestens einem Monat waren zur Aufnahme in die Studien berechtigt . Von den Patienten wurde verlangt, dass sie mindestens zwei Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments routinemäßig Opioide zur Behandlung von Beschwerden oder Schmerzen erhielten und ein stabiles Regime einnahmen (definiert als keine Dosisreduktion um mehr als oder gleich 50). %; Dosiserhöhungen waren zulässig) für mehr als oder gleich 3 Tage vor der ersten Dosis. Die Patienten mussten eine OIC haben, definiert als (1)<3 bowel movements during the previous week and no clinically significant laxation in the 24 hours before the first dose of the study drug or (2) no clinically significant laxation within 48 hours before the first dose of the study drug. 

Bei Patienten, die Abführmittel, darunter Stuhlweichmacher (z. B. Docusat-Natrium), Stimulanzien (z. B. Senna und Bisacodyl) und osmotische Mittel (z. B. Magnesiamilch, Polyethylenglykol, Lactulose und Sorbitol), einnehmen, sollte das Regime stabil sein Mindestens 3 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, und den Patienten war es gestattet, diese Abführmittel während der gesamten Studie fortzusetzen.

Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie in der Vergangenheit eine Behandlung mit Methylnaltrexon hatten, einen Krankheitsprozess hatten, der auf einen mechanischen Darmverschluss hindeutete, Anzeichen einer Kotstauung, eine aktive Divertikelerkrankung, eine Stuhlostomie und eine mögliche Nicht-Opioid-Ursache für eine Darmfunktionsstörung hatten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise auftreten könnte waren in erster Linie für Verstopfung verantwortlich. Darüber hinaus kamen Patienten mit chirurgisch akutem Abdomen nicht für Studie 302 in Frage, und Patienten, die in den vier Monaten vor dem Screening Vinca-Alkaloide (z. B. Vincristin, Vinblastin oder Vinorelbin) erhielten, waren für Studie 4000 nicht geeignet.

Beurteilungen

Die Patienten wurden in Patienten mit aktivem Krebs und solche ohne Krebs geschichtet. Um zu zeigen, dass Methylnaltrexon schnell wirkt, und um den zeitlichen Zusammenhang zwischen Arzneimittelverabreichung und Reaktion zu bestimmen, wurden die folgenden Wirksamkeitsendpunkte ausgewählt:

(1) der Anteil der Patienten mit RFL innerhalb von 4 Stunden nach mehr als oder gleich 2 der ersten 4 Dosen;

(2) der Anteil der Patienten mit RFL innerhalb von 4 Stunden nach der ersten Dosis;

(3) die Zeit bis zum ersten RFL wurde auf 4 Stunden und 24 Stunden geschätzt;

(4) die Anzahl der Laxationen innerhalb von 24 Stunden nach der Dosierung bis Woche 2;

(5) der Anteil der Patienten mit mehr als oder gleich 3 rettungsfreien Stuhlgängen pro Woche in den Wochen 1 und 2;

(6) der Anteil der Patienten, die Notfallabführmittel verwenden; Und (

7) Schmerzwerte.

Die wöchentliche Anzahl der Abführvorgänge wurde für die Woche, in der die Beurteilung des Stuhlgangs länger als 3 Tage fehlte, auf „fehlend“ gesetzt. Aktuelle und schlimmste Schmerzniveaus wurden nach der ersten Dosis der Studienmedikation und am Tag 7 bewertet und auf einer Skala von 0 (keine) bis 10 (stärkste mögliche Schmerzen) bewertet. Die Sicherheit wurde bei allen Patienten, die eine Dosis des Studienmedikaments erhielten, bewertet und umfasste die Häufigkeit, den Schweregrad und die Art der unerwünschten Ereignisse (UE).

Alle UE wurden gemäß dem Medical Dictionary for Drug Regulatory Affairs Version 6.0 (Studie 302) oder 14.0 (Studie 4000) kodiert. Behandlungsbedingte UEs (TEAEs), schwerwiegende UEs und TEAEs, die zu einem vorzeitigen Studienabbruch führten, wurden insgesamt und nach ihrem Zusammenhang mit der Studienmedikation zusammengefasst.

Statistische Analysen

Die Daten beider Studien wurden gepoolt und die Patienten nach Patienten mit aktivem Krebs und Patienten ohne Krebs geschichtet.Wirksamkeitsanalysen wurden anhand des Intent-to-Treat-Analysesatzes (ITT) durchgeführt, der als Patienten definiert wurde, die mehr als oder gleich 1 Dosis des Studienmedikaments erhielten. Die Daten wurden mithilfe von Chi-Quadrat-Tests hinsichtlich der RFL-Reaktion und der Verwendung von Ersatzabführmitteln analysiert; Log-Rank-Tests für die Zeit bis zur ersten RFL-Reaktion, zensiert nach 48 Stunden oder zum Zeitpunkt der nächsten Dosis der Studienmedikation; und Wilcoxon-Rangsummentests für die wöchentliche Anzahl der Abführvorgänge. Kaplan-Meier-Überlebenskurven wurden verwendet, um die Zeit bis zum Einsetzen der Laxation zwischen Behandlungen für Krebs- und Nichtkrebspatienten zu vergleichen. Das nominale Signifikanzniveau betrug 0,05, ohne Anpassung für die Multiplizität

Natürliches pflanzliches Arzneimittel zur Linderung von Verstopfung – Cistanche

Cistanche ist eine Gattung parasitärer Pflanzen, die zur Familie der Orobanchaceae gehört. Diese Pflanzen sind für ihre medizinischen Eigenschaften bekannt und werden seit Jahrhunderten in der Traditionellen Chinesischen Medizin (TCM) verwendet. Cistanche-Arten kommen überwiegend in Trocken- und Wüstenregionen Chinas, der Mongolei und anderen Teilen Zentralasiens vor. Cistanche-Pflanzen zeichnen sich durch ihre fleischigen, gelblichen Stängel aus und werden wegen ihrer potenziellen gesundheitlichen Vorteile sehr geschätzt. In der TCM wird angenommen, dass Cistanche tonisierende Eigenschaften hat und häufig zur Ernährung der Niere, zur Steigerung der Vitalität und zur Unterstützung der sexuellen Funktion verwendet wird. Es wird auch zur Behandlung von Problemen im Zusammenhang mit Alterung, Müdigkeit und allgemeinem Wohlbefinden eingesetzt. Obwohl Cistanche in der traditionellen Medizin schon seit langem verwendet wird, ist die wissenschaftliche Forschung zu seiner Wirksamkeit und Sicherheit noch nicht abgeschlossen und begrenzt. Es ist jedoch bekannt, dass es verschiedene bioaktive Verbindungen wie Phenylethanoidglykoside, Iridoide, Lignane und Polysaccharide enthält, die zu seiner medizinischen Wirkung beitragen können.

WecistanchesCistanche-Pulver, Cistanche-Tabletten, Cistanche-Kapseln, und andere Produkte werden mit entwickeltWüsteCistancheals Rohstoffe, die alle eine gute Wirkung bei der Linderung von Verstopfung haben. Der spezifische Mechanismus ist wie folgt: Es wird angenommen, dass Cistanche aufgrund seiner traditionellen Verwendung und bestimmter darin enthaltener Verbindungen potenzielle Vorteile bei der Linderung von Verstopfung hat. Während die wissenschaftliche Forschung speziell zur Wirkung von Cistanche bei Verstopfung begrenzt ist, wird angenommen, dass es über mehrere Mechanismen verfügt, die zu seinem Potenzial zur Linderung von Verstopfung beitragen können. Abführende Wirkung:Cistanchewird in der Traditionellen Chinesischen Medizin seit langem als Mittel gegen Verstopfung eingesetzt. Es wird angenommen, dass es eine leicht abführende Wirkung hat, die den Stuhlgang fördern und Verstopfung auslösen kann. Dieser Effekt kann auf verschiedene in Cistanche vorkommende Verbindungen zurückgeführt werden, wie z. B. Phenylethanoidglykoside und Polysaccharide. Befeuchtung des Darms: Basierend auf der traditionellen Verwendung wird Cistanche eine feuchtigkeitsspendende Wirkung zugeschrieben, die speziell auf den Darm abzielt. Die Förderung der Hydratation und Schmierung des Darms kann dazu beitragen, die Darmpassage weicher zu machen und die Darmpassage zu erleichtern, wodurch Verstopfung gelindert wird. Entzündungshemmende Wirkung: Verstopfung kann manchmal mit einer Entzündung im Verdauungstrakt einhergehen. Cistanche enthält bestimmte Verbindungen, darunter Phenylethanoidglykoside und Lignane, von denen angenommen wird, dass sie entzündungshemmende Eigenschaften haben. Durch die Reduzierung von Entzündungen im Darm kann es dazu beitragen, die Regelmäßigkeit des Stuhlgangs zu verbessern und Verstopfung zu lindern.