Wir sprechen über neue Ideen für die Forschung und Entwicklung neuroprotektiver Therapie

Die Akademische Jahreskonferenz der Chinese Stroke Society und die Tiantan International Cerebrocular Disease Conference (CSA&TISC) sind eine international einflussreiche internationale Konferenz über zerebrovaskuläre Erkrankungen. Vom 9. bis 11. Juli 2021 übernimmt das 7. CSA&TISC Offline plus Online. Das Format des Treffens wurde großartig abgehalten. Experten und Wissenschaftler auf dem Gebiet der Neurologie aus dem In- und Ausland versammelten sich auf dieser Konferenz und bereiteten für uns ein sehr seltenes akademisches Fest.

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Zu den wichtigsten Behandlungsmethoden für einen akuten ischämischen Schlaganfall gehören die Thrombolyse und andere Methoden zur Förderung der zerebrovaskulären Rekanalisierung sowie eine neuroprotektive Therapie. Verglichen mit dem strengen Zeitfenster und den Kontraindikationen einer Rekanalisation hat die frühe Anwendung neuroprotektiver Wirkstoffe bei akutem ischämischem Schlaganfall einen größeren Raum.

In der Sondersitzung zum Thema Neuroprotektion auf dieser Konferenz fassten Experten den Forschungs- und Entwicklungsprozess der neuroprotektiven Therapie und die Inspiration für zukünftige Forschung zusammen. Gastgeber dieser Sitzung waren Professor Wang Wenzhi vom Beijing Tiantan Hospital der Capital Medical University und Professor Yang Yi vom First Hospital der Jilin University. Gastgeber waren Prof. Wang Yongjun vom Beijing Tiantan Hospital der Capital Medical University und Prof. Fan Dongsheng aus Peking University Third Hospital und Prof. Guan Yangtai vom Renji Hospital der Shanghai Jiao Tong University School of Medicine hielten Vorträge über neuroprotektive Behandlung im Zusammenhang mit ischämischem Schlaganfall.

Teil 1: Erforschung der neuroprotektiven Therapie basierend auf dem STAIR-Prinzip

Die Forschung und Entwicklung neuroprotektiver Wirkstoffe war schon immer ein schwieriges Problem auf der Welt. In der Vergangenheit stand die klinische Entwicklung neuroprotektiver Medikamente vor dem Dilemma von der Grundlagenforschung zur klinischen Transformation. Bei den meisten neuroprotektiven Wirkstoffen wurde im Tierversuch eine neuroprotektive Wirkung nachgewiesen, in klinischen Studien konnten sie jedoch nur geringe Erfolge erzielen. Mikro. Mit Blick auf die Schwierigkeiten bei der Entwicklung neuroprotektiver Wirkstoffe stellte Professor Wang Yongjun hauptsächlich die grundlegende Strategie der Behandlung eines ischämischen Schlaganfalls, die Schwierigkeiten bei der Entwicklung neuroprotektiver Wirkstoffe und die Aufklärung der STAIR-Strategie für die Entwicklung neuroprotektiver Wirkstoffe vor.

Professor Wang Yongjun sagte, dass der Schlüssel zur Behandlung eines ischämischen Schlaganfalls in der Wiederherstellung des ischämischen Halbschattens liege und die wichtigsten Behandlungsmethoden Reperfusion (Thrombolyse, Thrombektomie) und Neuroprotektion seien [1]. In den letzten Jahren wurden große Fortschritte bei der Behandlung von Thrombolyse und Thrombektomie erzielt, der Forschungsfortschritt zur neuroprotektiven Therapie ist jedoch langsam.

Angesichts der Tatsache, dass die neuroprotektiven Behandlungsstrategien für den ischämischen Schlaganfall keinen Durchbruch erzielt haben, gründeten Dr. Marc Fisher und andere in den Vereinigten Staaten den Stroke Therapy Academic Industry Roundtable (STAIR), um regelmäßig Diskussionen über klinische Studien zum akuten ischämischen Schlaganfall zu führen. Die STAIR-Strategie schlägt drei bahnbrechende Hypothesen für die Neuroprotektionsforschung vor [2]:

1. Die präklinische Forschung zu neuroprotektiven Wirkstoffen sollte auf präklinische Studien umgestellt und die Phasen I, II und III festgelegt werden.

2. Die Neuroprotektionstherapie muss mit der Reperfusionstherapie kombiniert werden, um sicherzustellen, dass das Medikament reibungslos in die ischämische Stelle gelangen und eine Rolle spielen kann.

3. Das neuroprotektive Mittel ist vorzugsweise ein Arzneimittel mit therapeutischen Wirkungen auf mehrere Ziele.

Basierend auf der Inspiration durch die Kombination von Neuroprotektion und Reperfusion in der STAIR-Strategie umfasste die ESCAPE-NA1-Studie[3] 1105 Patienten mit ischämischem Schlaganfall, die randomisiert einer Einzeldosis intravenösem Nerinetid (NA-1) oder einer intravenösen Gabe von Nerinetid (NA-1) zugeteilt wurden Placebo während der endovaskulären Therapiebehandlung. Leider zeigten die Analyseergebnisse für alle Studienpopulationen, dass es bei den primären und sekundären Endpunkten keine signifikanten statistischen Unterschiede zwischen der Versuchsgruppe und der Kontrollgruppe gab.

Allerdings erreichte in der Subgruppenanalyse der Anteil der Patienten in der NA-1-Gruppe, die keine Alteplase (rt-PA) erhielten, eine gute funktionelle Prognose von 59,3 Prozent, was deutlich höher war als der in der Kontrollgruppe ( 49,8 Prozent). Dies deutet darauf hin, dass die Anwendung von NA-1 während der direkten Thrombektomie eine bessere Prognose für Patienten bringen könnte. Derzeit läuft eine klinische Studie zur einfachen Thrombektomie in Kombination mit NA-1 (REPERFUSE-NA1), und es handelt sich auch um eine der Schlüsselstudien, auf die es sich in der Zukunft zu freuen lohnt.

Auch auf der Grundlage der Erkenntnisse der STAIR-Strategie wurden Durchbrüche bei der Entwicklung neuroprotektiver Wirkstoffe mit mehreren Zielen erzielt. Am 16. Februar 2021 veröffentlichte STROKE, die offizielle Zeitschrift der American Heart/Stroke Association (AHA/ASA), die Ergebnisse der klinischen Phase-III-TASTE-Studie zu Edaravon Dex Borneol [4]. Die Studie zeigte, dass Edaravon Dex Borneol im Vergleich zu Edaravon den Anteil der Patienten mit akutem ischämischen Schlaganfall mit einem Odds Ratio (OR) von 1,42 am 90. Tag der funktionellen Unabhängigkeit signifikant erhöhte. Die heilende Wirkung von Edaravon und Dex Borneol war in allen Untergruppen besser als die von Edaravon. Die Sicherheitsergebnisse innerhalb von 90 Tagen nach der Nachuntersuchung unterschieden sich nicht signifikant von denen der Edaravone-Gruppe.

Es zeigt sich, dass die Forschung und Entwicklung neuroprotektiver Wirkstoffe besser auf der Grundlage des STAIR-Prinzips gesteuert werden kann. Edaravone Dex Borneol hat sich von Anfang an strikt an das STAIR-Prinzip gehalten und in der TASTE-Studie zufriedenstellende therapeutische Wirkungen erzielt.

Professor Wang Yongjun sagte abschließend, dass die negativen Ergebnisse mehrerer neuroprotektiver Medikamente in der klinischen Phase der Forschung und Entwicklung neuroprotektiver Medikamente einen schweren Schlag versetzt hätten. Unter der Anleitung der STAIR-Strategie werden die präklinischen Studien stärker standardisiert, die positiven Ergebnisse der TASTE-Studie und die positiven Ergebnisse der ESCAPE-NA1-Studie in der Untergruppe, die kein RT-PA verwendet, haben der Entwicklung von Global einen Schub gegeben Neuroprotektive Medikamente Stimulanzien, lassen Sie die Menschen die Hoffnung sehen, die Tür der Neuroprotektion neu zu öffnen!

Teil 2: Fänger freier Radikale – Der Grundstein für die neuroprotektive Therapie

Es gibt viele Arten von neuroprotektiven Mitteln, wie Kalziumionenkanalblocker, Glutamatrezeptorantagonisten, -Aminobuttersäure (GABA)-Rezeptoragonisten, Fänger freier Radikale, Zellmembranstabilisatoren, mitochondriale Schutzmittel usw. Unter ihnen haben Fänger freier Radikale eine Sie haben eine lange Geschichte und werden seit vielen Jahren erfolgreich klinisch eingesetzt. Sie sind die repräsentativsten neuroprotektiven Wirkstoffe. Professor Fan Dongsheng stellte hauptsächlich den Ursprung freier Radikale, die Bedeutung von Radikalfängern im medizinischen Bereich und die Forschung und Entwicklung von Radikalfängern im Bereich des ischämischen Schlaganfalls vor.

Bereits im Jahr 1900 erfasste der amerikanisch-russische Wissenschaftler Gomberg erstmals freie Tritylradikale und das Konzept der freien Radikale entstand [5]. Eine 2005 in Science veröffentlichte Studie zeigte, dass gentechnisch veränderte Mäuse 19 Prozent länger lebten als Wildmäuse. Diese Studie hat die umstrittene Theorie des Alterns gefestigt und die Ansicht gestützt, dass „freie Radikale eine der Ursachen des Alterns“ sind, es sind jedoch noch weitere Untersuchungen erforderlich, um den genauen Mechanismus dieser Lebensverlängerung zu klären[6].

Professor Fan Dongsheng betonte, dass Veränderungen der freien Radikale nach Ischämie/Reperfusion zu Hirngewebeödemen, Neuronenschäden, Infarktausdehnung usw. führen können, die eng mit der Prognose eines ischämischen Schlaganfalls zusammenhängen. Daher hat die Erforschung freier Radikalfänger im Bereich des ischämischen Schlaganfalls große Aussichten.

NXY-059 ist ein Fänger freier Radikale mit relativ therapeutischem Potenzial. Die Ergebnisse der klinischen Phase III (SAINT-I) haben bemerkenswerte Ergebnisse erzielt, und die Ergebnisse sind ermutigend. Allerdings unterscheidet sich der Hauptendpunkt der Wirksamkeit in der SAINT-II-Studie von dem von Placebo. Es gibt keinen Unterschied zum Placebo [7].

Eine klinische Phase-III-Studie (MCI-186) in Japan zeigte die Wirksamkeit von Edaravone bei ischämischem Schlaganfall [8]. Insgesamt wurden 252 Patienten in die Studie eingeschlossen und mRS wurde zur Auswertung 3 Monate nach Ausbruch der Krankheit verwendet. Die Ergebnisse zeigten, dass die Edaravone-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine signifikante Verbesserung aufwies (p=0.0382).

Anschließend bestätigte eine in Japan durchgeführte groß angelegte Real-World-Studie (RWS) auch die Wirksamkeit von Edaravon. An der Studie nahmen 61.048 Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall ab 18 Jahren teil. Änderung des NIHSS-Scores (National Institutes of Health Stroke Scale) gegenüber dem Ausgangswert (bei Aufnahme). Die Ergebnisse der Studie zeigten eine größere neurologische Verbesserung bei Patienten, die Edaravon erhielten (im Vergleich zu Patienten ohne Edaravon), bei jedem ischämischen Schlaganfall-Subtyp [9].

Durch oxidativen Stress erzeugte überschüssige reaktive Sauerstoffspezies können die fibrinolytische Wirkung von rt-PA hemmen, und Edaravon hat die Wirkung, freie Radikale abzufangen, was diese hemmende Wirkung lindern und die thrombolytische Wirkung von rt-PA verstärken kann. In einer multizentrischen klinischen Studie zu Edaravone in Kombination mit rt-PA bei der Behandlung eines akuten ischämischen Schlaganfalls wurde außerdem nachgewiesen, dass Edaravone die thrombolytische Wirkung von rt-PA verstärken kann [10]. Darüber hinaus haben einige Studien gezeigt, dass Edaravon die Basalmembran schützen und das Risiko einer hämorrhagischen Transformation verringern kann [11].

Professor Fan Dongsheng sagte schließlich, dass in der gesamten ischämischen Kaskadenreaktion des ischämischen Schlaganfalls der durch freie Radikale verursachte Zelltod nur ein wichtiges Glied sei. Edaravone Dexborneol, entwickelt nach der Multi-Target-Strategie im STAIR-Prinzip, hat eine Doppelfunktion: Es fängt freie Radikale ab und wirkt entzündungshemmend. In der TASTE-Studie [4] zeigten Edaravon und Dexaborneol eine bessere therapeutische Wirkung bei akutem ischämischem Schlaganfall, was eine weitere Sublimierung der Wirksamkeit von Edaravon darstellt und auch eine Wirksamkeit beim Abfangen freier Radikale zu erwarten ist. , Neuroprotektion, wirksamere Medikamente erscheinen.

Teil 3 Entzündungsreaktion nach einem Schlaganfall und gezielte Intervention

Kurz nach einem Schlaganfall ist die Blut-Hirn-Schranke geschädigt, und periphere Neutrophile und Lymphozyten wandern in den geschädigten Hirnbereich und setzen entzündungsfördernde Zytokine und reaktive Sauerstoffspezies frei, die die Schädigung des Hirnparenchyms und der Blut-Hirn-Schranke verschlimmern[12]. Deshalb gehört auch die frühe antiinflammatorische Behandlung zu den Schwerpunkten der Neuroprotektion. Professor Guan Yangtai sprach in diesem Treffen über den Mechanismus der Entzündungsreaktion nach einem Schlaganfall, die gezielte Intervention entzündungshemmender Medikamente, die Stammzelltherapie und die Entzündungsregulation, um uns dazu zu bringen, der Entzündungsreaktion nach einem Schlaganfall mehr Aufmerksamkeit zu schenken und mehr Aufmerksamkeit zu schenken nach Schlaganfall entzündungshemmende Bedeutung.

Professor Guan Yangtai sagte, dass für die Behandlung eines ischämischen Schlaganfalls die Gefäßrekanalisierung immer noch die bevorzugte Behandlungsoption sei, die Anzahl der Patienten, die davon profitieren könnten, jedoch aufgrund des engen Zeitfensters begrenzt sei. Selbst nach einer Revaskularisierung kommt es bei Patienten zu unterschiedlich starken Ischämie-Reperfusionsschäden. Bei Ischämie-Reperfusionsschäden spielt die Entzündung eine sehr wichtige Rolle. Die Entzündung ist in der akuten Phase aufgetreten und kann den gesamten Verlauf einer Ischämie-Reperfusionsschädigung begleiten.

Die Erkenntnis der Entzündungsreaktion nach einem Schlaganfall hat eine Vielzahl präklinischer und klinischer Studien inspiriert. 4-Integrin ist ein Schlüsselmolekül im Entzündungsprozess und Natalizumab ist ein monoklonaler CD49-Antikörper, der auf 4-Integrin abzielt. In präklinischen Studien reduzierte die Behandlung mit Natalizumab das Infarktvolumen und die Leukozyteninvasion des Gehirns nach einem kortikalen Schlaganfall [13]. Leider zeigte in den beiden klinischen Studien ACTION I und ACTION II, in denen die Wirkung von Natalizumab auf die Behandlung eines akuten ischämischen Schlaganfalls untersucht wurde, keines von Natalizumab eine signifikante Wirksamkeit[14-15].

Fingolimod ist ein Medikament zur Behandlung von Multipler Sklerose. Präklinische Studien haben gezeigt, dass Fingolimod das Infarktvolumen in einem Mausmodell mit vorübergehender Ischämie-Reperfusion reduzieren kann [16]. In einer Studie zu Fingolimod in Kombination mit intravenöser Thrombolyse wurde die Kombination von Fingolimod und RT-PA gut vertragen und verstärkte die Wirksamkeit von RT-PA. Aufgrund der geringen Stichprobengröße ist jedoch eine weitere klinische Überprüfung erforderlich [17].

Dextamphol hat eine anerkannte entzündungshemmende Wirkung. Tierstudien haben gezeigt, dass Dxamphol die Expression der entzündungsfördernden Mediatoren TNF-, iNOS, IL-1 und COX-2, die durch Ischämie-Reperfusionsschäden verursacht werden, erheblich hemmen und Entzündungen hemmen kann [18].

Edaravon Dexborneol enthält zwei Wirkstoffe, Edaravon und Dexborneol. In der TASTE-Studie [4] zeigten die Ergebnisse der mITT-Analyse, dass der mRS-Score der Edaravone-Dex-Borneol-Gruppe 0- betrug. Der Anteil der Probanden mit einem Score von 1 war signifikant höher als der der Edaravone-Gruppe, und beide Die primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte erzielten eine überlegene Wirksamkeit.

Darüber hinaus hat auch die Stammzelltherapie in den letzten Jahren eine gute Entwicklung genommen. Die Regulierung der Entzündungsreaktion ist der Schlüsselmechanismus der Stammzelltherapie bei Schlaganfällen. Mesenchymale Stammzellen (MSCs) können die Immunantwort regulieren, indem sie verschiedene Entzündungsfaktoren sezernieren und gelten derzeit als der leistungsstärkste Stammzelltyp zur Regulierung der Immunantwort [19]. Neurale Stammzellen (NSc) können durch parakrine Effekte Entzündungen hemmen und haben auch bestimmte entzündungshemmende Wirkungen, allerdings ist die Wirkung nicht so gut wie die von MSCs[20].

Abschließend fasste Professor Guan Yangtai den Inhalt der Rede zusammen:

1. Entzündungen sind eines der potenziellen therapeutischen Ziele für einen ischämischen Schlaganfall.

2. Edaravon und Dex Borneol verbessern nachweislich die neurologische Funktion bei Patienten mit akutem ischämischen Schlaganfall;

3. Die Regulierung der Entzündungsreaktion ist einer der Schlüsselmechanismen der Stammzelltherapie bei Schlaganfällen.

4. Die entzündungshemmende Behandlung von Schlaganfällen erfordert noch mehr evidenzbasierte Erkenntnisse.

Zusammenfassen

Die Forschung und Entwicklung neuroprotektiver Wirkstoffe war schon immer ein schwieriges Problem auf der Welt. Es ist erfreulich, dass unter der Führung des STAIR-Prinzips neue Hoffnung für die Erforschung und Entwicklung neuroprotektiver Wirkstoffe aufgetaucht ist. Edaravone dex borneol, das auf der Grundlage der neuroprotektiven Multi-Target-Strategie von STAIR entwickelt wurde, hat eine doppelte Wirkung: Es fängt freie Radikale ab und wirkt entzündungshemmend. Seine heilende Wirkung basiert auf Edaravone, einem Fänger freier Radikale, der seit langem klinisch eingesetzt wird. Entzündungen gehören auch zu den Wirkmechanismen, die bei der neuroprotektiven Therapie im Bereich des Schlaganfalls im Fokus stehen müssen. Es besteht auch die Hoffnung, dass unter Anleitung des STAIR-Prinzips wirksamere neuroprotektive Wirkstoffe entwickelt werden, die vielen Patienten mit ischämischem Schlaganfall zugute kommen.

Der Mechanismus des Cistanche-Neuroprotektionseffekts

Cistanche ist eine Pflanze, die traditionell in der chinesischen Medizin wegen ihrer verschiedenen gesundheitlichen Vorteile, einschließlich der Neuroprotektion, verwendet wird. Obwohl der genaue Mechanismus der neuroprotektiven Wirkung von Cistanche nicht vollständig geklärt ist, haben mehrere Studien seine möglichen Wirkmechanismen untersucht. Ein vorgeschlagener Mechanismus legt nahe, dass Cistanche als Antioxidans wirken könnte, indem es die Aktivität antioxidativer Enzyme wie Superoxiddismutase (SOD) und Katalase (CAT) erhöht, um oxidativen Stress im Gehirn zu reduzieren. Darüber hinaus kann Cistanche den Spiegel intrazellulärer Antioxidantien wie Glutathion erhöhen, was dazu beitragen kann, Neuronen vor oxidativen Schäden zu schützen.

Ein weiterer vorgeschlagener Mechanismus hängt mit der Regulierung von Entzündungen zusammen. Chronische Entzündungen werden mit verschiedenen neurologischen Störungen in Verbindung gebracht, und in mehreren Studien wurde gezeigt, dass Cistanche entzündungshemmende Eigenschaften besitzt. Es kann die Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine wie Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-alpha) und Interleukin-1beta (IL-1beta) hemmen, die zur Neuroinflammation beitragen. Darüber hinaus haben aktuelle Studien das Potenzial von Cistanche zur Förderung der Neuroplastizität und Neurogenese hervorgehoben. Es wurde beispielsweise festgestellt, dass Cistanche-Extrakt die Produktion des Nervenwachstumsfaktors (NGF) steigert und den Signalweg des aus dem Gehirn abgeleiteten neurotrophen Faktors (BDNF) aktiviert, die beide für die Neurogenese und das neuronale Überleben unerlässlich sind.

Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die neuroprotektive Wirkung von Cistanche auf seine antioxidativen, entzündungshemmenden und neurotrophen Eigenschaften zurückzuführen sein könnte.

Verweise:

[1] Chinesische Leitlinien für die Diagnose und Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls 2018 [J]. Chinese Journal of Neurology, 2018, 51(9): 666-682.

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[5] Yang Siya et al. Journal of Molecular Science, 2003 (04): 221-227.

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[20]Gehirn, Verhalten und Immunität. 2018. 69 283-295.