Der aktuelle Stand der Neuroprotektion bei angeborenen Herzfehlern Teil 1

Abstrakt:

Neurologische Defizite sind eine schwerwiegende und häufige Folge einer angeborenen Herzkrankheit (KHK). Auch wenn ihre zugrunde liegenden Mechanismen noch nicht vollständig geklärt sind, ist bekannt, dass ihre Manifestationen bis ins Erwachsenenalter bestehen bleiben.

Es besteht ein gewisser Zusammenhang zwischen neurologischen Defiziten und dem Gedächtnis, aber nicht alle neurologischen Defizite beeinträchtigen das Gedächtnis. Manche Personen mit neurologischen Defiziten können Gedächtnisprobleme durch aktive Bewältigung und geeignete Behandlung vermeiden oder reduzieren.

Einige Gedächtnisstörungen, die durch neurologische Defizite verursacht werden, wie z. B. die Alzheimer-Krankheit, die Parkinson-Krankheit usw., führen zwar zu einem starken Rückgang der kognitiven Funktionen, können jedoch durch einige wirksame pharmakologische Behandlungen, kognitives Training und Rehabilitationsbehandlungen wiederhergestellt werden. Es kann die Symptome der Patienten erheblich lindern und ihre Lebensqualität verbessern.

Darüber hinaus können uns auch einige positive Verhaltensweisen und Methoden dabei helfen, das Gedächtnis zu verbessern, wie zum Beispiel gute Schlafgewohnheiten, gesunde Ernährung, angemessene Bewegung und die Aufrechterhaltung einer optimistischen Einstellung. All dies kann durch Ihre Bemühungen verändert und verbessert werden.

Kurz gesagt: Obwohl ein gewisser Zusammenhang zwischen neurologischen Defiziten und dem Gedächtnis besteht, können wir unser Gedächtnis und unsere Lebensqualität verbessern und eine bessere Zukunft begrüßen, solange wir aktiv reagieren und angemessen behandeln und einen positiven Lebensstil annehmen. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola ein traditionelles chinesisches Arzneimittel ist, das viele einzigartige Wirkungen hat, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit von Cistanche deserticola beruht auf den zahlreichen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Gerbsäure, Polysaccharide, Flavonoidglykoside usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf verschiedene Weise fördern.

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Die Entwicklung von Therapien zur Behandlung oder Vorbeugung dieser Defizite ist von entscheidender Bedeutung, um zukünftige Morbidität zu verringern und die Lebensqualität zu verbessern. In diesem Aufsatz möchten wir den aktuellen Stand der neuroprotektiven Therapie bei KHK zusammenfassen.

Durch eine Untersuchung der aktuellen Forschung in den präoperativen, intraoperativen und postoperativen Phasen des Patientenmanagements werden wir bestehende klinische und klinische Bemühungen sowie aktuelle Bemühungen in diesem Forschungsbereich beschreiben.

Schlüsselwörter: angeborene Herzkrankheit; Neuroprotektion; Gehirn; Herzanomalien; neurologisches Defizit.

1. Einleitung

Angeborene Herzfehler (KHK) sind unter allen bekannten Geburtsfehlern die häufigste Todesursache im Säuglingsalter und treten bei 8 von 1000 Lebendgeburten auf [1,2]. Allerdings ist die Mortalität bei KHK aufgrund verbesserter Diagnosemodalitäten, besserer Operationstechniken und Fortschritte in der Intensivpflege tendenziell rückläufig [3,4].

Mittlerweile erreichen die meisten von KHK betroffenen Kinder das Erwachsenenalter, was durch den über 50-prozentigen Anstieg der Prävalenzraten bei Erwachsenen zwischen 2000 und 2010 belegt wird [3]. Dieser Anstieg der Überlebensraten hat zu einer entsprechenden Verlagerung des Forschungsschwerpunkts vom kurzfristigen Überleben hin zu langfristigen Morbiditäts- und Lebensqualitätsergebnissen geführt [5,6].

Neuroentwicklungsdefizite sind eine häufige und entscheidende Folgeerkrankung bei Patienten mit kritischer KHK und tragen zu einer langfristigen Morbidität bei, die im Säuglingsalter beginnt und bis ins Erwachsenenalter anhält [3,6–10]. Die Prävalenz und Schwere solcher Defizite korreliert mit der größeren Komplexität der KHK und liegt schätzungsweise bei etwa 50 % bei Säuglingen [6,11].

Zu den Manifestationen neurologischer Entwicklungsdefizite gehören insbesondere Beeinträchtigungen der Wahrnehmung, der Grob- und Feinmotorik, der sozialen Interaktion, der Kommunikation und der exekutiven Funktion sowie impulsives Verhalten und Unaufmerksamkeit [6,12–14], wie in den folgenden klinischen Studien dargestellt.

1.1. Bostoner Prozess wegen Kreislaufverhaftung

Längsschnittstudien zur Beobachtung von Patienten mit koronarer Herzkrankheit während der gesamten Kindheit haben wertvolle Informationen über die neurologische Entwicklung geliefert. Der Boston Circulatory Arrest Trial war eine monozentrische Längsschnittstudie, die eine Kohorte von Patienten mit Retrotransposition der großen Arterien (d-TGA) verfolgte, die sich einer arteriellen Switch-Operation unterzogen hatten (NCT03073122) [10,15,16].

Bellinger et al. berichteten über zahlreiche neurologische Entwicklungsherausforderungen, darunter unterdurchschnittliche Werte auf der Bayley-Skala für die Säuglingsentwicklung und minderwertige Ausdrucksfähigkeiten in der Sprache [17]. In den Kindheitsjahren setzte sich dieses Muster der abnormalen neurologischen Entwicklung fort, was sich in der Beobachtung eines niedrigeren Intelligenzquotienten (IQ), schlechterer Mathematik- und Leseergebnisse, schlechterer Gedächtniswerte, verminderter visuell-räumlicher Fähigkeiten, einer erhöhten Prävalenz von Verhaltensproblemen und einer unreifen motorischen Funktion zeigte.

Besonders hervorzuheben ist die Feststellung, dass über ein Drittel der Kohorte Förderleistungen in der Schule erhalten hatte [13,14]. Die Nachuntersuchung im Alter von 16 Jahren zeigte ähnliche Ergebnisse mit anhaltenden Neurodefiziten und einer beeinträchtigten psychosozialen, physischen und emotionalen Gesundheit [10,18].

Eine andere am Boston Children's Hospital durchgeführte Studie beobachtete ähnliche neurologische Entwicklungsergebnisse bei einer Kohorte von 156 Patienten, die sich Fontan-Eingriffen wegen Pathophysiologie einzelner Ventrikel unterzogen hatten. Niedrigere IQ-Werte, niedrigere individuelle Leistungen, Gedächtnisleistungen und exekutive Funktionen sowie eine erhöhte Inzidenz von Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS), Angststörungen und MRT-Anomalien entsprachen den Ergebnissen der d-TGA-Kohorte [19,20].

1.2. Versuch zur Rekonstruktion eines einzelnen Ventrikels

Entsprechende Ergebnisse wurden auch in der SVR-Studie (Single Ventricle Reconstruction) (NCT02692443) beobachtet. Kürzlich veröffentlichte 6-Jahres-Ergebnisdaten aus der SVR-Studie zeigten Beeinträchtigungen des Anpassungsverhaltens, der Lebensqualität, des Funktionsstatus und der Anpassungsfähigkeiten in einer Kohorte von Neugeborenen mit einzelnen rechtsventrikulären Anomalien [21,22].

Die Inzidenz dieser Defizite übersteigt die der Normalbevölkerung mit leichten und schweren motorischen Behinderungen, die 6- bzw. 11-mal so hoch sind wie die normale Inzidenzrate, während die Wahrscheinlichkeitsquote für eine von den Eltern gemeldete Beeinträchtigung der Exekutivfunktion im Vergleich zu normativen Kontrollen mit 4,37 angegeben wurde [23]. ,24].
Diese Berichte werden durch mehrere andere Studien gestützt, die ähnliche Ergebnisse für kognitive, motorische und verhaltensbezogene Aspekte der Neuroentwicklung beschreiben [25–30]. Tatsächlich sind diese Defizite häufig und nicht spezifisch für einen einzelnen KHK-Subtyp.

1.3. Risikofaktoren im Zusammenhang mit neurologischen Defiziten bei Kindern mit KHK

Die Ursachen für neurologische Entwicklungsdefizite im Zusammenhang mit KHK sind kumulativ, multifaktoriell und synergistisch (Abbildung 1) [5]. Genetische Komponenten sind zweifellos ein weitreichender Faktor bei der Entwicklung einer KHK und tragen auch wesentlich zur Anfälligkeit eines Patienten für neurologische Verletzungen bei [5,31,32].

Darüber hinaus ist in der In-utero-Phase eine chronische fetale Hypoxie aufgrund abnormaler Physiologie und veränderter Regulationswege maßgeblich für die unreife Gehirnentwicklung verantwortlich [33,34].

Die Feststellung eines Zusammenhangs zwischen zerebraler Hypoxie und verringertem Gehirnvolumen sowie schlechteren neurologischen Entwicklungsergebnissen bei KHK-Patienten war ein entscheidendes Element bei der Entwicklung einer präoperativen neuroprotektiven Behandlung, die darauf abzielt, die unzureichende Sauerstoffversorgung des Fötus zu bekämpfen (Abbildung 2) [34, 35].

Ungefähr 25 % der Neugeborenen mit koronarer Herzkrankheit benötigen innerhalb ihres ersten Lebensjahres eine korrigierende Herzoperation und sind einem Risiko für neurologische Schäden im Zusammenhang mit einer Herzoperation ausgesetzt, insbesondere wenn ein kardiopulmonaler Bypass (CPB) erforderlich ist [36–38].

CPB verursacht ein systemisches Entzündungsreaktionssyndrom, Ischämie-Reperfusions- und Reoxygenierungsschäden sowie nachfolgende Mikroglia-vermittelte Entzündungen und verstärkten oxidativen Stress, die alle zur hohen Inzidenz von Verletzungen der weißen Substanz (WMI) beitragen, die bei Neugeborenen und Säuglingen mit KHK nach der Operation beobachtet werden [39]. ,40]. Auch wenn die Mechanismen hinter WMI noch nicht klar definiert sind, sind sie potenzielle Ziele für eine neuroprotektive Therapie. Postoperativ sind die Faktoren, die zur Verzögerung der neurologischen Entwicklung beitragen, vielfältiger.

Umwelt, sozioökonomischer Status und Infektionshäufigkeit sind Faktoren, die die Reifung und das Wachstum aller Säuglinge beeinflussen, nicht nur derjenigen mit KHK [5,41–44]. Dennoch ist ihre Bedeutung in einer Patientenpopulation, bei der bereits das Risiko neurologischer Entwicklungsdefizite besteht, erhöht und Es müssen erforscht werden, um optimale Methoden zur Förderung eines gesunden Wachstums zu ermitteln.

Die Schwere und Prävalenz neurologischer Entwicklungsdefizite innerhalb der KHK-Population erfordern Therapien in jeder Phase der Patientenbehandlung, um neurologische Verletzungen zu verhindern und die neurologische Entwicklung zu fördern. Hier überprüfen wir aktuelle Studien, die den aktuellen Status der neuroprotektiven Behandlung bei koronarer Herzkrankheit durch die Analyse bestehender Strategien in den mütterlichen, perioperativen und postoperativen Phasen der Patientenversorgung veranschaulichen (Tabelle 1, Abbildung 3).

2. Klinische Studien zur mütterlichen Neuroprotektion

2.1. Mütterliche Hyperoxie

Chronische Hypoxie ist eine wesentliche Störung der fetalen Neuroentwicklung bei KHK. Kürzlich haben Lawrence et al. klärte die Rolle chronischer Hypoxie bei neurologischen Verletzungen anhand eines fötalen Schafmodells auf.

Sie zeigten, dass chronische Hypoxie in ihrem künstlichen Gebärmuttermodell die neuronale Dichte verringerte und die Myelinisierung im Fötus beeinträchtigte, was ähnlichen Befunden ähnelte, die bei Neugeborenen mit KHK beobachtet wurden [45].

Diese neurologischen Beeinträchtigungen können durch eine Ergänzung der Sauerstoffversorgung abgeschwächt werden. Frühere Studien haben die Möglichkeit einer Erhöhung des Sauerstoffgehalts im Fötus durch mütterliche Hyperoxygenierung untersucht und ihre Machbarkeit durch beobachtete resultierende Erhöhungen der fetalen Sauerstoffversorgung bestätigt [46,47].

Kürzlich wurde eine klinische Studie in Kanada initiiert, um die Auswirkungen von zusätzlichem mütterlichem Sauerstoff während des 3. Trimesters bei Müttern zu untersuchen, deren Föten nachweislich irgendeine Form von KHK aufweisen (https://clinicaltrials.gov/\protect\leavevmode@ifvmode\kern.5em {}ct2/show/NCT03944837, abgerufen am 3. November 2021). Es werden 10 bis 15 l/min Sauerstoff über die Maske verabreicht, wodurch der Sauerstoffgehalt des Fötus kurzzeitig auf den Wert ansteigt, der beim Neugeborenen durch Spontanatmung erreicht wird.

Obwohl die neurologische Entwicklung nicht direkt als Endpunkt definiert ist, liefern Ergebnismessungen der zerebralen Sauerstoffzufuhr, des zerebralen Sauerstoffverbrauchs, der Oximetrie der großen Gefäße, der fetalen Gehirnvolumetrie und der Gehirngröße wertvolle Informationen über die physiologischen Auswirkungen der mütterlichen Hyperoxygenierung.

2.2. Progesteron

Obwohl der genaue zelluläre Mechanismus noch unbekannt ist, deuten mehrere Tierstudien darauf hin, dass Progesteron und seine Metaboliten eine neuroprotektive Rolle im sich entwickelnden Gehirn spielen [48]. In einem Schafmodell mit akuter Hypoxie wurde festgestellt, dass Allopregnanolon, ein Metabolit von Progesteron durch die enzymatische Wirkung der 5 --Reduktase, hochreguliert war und mit einer beobachteten neuroprotektiven Reaktion nach Einführung einer akuten Hirnhypoxie korrelierte [49].

Ein separates Experiment bestätigte diese Beobachtung, indem es einen nachfolgenden Anstieg der neurologischen Schädigung nach Hemmung der 5 --Reduktase durch Finasterid beobachtete [50]. Darüber hinaus zeigte die gleiche Gruppe nach 20 Tagen auch keinen Anstieg der Allopregnanolonkonzentration im Gehirn fötaler Schafe chronische Hypoxie, die mit einem Modell der Plazentalinsuffizienz bei trächtigen Schafen erzeugt wurde, was auf eine mögliche positive Wirkung der Allopregnanolon-Einnahme selbst in einem chronischen hypoxischen Zustand hinweist [51].

Die Untersuchung des WMI und der Unreife des Gehirns in einem neugeborenen Rattenmodell mit chronischer Hypoxie, angewendet auf Säuglinge mit zyanotischer KHK, erbrachte ähnlich positive Ergebnisse. Bemerkenswerterweise wurden in der mit Progesteron behandelten Gruppe im Vergleich zu den Kontrollpersonen ein Anstieg des Gehirngewichts sowie größere motorische und koordinative Fähigkeiten beobachtet [48]. Darüber hinaus ist Progesteron durch direkte Interaktion mit Progesteronrezeptoren an der Reifung von Oligodendrozyten, der Proliferation von Oligodendrozyten-Vorläuferzellen und der Förderung der Myelinisierung beteiligt [52].

Da diese Wirkungen von Progesteron die zellulären Mechanismen der bei KHK beobachteten neurologischen Schädigung ansprechen, wurde eine klinische Umsetzung dieser Studien angestrebt. Derzeit läuft in den USA eine randomisierte Phase-2-Studie, um die Verabreichung von Progesteron im dritten Trimester an eine Mutter mit einem Fötus mit KHK zu bewerten (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02133573, abgerufen am 3. November 2021).

Da die Endpunkte speziell die Ergebnisse der neurologischen Entwicklung und die Reifung des Gehirns mittels MRT untersuchen, wird am Ende ein umfassenderes Verständnis der Auswirkungen von Progesteron auf die Neuroprotektion erzielt.

2.3. Topiramat-Prophylaxe

Topiramat ist ein -Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionsäure (AMPA)-Rezeptorantagonist, der für die Behandlung partieller und generalisierter epileptischer Anfälle zugelassen ist. Kürzlich wurde gezeigt, dass Topiramat ein Potenzial bietet Therapie der hypoxisch-ischämischen Enzephalopathie durch Reduzierung der zugrunde liegenden übererregten Mechanismen neuronaler Verletzungen durch erhöhte Gamma-Buttersäure-Aktivität (GABA) und verringerte Glutamataktivität, um eine übermäßige Glutamatproduktion im Gehirn zu bekämpfen [53].

Kombination von Studienergebnissen, die seine neuroprotektive Kapazität und Fähigkeit zum Erhalt von Oligodendrozyten in traumatischen Hirnverletzungen (TBI), Schlaganfall, Epilepsie und periventrikulärer Leukomalazie gezeigt haben, mit Berichten über verbesserte Langzeitkognition, Gedächtnis und abgeschwächten WMI bei gleichzeitiger Anwendung mit therapeutischer Hypothermie brachte Topiramat in die klinische Studienphase [54–57].

Filippi et al. berichteten kürzlich über die Ergebnisse einer multizentrischen randomisierten Kontrollstudie der Phase 2 zur Untersuchung von Topiramat bei Neugeborenen mit hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie (HIE) [58]. In ihrer Studie beobachteten sie einen nicht signifikanten Abwärtstrend bei der Epilepsie-Entwicklungsrate in der mit Topiramat behandelten Gruppe im Vergleich zu den Kontrollpersonen, jedoch keinen signifikanten Unterschied in der Mortalität und schweren neurologischen Entwicklungsstörungen.

Diese Studie war jedoch durch die geringe Anzahl in der ursprünglichen Kohorte und die Reduzierung der Stichprobengröße um ein Drittel aufgrund einer falschen Randomisierung eingeschränkt.

Eine separate Studie, die 2017 abgeschlossen wurde und die Auswirkungen der Topiramat-Prophylaxe bei Säuglingen mit KHK untersucht, die sich einer Herzoperation unterziehen, wird weitere Informationen über die Anwendbarkeit von Topiramat speziell bei KHK sowie über die zukünftige Ausrichtung dieser Intervention liefern (https://clinicaltrials.gov/ct2/show). /NCT01426542, abgerufen am 3. November 2021).

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