Das klinische Erscheinungsbild des Puumala-Hantavirus-induzierten hämorrhagischen Fiebers mit renalem Syndrom hängt mit der Plasmaglukosekonzentration zusammen
Mar 22, 2022
Abstrakt:Das Puumala-Hantavirus (PUUV) verursacht ein hämorrhagisches Fieber mit aNieren-Syndrom, gekennzeichnet durch Thrombozytopenie, erhöhte Kapillarleckage und akutNierenverletzung(AKI). Da die Glukosurie bei Krankenhausaufnahme den Schweregrad einer PUUV-Infektion vorhersagt, untersuchten wir, wie die Plasmaglukosekonzentration mit dem Schweregrad der Erkrankung zusammenhängt. Bei 185 Patienten mit PUUV-Infektion wurden während der Krankenhausbehandlung Plasmaglukosewerte gemessen. Sie wurden gemäß der maximalen Plasmaglukosekonzentration in zwei Gruppen eingeteilt: P-Gluc < 7,8="" mmol/l="" (n="134)" und="" p-gluc="" größer="" als="" oder="" gleich="" 7,8="" mmol/l="" (n="51)" .="" die="" determinanten="" der="" krankheitsschwere="" wurden="" gruppenübergreifend="" analysiert.="" patienten="" mit="" p-gluc="" größer="" oder="" gleich="" 7,8="" mmol/l="" hatten="" einen="" höheren="" hämatokrit="" (0,46="" vs.="" 0,43;="" p="">< 0.{{2{{39}="" }}}01)="" und="" niedrigere="" plasmaalbuminkonzentration="" (24="" vs.="" 29="" g/l;="" p="">< 0,001)="" als="" patienten="" mit="" p-gluc="">< 7,8="" mmol/l.="" sie="" zeigten="" eine="" höhere="" prävalenz="" von="" lungeninfiltrationen="" und="" pleuraergüssen="" in="" einem="" thorax-röntgenbild,="" eine="" höhere="" prävalenz="" von="" schock="" und="" eine="" größere="" gewichtsveränderung="" während="" des="" krankenhausaufenthalts.="" patienten="" mit="" p-gluc="" größer="" oder="" gleich="" 7,8="" mmol/l="" waren="" durch="" eine="" niedrigere="" thrombozytenzahl="" (50="" vs.="" 66="" ×="" 109/l;="" p="0" 0,001)="" und="" eine="" schwerere="" aki="" (plasma-kreatinin="" 272="" vs.="" 151)="" gekennzeichnet="" µmol/l;="" p="0.001)" und="" längerer="" krankenhausbehandlung="" (8="" vs.="" 6="" tage;="" p="">< 0,001)="" als="" patienten="" mit="" p-gluc="">< 7,8="" mmol/l.="" der="" plasmaglukosespiegel="" ist="" mit="" dem="" schweregrad="" von="" kapillarleckage,="" thrombozytopenie,="" entzündung="" und="" aki="" bei="" patienten="" mit="" akuter="" puuv-infektion="">
Schlüsselwörter:Puumala-Hantavirus; Hyperglykämie; kapillare Leckage; Thrombozytopenie; Endothelschaden, Niere, Niere
EinführungnHantaviren verursachen zwei klinische Krankheitsentitäten. Hämorrhagisches Fieber mitNieren-Syndrom (HFRS), das in Eurasien gefunden wird, wird durch Hantaan-, Puumala- und Dobrava-Viren verursacht. Das in Amerika vorkommende kardiopulmonale Hantavirus-Syndrom (HCPS) wird durch Sin Nombre, Andes und verwandte Hantaviren verursacht. Das Seoul-Virus, das HFRS verursacht, ist weltweit verbreitet [1]. Das Puumala-Virus (PUUV) ist das einzige humanpathogene Hantavirus in Finnland. Es ist ein Mitglied der Orthohantavirus-Gattung in der Familie der Hantaviridae, Ordnung Bunyavirales, und wird von der Rötelmaus (Myodes glareolus) übertragen. PUUV-induziertes HFRS ist gekennzeichnet durch Thrombozytopenie, erhöhte Kapillarleckage und akutNierenverletzung(AKI). Das klinische Bild einer PUUV-Infektion variiert von einer asymptomatischen Infektion bis hin zu einer schweren Erkrankung, die meisten Fälle verlaufen jedoch mild. Bei typischen Infektionsformen können fünf verschiedene Phasen unterschieden werden: fieberhaft, hypotensiv, oligurisch, polyurisch und rekonvaleszent. Die Patienten kommen normalerweise in der hypotensiven Phase ins Krankenhaus, wenn Kapillarleckagen vorherrschen. Die Patienten können eine Lungeninfiltration und einen Pleuraerguss, einen Perikarderguss und ein retroperitoneales Ödem haben [1]. Von den hospitalisierten Patienten erleiden weniger als 5 Prozent einen Kreislaufschock. Als Marker fürNieren-Beteiligung haben die meisten Patienten eine vorübergehende Proteinurie und Hämaturie. Auf die hypotensive Phase folgen Oligurie und AKI. Etwa 6 Prozent benötigen eine vorübergehende Dialysebehandlung. Polyurie, die erheblich sein kann, ist ein Zeichen der Genesung [2]. Blutende Diathese ist selten und die Sterblichkeit liegt bei weniger als 0,5 Prozent [2]. Wirtsgenetische Faktoren beeinflussen den klinischen Verlauf der Erkrankung [3].
CISTANCHE WIRD NIEREN-/NIERENERKRANKUNGEN VERBESSERN
Der Einfluss von Hyperglykämie auf das Outcome von Krankenhauspatienten wurde bei verschiedenen Krankheiten untersucht. Es wird derzeit anerkannt, dass Hyperglykämie, ob durch eine kritische Krankheit verursacht oder im Zusammenhang mit Diabetes, mit schlechten Ergebnissen bei schwerkranken Patienten verbunden ist [4,5]. Bei diabetischen SARS-CoV2-Patienten ist eine schlecht kontrollierte glykämische Variabilität mit einer höheren Sterblichkeit sowie mit einer höheren Inzidenz von AKI, septischem Schock, akutem Atemnotsyndrom (ARDS) und disseminierter intravaskulärer Gerinnung (DIC) verbunden [6,7]. Interessanterweise ist der Nüchternblutzucker bei der Aufnahme bei COVID-19-Patienten ohne vorherige Diagnose von Diabetes auch ein unabhängiger Prädiktor für die 28--Tagesmortalität in einer multizentrischen retrospektiven Studie [7]. Es gibt immer mehr Beweise dafür, dass akute Hyperglykämie bei nicht diabetischen Patienten damit zusammenhängtNierenverletzung. Bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt ist eine Aufnahmehyperglykämie mit AKI assoziiert [8]. In einem experimentellen Tiermodell verursachte die 6--h-Glucose-Infusion strukturelle und funktionelle Veränderungen inNiereGlomeruli und tubuläre Epithelzellen und induzierte strukturelle Veränderungen in kleinen Gefäßen [9]. Davon dieNieren-tubuläre Verletzung schien am auffälligsten zu sein. Darüber hinaus durch vorübergehende Hyperglykämie induzierte Entzündung, oxidativer Stress und Apoptose [9].
Kürzlich berichteten wir, dass 12 Prozent der Patienten mit PUUV-Infektion bei der Aufnahme ins Krankenhaus eine leichte und vorübergehende Glukosurie haben. Glukosurie ist mit einer schwereren Thrombozytopenie und Entzündung sowie mit einer höheren Kapillarleckage und einer schwereren AKI assoziiert [10]. Histologisch verursacht PUUV eine akute tubulointerstitielle Nephritis (ATIN), und daher stellten wir die Hypothese auf, dass eine schwerere ATIN die Glukosewiederaufnahme im proximalen Tubulus des Tubulus beeinträchtigteNierewas zu einer Glukosurie führt [10]. In dieser Studie war die Blutglukosekonzentration bei den Glukosurie-Patienten etwas höher, aber bei der Mehrheit der Patienten lag sie unter derNiereGlukoseschwellenwert [10]. Dieser Befund veranlasste uns, den Zusammenhang zwischen Blutzuckerspiegel und Schweregrad einer PUUV-Infektion zu untersuchen. Wir analysierten das Ergebnis der Patienten, gruppiert nach der maximalen Plasmaglukosekonzentration von beiden<7.8 mmol/l="" or="" ≥7.8="" mmol/l="" during="" hospital="" treatment.="" according="" to="" our="" results,="" plasma="" glucose="" concentration="" is="" associated="" with="" all="" the="" known="" determinants="" of="" disease="" severity="" of="" acute="" puuv="" infection.="" in="" addition,="" markers="" of="" increased="" capillary="" leakage="" and="" levels="" of="" thrombocytopenia="" and="" leukocytosis="" are="" associated="" dose-dependently="" with="" maximum="" plasma="" glucose="">
Materialen und Methoden
2.1. Themen
Die Studienkohorte umfasste 185 erwachsene Patienten, die in den Jahren 1986–2017 im Universitätskrankenhaus Tampere, Finnland, aufgrund einer serologisch bestätigten akuten PUUV-Infektion behandelt wurden. Informationen zum Plasmaglukosespiegel während der Krankenhausbehandlung wurden retrospektiv erhoben. Analysen der Plasmaglukosekonzentrationen während der Krankenhausbehandlung basierten auf klinischer Relevanz. Bei 127 Patienten wurde ein Glukosewert gefunden, bei 39 Patienten zwei und bei 19 Patienten 3–10 Werte. Eine detaillierte Krankengeschichte der Patienten wurde erhoben, und alle Patienten wurden sorgfältig klinisch untersucht. Blutdruck, Herzfrequenz und Gewicht wurden mindestens täglich gemessen. Während des Krankenhausaufenthaltes wurde die tägliche Urinausscheidung verfolgt. Von den 185 Patienten hatten 69 (37 Prozent ) eine oder mehrere Vordiagnosen: Bluthochdruck (n=19), Hypercholesterinämie (n=8), Typ-2-Diabetes (n=6), Herzrhythmusstörungen/Überleitungsstörung (n=6), koronare Herzkrankheit (n=4), rheumatoide Arthritis (n=3), Zöliakie (n=3), operierte Malignität (n=3), Prostatahyperplasie (n=2), Osteoporose (n=2), Psoriasis (n=2) und Geisteskrankheit (n=2 ). Darüber hinaus lagen bei je einem Patienten folgende Diagnosen vor: Hyperthyreose, Hypothyreose, Hirninfarkt, juvenile rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom, Spondyloarthropathie, Morbus Crohn, Epilepsie, Sarkoidose, idiopathische Thrombozytopenie, Asthma bronchiale und Sphärozytose. Eine Patientin war schwanger, eine stillte. Bei einem Patienten wurde während der Krankenhausbehandlung Typ-2-Diabetes diagnostiziert. Keiner der Patienten hatte eine chronische Erkrankung gekanntNierenerkrankungvor der PUUV-Infektion. Drei Patienten verwendeten vor dem Krankenhausaufenthalt Metformin und zwei Patienten erhielten während der Krankenhausbehandlung Insulin. Bei 75/185 (41 Prozent) Patienten wurde bei der Krankenhausaufnahme eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs angefertigt. Röntgenaufnahmen wurden von einem Radiologen auf das Vorhandensein oder Fehlen von Lungeninfiltrationen oder Pleuraergüssen analysiert [11]. Röntgenaufnahmen des Brustkorbs wurden als normal oder mit leichten, mittelschweren oder schweren Veränderungen eingestuft, wie von Paakkala et al. beschrieben. [11]. Der Schock wurde definiert als ein systolischer Blutdruck von unter 90 mmHg und klinische Schocksymptome wie blasse, kalte oder feuchte Haut, schnelle Atmung und schneller Herzschlag. Alle Patienten gaben ihre schriftliche Einverständniserklärung ab, und die Studie mit ihren Erweiterungen wurde von der Ethikkommission des Universitätskrankenhauses Tampere genehmigt (Studiencodes 97166, 99256, R04180, R15007 und R09206).
CISTANCHE WIRD NIEREN-/NIERENVERSAGEN VERBESSERN
2.2. Laborbestimmungen
The diagnosis of PUUV infection was made by detecting the typical granular staining pattern of acute infection and/or low avidity of IgG antibodies in immunofluorescence using PUUV -infected Vero E6 cells as antigens, and/or by detecting PUUV IgM antibodies by an "in-house" enzyme-linked immunosorbent assay based on baculovirus-expressed PUUV nucleocapsid protein. The development and use of the above and diagnostic methods have been described elsewhere [12]. Type 2 diabetes is diagnosed based on the increased concentration of glycated hemoglobin (HbA1c), fasting plasma glucose, or 2-h postprandial plasma glucose. According to the American Diabetes Association (ADA) and World Health Organization (WHO) criteria, P-Gluc < 7.8 mmol/L is normal in oral glucose tolerance test, P-Gluc 7.8–11.0 mmol/L corresponds to impaired glucose tolerance and P-Gluc > 11.0 mmol/L is diabetic. A random glucose value of >11 mmol/L bei einem symptomatischen Patienten sind diagnostisch für Diabetes [13]. Es gibt keine Referenzwerte dafür, was eine Hyperglykämie während einer akuten Erkrankung ausmacht. Für die Zwecke der vorliegenden Studie zufälliger Glukosewert<7.8 mmol/l="" during="" hospital="" care="" was="" considered="" normoglycemic,="" and="" random="" glucose="" level="" ≥7.8="" mmol/l="" was="" considered="">
Blutglukose wurde aus Vollblutproben analysiert und bis August 2003 als Blutglukose (mmol/l) und danach als Plasmaglukose (mmol/l) angegeben. Für die Analysen wurden Blutglukosewerte in Plasmaglukosewerte umgerechnet, indem die Blutglukosewerte mit 1,11 multipliziert wurden [14]. Der höchste während der Krankenhausbehandlung gemessene Plasmaglukosewert wurde für die Analyse ausgewählt, unabhängig davon, wie viele Proben pro Patient zur Verfügung standen. Plasmakreatinin wurde bis zum Jahr 1999 von Vitros (Johnson & Johnson, Rochester, NY, USA) und danach von Cobas Integra (F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Schweiz) analysiert. Die Blutzellzahl wurde durch automatisierte hämatologische Zellzähler (Bayer Diagnostics, Elkhart, IN, USA) und die Albuminkonzentrationen unter Verwendung von routinemäßigen automatisierten Chemieanalysegeräten bestimmt. Alle Laborbestimmungen wurden vom Laborzentrum des Pirkanmaa-Krankenhausbezirks (später als Fimlab-Laboratorien bezeichnet), Tampere, Finnland, durchgeführt. Plasmakreatinin, C-reaktives Protein (CRP) und Blutbild einschließlich Hämatokrit, Leukozyten und Blutplättchen wurden bei 96 bis 100 Prozent und Plasmaalbumin bei 48 Prozent der Studienteilnehmer gemessen. Informationen zum Body-Mass-Index (BMI) und zum Schock lagen von 70 Prozent bzw. 90 Prozent der Patienten vor. Das Minimum oder Maximum der Werte wurde in der statistischen Analyse verwendet, wie in den Tabellen 1 und 2 angegeben.
2.3. Statistische Analyse
Die Daten werden als Mediane und Bereiche für kontinuierliche Variablen und Zahlen und Prozentsätze für kategoriale Variablen dargestellt. Die Gruppen wurden je nach Bedarf mit dem Kruskal-Wallis-Test oder dem Mann-Whitney-U-Test verglichen. Die Bonferroni-Korrektur für Mehrfachvergleiche wurde in den Post-hoc-Analysen angewendet. Das Chi-Quadrat oder der exakte Fisher-Test wurden verwendet, um Unterschiede in den Proportionen zu untersuchen. Spearman-Korrelationen (rS) wurden verwendet, um die Beziehung zwischen kontinuierlichen Variablen zu untersuchen. Es wurden multivariate lineare Regressionsanalysen durchgeführt, wobei Variablen, die die Schwere der Erkrankung widerspiegeln (maximaler Bluthämatokrit, Leukozyten und CRP, und minimaler Blutplättchen- und Plasmaalbuminspiegel, sowie Gewichtsänderung und Dauer des Krankenhausaufenthalts) als abhängige Variablen und maximale Plasmawerte verwendet wurden Glukosewert, BMI, Alter und Geschlecht als unabhängige Variablen. Alle Analysen wurden mit IBM SPSS Statistics Version 25 (IBM, Armonk, NY, USA) durchgeführt.
3. Ergebnisse
Klinische, Labor- und radiologische BefundeVon 185 Patienten hatten 134 maximale Plasmaglukose<7.8 mmol/l="" and="" in="" 51="" patients="" this="" was="" ≥7.8="" mmol/l="" (tables="" 1="" and="" 2).="" all="" type="" 2="" diabetic="" patients="" were="" included="" in="" the="" hyperglycemic="" group="" (7/51,="" 14%).="" plasma="" glucose="" concentration="" peaked="" at="" median="" day="" 5="" (range="" 1–25="" days)="" after="" the="" onset="" of="" the="" first="" symptom="" i.e.,="" fever.="" two-thirds="" of="" the="" patients="" were="" men,="" but="" the="" sex="" distribution="" did="" not="" differ="" between="" the="" groups.="" hyperglycemic="" patients="" were="" slightly="" older="" and="" more="" overweight="" than="" normoglycemic="" patients="" (table="" 1).="" there="" was="" no="" difference="" in="" bmi="" between="" the="" sexes="" (median="" bmi="" of="" 25.1="" for="" men="" and="" 24.9="" for="" women,="" p="0.917)." upon="" arrival="" to="" the="" hospital,="" hyperglycemic="" patients="" were="" more="" often="" in="" shock="" and="" they="" had="" lower="" minimum="" systolic="" and="" diastolic="" blood="" pressure="" during="" hospital="" care.="" in="" addition,="" they="" had="" a="" greater="" change="" in="" weight="" and="" their="" treatment="" time="" at="" the="" hospital="" was="" longer="" (table="" 1).="" chest="" radiographs="" showed="" pulmonary="" infiltration="" and="" pleural="" effusion="" more="" often="" in="" patients="" with="" hyperglycemia="" compared="" to="" those="" with="" normoglycemia="" (table="" 1).="" as="" laboratory="" markers="" of="" increased="" capillary="" leakage,="" hyperglycemic="" patients="" had="" higher="" maximum="" hematocrit="" and="" lower="" plasma="" albumin="" levels="" than="" normoglycemic="" patients.="" hyperglycemic="" patients="" had="" more="" severe="" thrombocytopenia="" and="" higher="" blood="" leukocyte="" count,="" but="" the="" maximum="" crp="" value="" did="" not="" differ="" between="" the="" groups="" (table="" 2).="" hyperglycemic="" patients="" had="" higher="" maximum="" plasma="" creatinine="" concentration="" than="" normoglycemic="" patients="" (table="" 2).="" they="" had="" glucosuria="" more="" often="" in="" a="" dipstick="" urine="" test="" at="" hospital="" admission="" (31%="" vs.="" 5%;="" p="" <="" 0.001),="" but="" there="" were="" no="" differences="" in="" the="" results="" of="" dipstick="" tests="" for="" albuminuria="" and="" hematuria="" between="" the="" groups="" (data="" not="" shown).="" the="" results="" remained="" the="" same="" when="" the="" seven="" diabetics="" in="" the="" hyperglycemic="" group="" were="" excluded="" from="" the="" analysis="" (data="" not="" shown).="" plasma="" glucose="" level="" correlated="" with="" bmi="" (rs="" 0.278,="" p="0.001)," as="" did="" many="" variables="" reflecting="" disease="" severity="" (table="" 3).="" in="" multivariate="" linear="" regression="" analysis="" with="" maximum="" plasma="" glucose="" concentration,="" bmi,="" age,="" and="" sex="" as="" independent="" variables,="" all="" of="" the="" main="" laboratory="" variables="" reflecting="" disease="" severity="" were="" associated="" with="" maximum="" plasma="" glucose="" concentration="" (table="" 4).="" in="" contrast,="" the="" variables="" reflecting="" disease="" severity="" were="" not="" associated="" with="" bmi,="" age="" or="" sex="" (supplementary="" tables="">
Bei der Gruppierung der Patienten in Quartile der maximalen Plasmaglukosekonzentration wurde eine offensichtliche Dosisabhängigkeit in Bezug auf die Marker erhöhte Kapillarleckage, niedrigste Thrombozytenzahl und Leukozytose beobachtet (Abbildung 1A–E). Allerdings war die Assoziation der maximalen Plasmaglukose mit dem höchsten Plasmakreatinin komplexer: Zwischen dem zweiten und dem vierten Quartil wurde ein signifikanter Unterschied beobachtet, während das niedrigste maximale Plasmaglukosequartil mit entsprechenden Kreatininwerten bis zum höchsten vierten Quartil auftrat (Abbildung 1F ).
Abbildung 1. Maximaler Hämatokrit (A), minimales Plasmaalbumin (g/L) (B), Gewichtsveränderung während der Krankenhausbehandlung (kg) (C), minimale Thrombozytenzahl (×109/L) (D), maximale Blutleukozytenzahl ( ×109/l) (E) und maximales Plasmakreatinin (µmol/l) (F) gruppiert nach Quartilen der maximalen Plasmaglukosekonzentration. Boxplots mit Median, Interquartilbereich, Minimum und Maximum innerhalb von 1,5 Interquartilbereich und Ausreißern als Kreise und Extremwerte als Sternchen dargestellt. Die Bonferroni-Korrektur für Mehrfachvergleiche wurde in den Post-hoc-Analysen angewendet.
Diskussion In dieser Studie fanden wir zum ersten Mal heraus, dass der Plasmaglukosespiegel mit der Schwere der Erkrankung bei Patienten mit akuter Hantavirus-Infektion assoziiert war. Die maximale Plasmaglukose wurde mit den klinischen, Labor- und radiologischen Markern einer erhöhten Kapillarleckage und mit Thrombozytopenie, Leukozytenzahl und AKI in Beziehung gesetzt. Die vorliegende Studie folgt unserem jüngsten Bericht, in dem wir herausfanden, dass eine Teststreifen-Glukosurie bei der Aufnahme ins Krankenhaus einen schweren Verlauf einer PUUV-Infektion vorhersagte [10]. Interessanterweise wurde unser Befund zur Bedeutung der Glukosurie kürzlich bei COVID-19-Patienten repliziert [15]. Alle Patienten in der Gruppe mit Plasmaglukose<7.8 mmol/l="" were="" non-diabetics,="" while="" only="" 14%="" of="" patients="" with="" plasma="" glucose="" ≥7.8="" mmol/l="" were="" diabetics.="" we="" cannot="" exclude="" the="" possibility="" that="" some="" of="" the="" patients="" may="" have="" had="" an="" underlying="" impairment="" in="" glucose="" metabolism="" or="" undiagnosed="" diabetes.="" nevertheless,="" a="" clear="" difference="" was="" detected="" when="" patients="" were="" grouped="" according="" to="" plasma="" glucose="" concentration.="" in="" addition,="" hospitalized="" patients="" with="" puuv="" infection="" often="" have="" nausea="" and="" vomiting="" which="" may="" have="" equalized="" differences="" in="" plasma="" glucose="" concentration="" between="" severely="" ill="" and="" milder="" cases.="" hyperglycemia="" in="" severely="" ill,="" non-diabetic="" patients="" is="" believed="" to="" be="" caused="" by="" the="" cytokines="" (interleukin="" (il)-1β="" and="" tumor="" necrosis="" factor="" (tnf)-α)="" that="" induce="" insulin="" resistance,="" and="" by="" hepatic="" gluconeogenesis="" driven="" by="" glucagon,="" catecholamines,="" cortisol,="" and="" growth="" hormone="" [16].="" in="" puuv="" infection,="" cortisol="" level="" is="" upregulated="" in="" the="" acute="" phase="" [17],="" but="" according="" to="" our="" unpublished="" observations,="" cortisol="" level="" does="" not="" associate="" with="" plasma="" glucose="" level="" in="" this="">
Interessanterweise wurde kürzlich bei Mäusen gezeigt, dass eine Virusinfektion mit dem murinen Cytomegalovirus (MCMV), dem Influenza-A-Virus (INFA) und dem lymphozytären Choriomeningitis-Virus (LCMV) die Produktion von Interferon-Gamma (IFN-) durch natürliche Killerzellen (NK) induziert, die reguliert die Insulinrezeptor-Transkription im Skelettmuskel herunter und verursacht eine Insulinresistenz ohne Glukoseerhöhung [18]. Die Insulinresistenz wird durch eine erhöhte Insulinproduktion der Bauchspeicheldrüse kompensiert, wodurch die glykämische Kontrolle erhalten bleibt. Die daraus resultierende Hyperinsulinämie verstärkt die durch CD8 plus T-Zellen vermittelte antivirale Reaktion. Bei fettleibigen prädiabetischen Mäusen sind die Kompensationsmechanismen jedoch überlastet, und es kommt zu einem langfristigen Verlust der glykämischen Kontrolle. Dieser Mechanismus verbindet das Immunsystem mit dem endokrinen System [18]. Ob die beobachtete Hyperglykämie während einer akuten PUUV-Infektion tatsächlich das Ausmaß einer Hyperinsulinämie widerspiegelt, die dann zumindest teilweise für die gut dokumentierten CD8-plus-T-Zell-Antworten während einer akuten PUUV-Infektion verantwortlich sein könnte [19], bleibt abzuklären. SARS-CoV-1 ist dafür bekannt, Hyperglykämie zu induzieren, indem es eine Funktionsstörung in den Inselzellen der Bauchspeicheldrüse verursacht [20]. Das Coronavirus des Middle Eastern Respiratory Syndrome (MERS) ist über die Dipeptidylpeptidase -4 (DPP-4) [21] in Wirtszellen verankert, die für den Abbau von Inkretinen wie dem glucagonähnlichen Peptid 1 (GLP{{19}) verantwortlich ist }}). Bei einer Influenza-A-Infektion sind erhöhte entzündliche Zytokinexpressionsspiegel eng mit hohen Blutzuckerspiegeln korreliert [22]. Bei SARS-CoV-2-infizierten Patienten wurde eine Pankreasvergrößerung festgestellt, die möglicherweise die Insulinproduktion beeinträchtigt und bei nicht-diabetischen Patienten eine Hyperglykämie verursacht [23]. Somit existieren mehrere Mechanismen der virusinduzierten Hyperglykämie.
CISTANCHE WIRD NIEREN-/NIERENINFEKTIONEN VERBESSERN
Es ist derzeit nicht bekannt, was die Glukoseerhöhung bei einer PUUV-Infektion verursacht. Ähnlich wie bei MCMV-, INFA- und LCMV-Infektionen [18,22] sind Zytokin-induzierte Insulinresistenz und hormonelle Veränderungen [16] möglich. PUUV infiziert Gewebe im ganzen Körper. Obwohl eine infektionsbedingte Pankreatitis in der Regel nicht erkannt wird [24], kann die Möglichkeit einer infektionsbedingten Veränderung der Insulinproduktion nicht ausgeschlossen werden. Wie PUUV verwenden LCMV und Ljunganvirus (auch Parechovirus B genannt) die Rötelmaus als Reservoir, und das Ljunganvirus induziert die Autoantikörperproduktion der Inselzellen der Bauchspeicheldrüse [25,26]. Eine sequentielle oder Co-Infektion von PUUV mit einem der beiden Viren könnte daher zu Veränderungen im Glukosestoffwechsel führen [26]. Direkte molekulare Mechanismen, wie bei Coronavirus-Infektionen, sind derzeit unbekannt. In unserer Studie hängt die Plasmaglukosekonzentration mit der Schwere des Kapillarlecks und der Thrombozytopenie zusammen. Es ist möglich, dass eine höhere Plasmaglukosekonzentration nur ein Zeichen für eine schwerere Erkrankung während einer PUUV-Infektion ist. Plasmaglukose kann jedoch auch den pathophysiologischen Prozess der PUUV-Infektion beeinflussen, indem sie das vaskuläre Endothel schädigt. Es ist bekannt, dass eine septische bakterielle Infektion und Hyperglykämie mit einem Verlust der endothelialen Glykokalyx einhergehen, deren Mechanismus zu einer vaskulären Dysfunktion und Gerinnungsaktivierung beiträgt [27–29]. Die Sepsis führt zu einem allgegenwärtigen Abbau der Glykokalyx, einer veränderten Endothelpermeabilität mit Hypovolämie, Hypoalbuminämie und Ödemen. Mehrere Entzündungsmediatoren sind an der Pathophysiologie beteiligt, und die Glykokalyx-Ausscheidung wird durch Hyperglykämie verschlechtert [29]. Bei Mäusen erhöht eine kurzfristige Hyperglykämie die Permeabilität der endothelialen Glykokalyx, ein Effekt, der bereits 60 min nach Beginn der Hyperglykämie sichtbar ist [28]. Tatsächlich wurde gezeigt, dass während einer PUUV-Infektion Abbaufragmente der endothelialen Glykokalyx nachgewiesen werden [30], sowie eine große Anzahl anderer Marker für Endothelschäden, einschließlich Fibrinogen, von-Willebrand-Faktor (vWF), D-Dimer, Plasma-Prothrombinfragmente ( F1 plus 2), Gewebeplasminogenaktivator (tPA) und IL-6 [31–34]. Als Mechanismus der Thrombozytopenie bei Hantavirus-Infektionen wird ein erhöhter Thrombozytenverbrauch am Endothel angesehen [1,35]. Somit würde jede weitere Schädigung des Endothels die Thrombozytopenie verschlimmern.
Eine Schädigung der Glykokalyx dient nicht nur als Bindeglied zwischen Kapillarleckage und Gerinnung, sondern kann auch ihre Rolle als Entzündungsregulator über das Einfangen von Zytokinen beeinträchtigen. Cytokine Storm ist ein bekannter Befund bei Hantavirus-Infektionen. Die Plasmaspiegel von IL-1 , IL-6, IL-1Ra und TNF- sind bei einer akuten PUUV-Infektion deutlich erhöht und die Ausscheidung von IL-6 im Urin ist mit der Menge von IL-6 assoziiert Proteinurie der Krankheit [34,36]. Eine plausible Erklärung ist, dass Hyperglykämie zu der durch eine Virusinfektion induzierten Endothelschädigung beiträgt, was zu einer schwereren Thrombozytopenie, Entzündung und Kapillarleckage führt. Diabetes prädisponiert für AKI. Interessanterweise wurde in klinischen und experimentellen Umgebungen sogar vorübergehende Hyperglykämie mit AKI in Verbindung gebracht, wobei der auffälligste Schaden in derNieren-Tubuli [8,9,37]. PUUV-InfektionenNieren-tubuläre Zellen und akute tubulointerstitielle Nephritis wird histologisch nachgewiesen. Es kann spekuliert werden, dass Änderungen der Glukosekonzentration die tubulointerstitielle Schädigung bei einer PUUV-Infektion weiter verschlimmern können [2]. Eine offensichtliche Dosisabhängigkeit wurde beobachtet, als Kapillarleckmarker, Blutplättchenzahl und Blutleukozytenzahl nach den Quartilen der maximalen Plasmaglukosekonzentration gruppiert wurden (Abbildung 1A–E). Die maximalen Plasmakreatininkonzentrationen waren jedoch in den niedrigsten und höchsten Quartilen der maximalen Plasmaglukosekonzentration korrespondierend (Abbildung 1F). Diese Diskrepanz kann mit einer gestörten Glukoneogenese in den verletzten proximalen Tubuluszellen der Niere zusammenhängen. Unter Fastenbedingungen und sogar unter Stresssituationen produziert die Glukoneogenese in der Niere bis zu 40 Prozent der systemisch verfügbaren Glukose [38]. Es wurde festgestellt, dass eine Ischämie-Reperfusionsverletzung die Gluconeogenese in der Niere beeinträchtigt, ein Mechanismus, der nicht vollständig von der Leber kompensiert wurde [38]. Eine andere mögliche Erklärung ist, dass während AKI Anorexie, Übelkeit und Erbrechen den Glukosespiegel beeinflusst haben könnten. Insgesamt ist die Beziehung zwischen Plasmaglukosekonzentration und AKI komplex.
Die vorliegende Studie ist beobachtend. Die Messungen der Plasmaglukosekonzentrationen basierten auf klinischer Relevanz statt auf systematischer Probenahme. Eine prospektive Studie ist erforderlich, um die vorliegenden Ergebnisse zu bestätigen. Unsere Ergebnisse werden jedoch durch frühere Befunde gestützt, die zeigen, dass Virusinfektionen den Glukosestoffwechsel beeinflussen können [18,20–22] und dass sowohl die Infektion als auch die Plasmaglukosekonzentration zur Pathogenese von Kapillarleckage, Thrombozytopenie und AKI beitragen können [8,9 ,27,28]. Daher dienen subtile Veränderungen des Plasmaglukosespiegels bei akut erkrankten Patienten als Biomarker für die Schwere der Erkrankung bei einer PUUV-Infektion. In die vorliegende Studie wurden nur im Krankenhaus behandelte Patienten eingeschlossen. Ob die Ergebnisse auf Personen mit einer leichten Erkrankung anwendbar sind, konnte nicht angesprochen werden.
SchlussfolgerungenWir haben hier einen neuen Befund beschrieben, dass Plasmaglukosespiegel mit den klinischen, Labor- und radiologischen Markern für erhöhte Kapillarleckage, Thrombozytopenie, Entzündung und AKI bei PUUV-Infektion zusammenhängen. Weitere Studien sind erforderlich, um sowohl den Mechanismus der Hyperglykämie als auch die mögliche pathophysiologische Rolle der Plasmaglukose hinter diesen Befunden zu untersuchen.
