Synergistisches Anti-Aging durch spezifische Reprogrammierung alternder Zellen

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Abstrakt:In dieser Übersicht suchen wir nach einer neuen Strategie zur Schaffung einer verjüngenden Mikroumgebung durch die spezifische Reprogrammierung alternder Zellen. Wir schlagen vor, dass eine teilweise Reprogrammierung einen sekretorischen Phänotyp erzeugen kann, der die zelluläre Verjüngung erleichtert. Diese Strategie ist für eine spezifische partielle Reprogrammierung unter Kontrolle erwünscht, um ein Tumorrisiko und Organversagen aufgrund des Verlusts der zellulären Identität zu vermeiden. Es lindert auch den chronischen Entzündungszustand, der mit Alterung und sekundärer Seneszenz in benachbarten Zellen verbunden ist, indem es den mit Seneszenz assoziierten sekretorischen Phänotyp verbessert. Dieses Manuskript hofft auch zu untersuchen, ob das Eingreifen in die zelluläre Seneszenz das Altern verbessern und die Reparatur von Schäden im Allgemeinen fördern kann, um die gesunde Lebensdauer der Menschen zu verlängern und Gebrechlichkeit zu reduzieren. Durchführbare und sichere klinische Translationsprotokolle sind entscheidend für die Verjüngung durch kontrollierte Reprogrammierungsfortschritte. Diese Übersicht diskutiert die Grenzen und Kontroversen der Anwendung dieser Fortschritte (während das Manuskript nach potenziellen klinischen Übersetzungsschemata organisiert wird), um Richtungen und Hypothesen zu untersuchen, die einen translationalen Wert für die nachfolgende Forschung haben.

Schlüsselwörter:Altern; Vergreisung; Senolytika/Senostatika;p16/nk4a;p19Arf; p21Wafl/Cip1;SASP

1. Einleitung

Altern kann als zeitabhängiger Rückgang der Funktionalität des Körpers definiert werden. Auf zellulärer Ebene kann seine Essenz als allmählicher Verlust der normalen Zellfunktion angesehen werden, begleitet von einer Reihe von Alterungsphänotypen [1,2]]. Stressfaktoren wie Telomer-Dysfunktion, DNA-Schädigung, Onkogenaktivierung und Organellen-Dysfunktion beschleunigen das Fortschreiten der Seneszenz auf zellulärer Ebene, breiten sich über die zelluläre Mikroumgebung aus und beschleunigen die Organdysfunktion im gesamten Gewebe, was im Verlust aller lebenswichtigen Funktionen des Körpers gipfelt (Organversagen).

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Interessanterweise findet im Organismus selbst ein Selbstausgleich von Reparatur nach Verletzung und Erneuerung nach Alterung statt.Cistanche PenisgrößeDiese Ausgleichsmechanismen umfassen die Umwandlung von ruhenden Stammzellen in Vorläuferzellen in verschiedenen Geweben innerhalb der dynamischen Homöostase. Alternative oder antidysfunktionale Mechanismen wirken auf der Organellenebene der Dysfunktion (z. B. alternative mitochondriale glykolytische und Glutaminstoffwechselwege, Aktivierung der Kernreparatur durch Kernschädigung) [3-5]. Auf Gewebeebene hat der seneszenzassoziierte sekretorische Phänotyp (SASP) ein gewisses Anti-Aging-Potenzial zusätzlich dazu, dass er ein seneszenzfördernder Faktor ist (z. B. Interleukin-6(IL-6) kann die Gewebereparatur verbessern durch Förderung der Reprogrammierung[6,7]; Interleukin-1 (IL-1) kann die Clearance seneszenter Zellen durch immungereinigte NK-Zellen fördern [8-10]). Es ist wichtig anzumerken, dass es keine Beweise dafür gibt, dass Anti-Aging erreicht werden kann, indem die positiven Aspekte des Alterns selbst genutzt werden. Diese Übersicht soll zeigen, dass Reprogrammierungseingriffe an seneszenten Zellen das Potenzial haben, diese wertvollen Komponenten im Vergleich zur Entfernung seneszenter Zellen zu erhalten. Es besteht auch die Möglichkeit, dass die Reprogrammierung durch das obige Ergebnis selbst modifiziert werden kann, bei dem die Seneszenz die Reprogrammierung fördert: Das gleiche Expressionsniveau von Reprogrammierungsfaktoren kann in der seneszenten Umgebung effektiver sein. Im Gegensatz dazu wird die Effizienz der Neuprogrammierung verringert, wenn die Seneszenzumgebung gemildert oder umgekehrt wird, wodurch der durch Überinduktion verursachte Schaden vermieden wird.

Um das Anti-Aging-Potenzial dieses Gleichgewichts zu untersuchen, wird in diesem Review die Möglichkeit und Durchführbarkeit der Abschwächung der Seneszenz durch interzelluläre Wechselwirkungen wie folgt erörtert:

Synergistisches Anti-Aging vorschlagen, um die Idee des kombinierten Anti-A zu verdeutlichen.]

Alterung mit mehreren Verjüngungsfaktoren und um der nächsten Forschung über neue Schlüsselwege zu dienen, die in Kombination mit bekannten Anti-Aging-Wegen angewendet werden können. b.

Die Hypothese eines jugendlichen sekretorischen Phänotyps wird vorgeschlagen, um die Anti-Aging-Faktoren zu verallgemeinern (insbesondere NAD plus , en amp, GSTM2 usw. sind an der Ganzkörper-Anti-Aging beteiligt, indem sie das zirkulierende NAD plus /NADH-Gleichgewicht regulieren), die im gefunden werden Sekretom von jungem Blut und jungen Zellen und dient der zukünftigen klinischen Translation und Co-Anwendung.

Um die Hypothese vorzuschlagen, dass kontrollierte Reprogrammierung (definiert als Induktion C.

der Yamanaka-Faktor-Expression, um den Alterungsphänotyp von Zellen umzukehren, aber ohne iPSCs-induzierte pluripotente Stammzellbildung) kann durch einen jugendlichen sekretorischen Phänotyp synergistisch gegen das Altern wirken.

2. Die Merkmale des Alterns und ihr Übersetzungspotential

2.1. "Asynchroneffekt" im Alter

Mit zunehmendem Alter ist die Alterung verschiedener Organe und Gewebe nicht synchronisiert, und die Parenchymzellen, die die biologischen Funktionen von Organen/Geweben erfüllen, befinden sich in unterschiedlichen Stadien der Seneszenz [1].

Bei Mäusen wurde gezeigt, dass Plasmazellen und die von ihnen sezernierten Antikörper verschiedene Organe infiltrieren, die in Niere, Herz, Leber, Muskel, Fett, Lunge und Thymus vorkommen [2]. Dies impliziert, dass die Alterung in einem Organ über den systemischen Kreislauf altersbedingte chronische Entzündungen und Funktionsstörungen im ganzen Körper auslösen oder beschleunigen kann. Darüber hinaus werden, wenn Mäuse das mittlere Alter erreichen, Immunzellen (T- und B-Zellen [2], M1-Makrophagen [11,12]) im Fettgewebe umfassend aktiviert [2]. Diese Studien deuten darauf hin, dass Altern und Immunität untrennbar miteinander verbunden sind und Altern ein "asynchroner" Prozess ist. Andererseits ist Fettgewebe einer der ersten Bereiche des Körpers, der seneszenzbedingte Phänotypen zeigt (inflammatorische Zellinfiltration und das Auftreten von seneszenzbedingten sekretorischen Phänotypen)[1,2].

Tatsächlich kann die Entfernung seneszenter Zellen die nachteiligen Wirkungen von präseneszenten Fraktionen (z. B. senolytische Mittel zur Ablation seneszenter Zellen) verringern[13]. Da die zelluläre Seneszenz nicht synchronisiert ist, können die von vorseneszenten Zellen ausgehenden Seneszenzmikroumgebungen auf Gewebeebene einen Teufelskreis (die Seneszenz eines Organs, das den Niedergang im ganzen Körper fördert) verursachen [1,2]. Die "alten Faktoren", die das Altern fördern, können durch einen anderen "Verjüngungsfaktor (der sowohl in jungem Blut vorhanden ist als auch von einer heterogenen Untergruppe alternder Zellen ausgeschieden wird)" verdünnt oder unterdrückt werden und somit als Verjüngungsmittel wirken [14,15].Cistanche-PulverDurch die Transplantation präseneszenter Adipozyten wurde festgestellt, dass die Seneszenz einer kleinen Anzahl von Fettvorläuferzellen ausreichte, um bei juvenilen Mäusen eine Organseneszenz zu induzieren. Die Entfernung transplantierter seneszenter Zellen von jungen Mäusen und natürlich seneszenter Zellen von natürlich seneszenten Mäusen durch intermittierende orale Analytik verbesserte die Alterung (verbesserte Organfunktion, erhöhtes Überleben um 36 Prozent und reduziertes Todesrisiko um 65 Prozent)[13].

Die Heterogenität des Alterns spiegelt sich zum einen darin wider, dass sich chronische Entzündungen in verschiedenen Geweben unterscheiden, nämlich darin, dass SASP in verschiedenen Geweben unterschiedlich stark ausgeprägt ist [2]. Andererseits spiegelt es sich in der unterschiedlichen Reihenfolge des Auftretens seneszenter Zellen und den unterschiedlichen Akkumulationsraten wider [1].

Cistanche kann Anti-Aging

Beispielsweise führen Cu/Zn-Superoxid-Dismutase (Sod1)-Knockout-Mäuse in der Niere, wo seneszente Zellen mit zunehmendem Alter signifikant zunehmen, zu einem hohen Maß an oxidativer zellulärer Seneszenz[16]. seneszenzbedingte sekretorische Phänotypen (insbesondere IL-6 und IL-1) sind ebenfalls signifikant erhöht [16]. Die höheren Spiegel zirkulierender Zytokine legen nahe, dass der Phänotyp der beschleunigten Seneszenz auf eine erhöhte Entzündung zurückzuführen sein könnte, die durch die beschleunigte Ansammlung von seneszenten Zellen verursacht wird [17]. Die Ansammlung seneszenter Zellen wiederum führte zu einer Zunahme chronischer Entzündungen [16].

Bemerkenswerterweise bleibt die Asynchronität der Seneszenz sogar in denselben alternden Zellen bestehen (Fibroblasten in gealterten Mäusen)[14]. Unterschiedliche Subpopulationen mit unterschiedlichen sekretorischen Phänotypen beeinflussen die Geschwindigkeit der Wundheilung in vivo, indem sie die Reprogrammierungseffizienz beeinflussen [14].

Zusammengenommen ist es möglich, in vorseneszentes Gewebe einzugreifen, um einen Gesamtnutzen zu erzielen, indem man sich die Asynchronität des Alterns zunutze macht [18]. Es ist auch bekannt, dass die Mikroumgebung einen entscheidenden Einfluss auf den Zustand der Zellalterung hat (Zellen, die dem Sekretom seneszenter Zellen ausgesetzt sind, altern schneller)|13]. Vielmehr ist die Verbesserung der zellulären Mikroumgebung (Erhöhung des sekretorischen Phänotyps junger Zellen) zur Bekämpfung des Alterns eine vielversprechende Richtung [19]. Insbesondere das Fettgewebe ist eines der ersten, das vom Altern betroffen ist (es hat auch einen entscheidenden Einfluss auf den mit dem Altern verbundenen Entzündungszustand)[1,2].

2.2 „Synergistischer Effekt“ im Anti-Aging

Es wird gezeigt, dass die Bluttherapie mehrere verschiedene Anti-Aging-Faktoren (GDF11 [20], GPLD1 [21], Clusterin [22], Klotho [23] etc.) beinhaltet. Einerseits führt sie zu Kontroversen [19, andererseits weist es aber auch darauf hin, dass durch die Synchronisierung mehrerer Faktoren zur Bekämpfung des Alterns größere Vorteile erzielt werden können. Synergistisches Anti-Aging ist ein Phänomen, bei dem die kombinierte Modulation mehrerer Anti-Aging-Faktoren einen höheren Effekt hervorruft als die Summe der Effekte, wenn jeder von ihnen einzeln moduliert wird. Daher sind Untersuchungen von Alterungsmustern aufschlussreich, wenn es darum geht, kritische Anti-Aging-Wege mit synergistischem Potenzial zu entdecken (z. B. in einfachen Eukaryoten).

Einige Hefezellen zeigen signifikante Veränderungen der Kernstabilität während der Zellalterung und zeigen eine ribosomale Seneszenz, während andere eine mitochondriale Dysfunktion entwickeln. In Hefe mit einem ribosomalen Seneszenzmuster würde die Überexpression von Sir2 (einer Lysin-Deacetylase, die zur ribosomalen DNA-Stummschaltung beiträgt) die durchschnittliche Lebensdauer der Hefe verlängern [24,25].Cistanche-Salsa-ExtraktDie Überexpression von Sir2 und Hap4 verlängert die Lebensdauer, indem sie eher synergistische als additive Effekte hervorruft [26]. Ein ähnlicher synergistischer Effekt wird beobachtet, wenn die fob1A-Langlebigkeitsmutante die rDNA-Stabilität in Kombination mit einer Hap4-Überexpression verbessert [25]. Dieses Modell erklärt auch die Anti-Aging-Synergie zwischen Kalorienrestriktion, Förderung des Hämaktivatorproteins (HAP) und Sir2 [26]. Diese beiden scheinbar unabhängigen Faktoren der Lebensdauer können als zwei zentrale Anti-Aging-Knoten und -Ziele mit synergetischen Anti-Aging-Effekten verstanden werden. Beide könnten als kritische Anti-Aging-Knoten angesehen werden, die gleichzeitig reguliert werden müssen.

In einer anderen Studie mit Caenorhabditis elegans (C. elegans) als Modell wurde ein essentielles Regulatorgen namens CYC-2.1 (ein Nematoden-Cytochrom-C-Ortholog) identifiziert, ein Cytochrom, das stark mit der mitochondrialen Alterung assoziiert ist. Die Reduzierung der CYC-2.1-Expression aktivierte die "unfolded protein response" in Mitochondrien, förderte deren Teilung und verlängerte somit die Lebensdauer der Nematoden signifikant [27]. Die Risks-1-Mutation (die C.elegans ribosomale S6Kortholog)-Mutation verlängerte die durchschnittliche Lebensdauer um 20 Prozent, die daf-2-Mutation (ein Nematoden-Insulin-Wachstumsfaktor-1-Rezeptor-Ortholog) verlängerte die durchschnittliche Lebensdauer um 169 Prozent. und die daf-2- und risk-1-Doppelmutation verlängerte die durchschnittliche Lebensdauer gegenüber dem Wildtyp um 454 %; somit ist die erhöhte Langlebigkeit der daf-2- und risk-1-Doppelmutanten nicht einfach additiv, sondern hat einen synergistischen Effekt auf die Langlebigkeit [28]. Andererseits reguliert TOR (Target of Rapamycin) die mRNA-Translationsniveaus über die ribosomale S6-Kinase (S6K)[29]; Daher zeigt es einen signifikanten synergistischen anti-mitochondrialen Alterungseffekt des IIS (Insulin/Insulin-ähnliche Signalübertragung) und TOR [27]. Diese Studie deutet auch darauf hin, dass die synergistische Regulation der ribosomalen Proteingene und der mitochondrialen Funktion die synergistischen Effekte der wichtigsten Anti-Aging-Faktoren in größerem Maße verstärken könnte. Es impliziert auch, dass die Regulation der mitochondrialen Funktion durch metabolische Reprogrammierung erreicht werden könnte, die durch interzelluläre Fernregulation induziert wird, und eine breitere Reaktion von verschiedenen immunmetabolischen Zellen und Organen über einen sekretorischen Anti-Aging-Phänotyp hervorrufen könnte.

Die durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS) induzierte DNA-Schadensantwort (DDR) aktiviert mTORC1 durch direkte Phosphorylierung der Proteinkinase B (PKB/Akt) durch ATM und aktiviertes Akt phosphoryliert direkt den TSC1/TSC2-Komplex und aktiviert auf diese Weise mTORC1.

Die Aktivierung von mTORCl fördert ROS-abhängige DDR und fördert durch den transkriptionellen Co-Aktivator Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor-Gamma-Coaktivator-1beta (PGC-1) der mitochondrialen Biogenese Alterungsphänotypen (z. B. ASAP) , was letztendlich zu einer ROS-vermittelten DDR-Aktivierung (Hochregulierung des DR-Proteins yH2A.X) und einem Zellzyklusarrest (mit reduzierter Expression von p21Maf1/Cipl und p16INK4a) führt [4]. Dieser scheinbare Teufelskreis führt, wenn er nicht unterbrochen wird, zu einer zunehmenden Seneszenz. Daher sind Verbesserungen der mitochondrialen Funktion und ein veränderter Redoxstatus Schlüsselfaktoren, um diese Sackgasse zu durchbrechen.

Mitochondriale Dysfunktion-assoziierte Seneszenz (MiDAS) führt zu einer Verringerung des NAD*/NADH-Verhältnisses, was zur Aktivierung von AMPK und p53 führt, was zu einem Wachstumsstillstand seneszenter Zellen führt (verursacht durch p53-Aktivierung, wobei Pyruvat den MiDAS-Wachstumsstillstand verhindert aber Wiederherstellung der NF-kB-Aktivität) und AMPK-vermittelte p53-Aktivierung, die die IL-1-Sekretion reduziert [3]. Dies impliziert, dass es mehrere und komplizierte Muster von ASAP gibt, so dass Reprogrammierungsstrategien, die von der IL-6-Boosting-Effizienz abhängig sind, den mitochondrialen Dysfunktion (MiD)-ROS-abhängigen DR-Teufelskreis durchbrechen können, indem sie das NAD plus /NADH-Verhältnis modulieren (möglicherweise parallel zur Pyruvat-Antwort), während es auf die Förderung der Seneszenz-Mikroumgebung reagiert. Dies impliziert, dass das Entstehen und Fortbestehen von Verjüngungsmikroumgebungen im Blut [30] (z. B. endokrine Verjüngungsmikroumgebung) sowie von Immunverjüngungsmikroumgebungen aufgrund ihrer systemischen Natur (die fast alle Zellen betrifft) und der Breite ihrer Wirkungen entscheidend sind (Beteiligung an fast allen Verjüngungswegen).

Eine kurzfristige Exposition gegenüber Oct4, Sox2, Klf4 und c-Myc (OSKM) (auch „Yamanaka-Faktoren“ genannt) kehrt den Alterungsphänotyp von Zellen um [31] und zeigt, dass die Seneszenz reversibel ist [32]. Das bedeutet, dass die Verjüngung seneszenter Zellen eine neue Strategie ist, um den Teufelskreis des Alterns zu unterbrechen, indem eine dynamische Verjüngungshomöostase auf mehreren Wegen gemeinsam geschaffen wird. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass eine vorzeitige Beendigung der Reprogrammierung zu einem Scheitern der Verjüngung von MSCs führen kann[3]. Daher ist die teilweise Reprogrammierung (definiert als Induktion der Yamanaka-Faktor-Expression zur Umkehrung des Alterungsphänotyps von Zellen, ohne dass sich iPSCs-induzierte pluripotente Stammzellen bilden) eine potenzielle Anti-Aging-Intervention [31] (Abbildung 1).

3. Strategien zur Umkehrung der Seneszenz und die potenziell zugrunde liegenden Mechanismen

3.1. Auf Reprogrammierung basierende Therapien zur Umkehrung der Seneszenz

Teilweise Reprogrammierung verlängert gleichzeitig Telomere, hemmt p53 und stellt die Mitochondrienfunktion wieder her [31]. Interessanterweise zeigte die Telomerase-Reverse-Transkriptase-Überexpression in transgenen Mäusen (Sp53/Sp16/SArf/Tg-Tert-Mäuse) eine verbesserte Tumorresistenz und verhinderte altersbedingte Degeneration (hauptsächlich Atrophie) und entzündliche Prozesse, höhere Blutspiegel von IGF1 und a Reduktion der y-H2AX-Herde. Erhöhte Glukosetoleranz und neuromuskuläre Koordination bewirken eine längere durchschnittliche Lebensdauer [40].Cistanche-StammDer Telomer-p53-PGC-Weg und sein nachgeschaltetes Gennetzwerk, das den Funktionszustand mehrerer Organe und das Altern reguliert: Erhöhte p53(Trp53)-Spiegel führen zur Hemmung des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Gamma-Coaktivator-L-Alpha (PGC -1o) Die Keimbahndeletion von p53 stellt die PGC-Netzwerkexpression vollständig wieder her; PGC-1a-Expression stellt die mitochondriale Atmung, die Herzfunktion und die allosterische Glukose wieder her [41]. Darüber hinaus schwächt die Reduzierung des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Gamma-Coaktivators -1beta (PGC-1b) zelluläre Seneszenz-bezogene Phänotypen ab [4]. Dies impliziert, dass die kurzfristige zyklische Expression von OSKM das Epigenom seneszenter Zellen in vivo verjüngen, p16lnk4a und SASP reduzieren und verschiedene seneszenzbezogene Regulationswege (wie Mitochondrien-Dysfunktion, DNA-Schädigung, beeinträchtigte Proteinfaltung, Telomerverkürzung und Entzündung) beeinflussen kann [31]), wodurch eine synergistische Anti-Aging-Wirkung entfaltet wird.

Abbildung 1. Wichtige Fortschritte bei der Verjüngung durch partielle Reprogrammierung. Manukyan et al.: Neun Tage OSKML-Expression stellten den Spiegel des Heterochromatin-Proteins 1 (HP1) in seneszenten menschlichen Fibroblasten wieder her [32]. Ocampo et al.: Short-term OSKM expression linderte Alterungsphänotypen und verlängerte die Lebensdauer der Progeria-Mäuse (LAKI4F-Mäuse)[31]. Oliva et al.: Partial reprogramm-ming (OSKM) induzierte stabile Verjüngung erwachsener menschlicher Fibroblasten, bevor sich iPSCs bildeten [ 34]. Horvath et al: Steve Horvath entwickelte eine „epigenetische Uhr“ basierend auf DNA-Methylierung, um das Ausmaß des Alters abzuschätzen (die Horvath-Uhr)[35]. Sarkar et al.: Die kurzfristige OSKMNL-Expression stellte das epigenetische Alter (Horvath-Uhr) gealterter menschlicher Fibroblasten und Endothelzellen durch mRNA-Transfektion wieder her [36]. Lu Y et al.: Die OSK-Behandlung setzte das epigenetische Alter (Horvath-Uhr) zurück und stellte das Sehvermögen von Mäusen durch den Adeno-assoziierten Virus (AAV)-Vektor wieder her[37]. Gill et al.: Transiente Reprogrammierung (OSKM) verjüngte reife menschliche Zellen [38]. Alle et al.: Die OSKM-Behandlung verlängerte die Lebensdauer und verbesserte vorzeitige Phänotypen bei den Progeria-Mäusen [39].

Aufgrund des "asynchronen" Charakters des Alterns betrifft die Reprogrammierung seneszenter Zellen bevorzugt die Gewebe, die zuerst vom Altern beeinflusst werden (z. B. Fettgewebe, Immunsystem und Fibroblasten [1,2]). Daher beginnen wir unsere Diskussion mit Fettgewebe (Abbildung 2). Das Altern wird oft von einem Rückgang der subkutanen Adipozyten begleitet, der durch den Abbau von Fettvorläuferzellen gekennzeichnet ist [42], was wiederum eine Veränderung der Fettgewebsverteilung bewirkt – dh mehr viszerales weißes Fett und weniger braunes Fett [43,44] ebenso als ektopische Fettablagerungen [45].cistanche tubulosa vorteile und nebenwirkungenDiese Transformation führt zu einem Teufelskreis der Erzeugung einer alternden Mikroumgebung durch ein Ungleichgewicht im Entzündungszustand und zellulären Stoffwechselzustand, der mit dem Altern verbunden ist, und folglich zu einer Störung der zellulären Homöostase (Proteostase) [46].

Die Seneszenz von Fettvorläuferzellen (verursacht durch Sirtuin-1-Reduktion) führt zur Akkumulation von seneszenten Adipozyten [43], die entzündungsfördernde Faktoren absondern, die den ersten Teil der seneszenten Mikroumgebung bilden und eine chronische entzündliche Infiltration von Fettgewebe verursachen [47]. Da das Altern Fett umverteilt (viszerales Fett zunimmt), trägt seneszentes Fettgewebe den mit der Seneszenz verbundenen chronischen Entzündungszustand (Mcp-1 und l-6) durch den Körper und sammelt sich allmählich an.

Erhöhtes weißes Fettgewebe verursacht eine Abnahme des Glutaminspiegels im Fettgewebe, was zu einer erhöhten Makrophagen-Glykolyse im Fettgewebe, einer erhöhten entzündungsfördernden Transkription und der Sekretion großer Mengen von SASP in die periphere Mikrozirkulation führt, wodurch ein zweiter Teil der seneszenten Mikroumgebung entsteht [ 48].

M1-Makrophagen in seneszentem weißem Fettgewebe verbrauchen große Mengen an NAD plus [11,12], und Adipozyten sezernieren aufgrund der Seneszenz weniger en amp [49,50], was zu einem systemischen Ungleichgewicht des NAD plus /NADH-Verhältnisses (niedriger) führt, das sich beschleunigt mitochondriale Dysfunktion bedingte Seneszenz in Zellen im ganzen Körper [3], was zu einem Ungleichgewicht im Energiestoffwechselstatus (Anstieg der Glykolyse) führt und den dritten Teil der seneszenten Mikroumgebung schafft.

Mitochondriale Stoffwechselstörungen verursachen verstärkte Glykolysewege und zelluläre Redoxstörungen, was zu systemischen Redoxstörungen führt [3,4]. Systemische Fibroblasten unter dem Einfluss der ersten drei Teile der Seneszenz und ihrer eigenen Seneszenz verringern die GST-Sekretion, verschlimmern die systemische Peroxidation und schaffen den vierten Teil der Seneszenz-Mikroumgebung [51].

Die Redoxstörung wirkt sich stark auf die genomische Stabilität aus [5] und erzeugt viele falsch konfigurierte Proteine, die Aggregate bilden, die aus den Zellen und Adipozyten ausgestoßen werden, die auch gealterte Mitochondrien entladen und den fünften Teil der seneszenten Mikroumgebung bilden [52-54].

Signalwege durch Überexpression von Sirt1 [43,55]) durch Doxycyclin-induzierte Überexpression von OSKM. Die Umkehrung der Seneszenz durch Reprogrammierung kann Seneszenzindikatoren umfassend verbessern (Abnahme von p16, p21, Seneszenz-assoziierte -Galactosidase usw.) und kann gleichzeitig Seneszenz-assoziierte sekretorische Phänotypen (verringerte Mcp-1- und Il-6, MMP13) und sogar den Histonmethylierungsstatus verbessern (Abnahme von H3K9me3, H4K20me3)[31]. Mit der Verjüngung des Fettgewebes (Verlängerung der Telomere, Umbau der phänotypischen Verjüngung und Förderung der Reparatur von Genschäden) wird die Hochregulierung der Adipozyten-Glutaminase 1 [56] rückgängig gemacht und das Gewebe wird daher aus dem altersbedingten Zustand des Glutaminmangels gerettet. Erhöhte Glutaminspiegel verbessern den chronischen Entzündungszustand im Zusammenhang mit dem Altern auf systemischer Ebene, indem sie die Transkription entzündungsfördernder Gene in Makrophagen im Fettgewebe reduzieren [48]. Dies bedeutet, dass die Produktion von seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotypen reduziert wird, wodurch die Aufrechterhaltung eines jugendlichen Zustands in umgebenden Fibroblasten, Adipozyten und sich selbst begünstigt wird. Die Umprogrammierung fördert auch die Produktion von sekretorischem Enamp in extrazellulären Vesikeln. Durch die Veränderung des NAD-Plus-Gehalts der Zellen zur Regulierung ihres mitochondrialen Stoffwechselzustands und der Redox-Homöostase fördert Enamp die Verjüngung verschiedener Zellen im ganzen Körper (verbessert die Phänotypen der Pankreas- und Hypothalamus-Sekretion und verstärkt dadurch die Anti-Aging-Wirkung über Hormone) [49,57]. ]. Die Makrophagenverjüngung verbessert nicht nur die Verjüngung des systemischen sekretorischen Phänotyps, sondern dämpft auch den NADf-Abbau durch reduzierte CD38-Expression [11]. Dies kann einen synergistischen Anti-Seneszenz-Effekt mit en amp haben. NAD plus und ein verjüngter sekretorischer Phänotyp (möglicherweise durch metabolische Reprogrammierung oder Zellverjüngung durch ERK-AMPK-Regulierung von P16 und P53) verbessern die GST-Sekretionskapazität von Fibroblasten. Die Abgabe von GSTI an Organe im ganzen Körper über extrazelluläre Vesikel verbesserte die zelluläre Redox-Homöostase, was zu einer vielversprechenden Anti-Aging-Wirkung führte (verbessert den Redox-Status der Leber und die Nierenalterung)[51]. Zusammengenommen erzeugt die lokale Reprogrammierung durch systemische zelluläre Kommunikation (en amp, YSAP, GST usw.) synergistische Anti-Aging-Effekte (Verbesserung der Redox- und Stoffwechselungleichgewichte, die durch mitochondriale Seneszenz und Proteininstabilität verursacht durch ribosomale Seneszenz verursacht werden). Es ist jedoch erwähnenswert, dass weitere Studien erforderlich sind, um festzustellen, ob die Umprogrammierung ausreichende Veränderungen im sekretorischen Phänotyp hervorrufen kann und ob die interzelluläre Kommunikation den sekretorischen Phänotyp benachbarter Zellen verändern kann. (schwarzer Pfeil: direkt stimulierend, runder Pfeil: Zyklus, gepunkteter Pfeil: vorläufig stimulierend, verblasster Pfeil nach unten: Abnahme, verblasster Pfeil nach oben: Zunahme; die grau gepunkteten Linien zeigen Verbesserungen auf Makroebene auf der linken Seite und Verbesserungen auf Mikroebene auf der rechten Seite , beide durch grün gepunktete Linien getrennt).

Proteinfehlpaarungen erreichen die Obergrenze der zellulären Entladung und häufen sich weiter an, wodurch der genetische Reparaturmechanismus der Zelle beschädigt wird, was wiederum alle Zellfunktionen in einen Zustand des irreversiblen Todes unterbricht, Abfall nach seinem Tod freisetzt und so den sechsten Teil der seneszenten Mikroumgebung schafft . (Daher kann die einfache Entfernung von seneszenten Zellen den Prozess der Freisetzung von Seneszenzsignalen während des seneszenten Zelltods nicht vermeiden).

3.2.Potenzielle Schlüsselmechanismen im Zusammenhang mit auf Reprogrammierung basierenden Therapien

3.2.1. Cyclin-abhängige Kinase-Inhibitoren (p16INK4A)

Mehrere Beweislinien deuten auf eine umfassende Beteiligung von p16INK4A am Alterungsprozess hin, das als alternatives regulatorisches Zentrum in Anti-Aging-Strategien dienen könnte. Mäuse mit geringer Expression der Zellzyklus-Checkpoint-Kinase BubR1 leiden unter einer Beschleunigung des Alterns sowie unter hohen p16NK4A-Spiegeln in Geweben mit altersbedingter Histopathologie [58]. Die gezielte Mutation von p16INK4A verursachte eine Alterungsverzögerung bei den BubR1-Mäusen. Diese Verzögerung setzte sich zusammen mit reduzierten Mengen an seneszenten Zellen fort. Dies offenbart einen Zusammenhang zwischen biologischer Alterung und zellulärer Seneszenz [59]. Bei INK-ATTAC-Mäusen, bei denen seneszente Zellen, die p16NKA exprimieren, gezielt abgetötet werden, erhöht der Verlust seneszenter Zellen die Lebensdauer und die Gesundheitsspanne [60]. Es wurde beobachtet, dass p16NK4A die E2F-Funktion blockiert und somit die Aktivität des a-Klotho-Promotors hemmt, um die Seneszenz zu beschleunigen[61]. p16INK41 verhindert die Inaktivierung der Retinoblastom(Rb)-Phosphorylierung durch Hemmung von Cyclin D-abhängigen Kinasen. Dann unterdrückt Rb die Expression von E2F-Transkriptionsfaktoren, indem es Histon-Deacetylasen zu seinem Promotor rekrutiert. Der aktivierte Retinoblastom (Rb)-Weg fördert gleichzeitig die Bildung von seneszenzassoziierten heterochromatischen Foci (SAHF), wodurch der seneszenzfördernde Mechanismus von p16INK4a auf ähnliche Weise verfeinert wird [62].

Es ist umstritten, ob es Nebenwirkungen bei der Ablation p16INK4a-positiver Zellen gibt. Die Entfernung von p16NK4a-positiven Zellen kann als Nebenwirkung zu einer Fibrose in der Leber und im perivaskulären Gewebe führen, was wiederum die Lebenserwartung reduziert [63]. Die partielle Reprogrammierung seneszenter Zellen ist daher eine der möglichen Lösungen für dieses Problem.

Dieser Artikel ist ein Auszug aus Cells 2022, 11, 830. https://doi.org/10.3390/cells11050830 https://www.mdpi.com/journal/cells