Der Unterschied zwischen akuter COVID-19-Nierenverletzung (AKl) und Sepsis-AKI (S-AK)

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TEIL Ⅱ: Akute Nierenverletzung bei schwerem COVID-19 weist Ähnlichkeiten mit Sepsis-assoziierter Nierenverletzung auf: Eine Multi-Omics-Studie

Mariam P. Alexander, MD; Kiran K. Mangalaparthi, PhD & et al.

ABSTRAKT

Ziel: Vergleich der Coronavirus-Erkrankung 2019(COVID-19) akute Nierenschädigung (AKl)zuSepsis-AKI(S-AKI). Die Morphologie und die transkriptomischen und proteomischen Eigenschaften der Autopsie-Nieren wurden analysiert. Patienten und Methoden: Personen ab 18 Jahren, die an COVID-19 starben und bei denen zwischen April 2020 und Oktober 2020 eine Autopsie in der Mayo Clinic durchgeführt wurde, wurden eingeschlossen. Es wurde eine morphologische Bewertung der Nieren von 17 Personen mit COVID-19 durchgeführt. In einer Untergruppe von sieben COVID-19-Fällen mit Postmortem-Intervallen von weniger als oder gleich 20 Stunden. Ultrastrukturelle und molekulare Eigenschaften (gezielte Transkriptom- und Proteomanalysen des Tubulointerstitiums) wurden bewertet. Molekulare Merkmale wurden mit archivierten Fällen von S-AKI verglichen(Sepsis-AKI)und Nicht-Sepsis-Ursachen von AKI (akute Nierenschädigung). Ergebnisse: Das Spektrum der COVID-19-Nierenpathologie umfasste eine Makrophagen-dominante mikrovaskuläre Entzündung (Glomerulitis und peritubulare Kapillaritis), vaskuläre Dysfunktion (peritubuläre Kapillarverstopfung und Endothelverletzung) und tubuläre Verletzung mit ultrastrukturellen Anzeichen einer mitochondrialen Schädigung. Die Untersuchung der räumlichen Architektur mit einer neuartigen bildgebenden Massenzytometrie ergab eine Anreicherung von CD3fCD4-T-Zellen in unmittelbarer Nähe zu Antigen-präsentierenden Zellen und mit Makrophagen angereicherte glomeruläre und interstitielle Infiltrate, was auf eine angeborene und adaptive Immunantwort des Gewebes hindeutet. Coronavirus-Krankheit 2019 AKI(COVID-19 akute Nierenschädigung)und S-AKI(Sepsis-AKI), im Vergleich zu nicht-septischem AKI, hatte eine Anreicherung von Transkriptionswegen, die an Entzündungen beteiligt sind (Apoptose, Autophagie, Haupthistokompatibilitätskomplex Klasse I und II und Differenzierung von Helferzellen vom Typ IT). Die Analyse des proteomischen Signalwegs zeigte, dass COVID-19 AKI(COVID-19 akute Nierenschädigung)und in geringerem Maße S-AKI(Sepsis-AKI)wurden in Nekroptose- und Sirtuin-Signalwegen angereichert, die beide an der regulatorischen Reaktion auf Entzündungen beteiligt sind. Hochregulierung des Ceramid-Signalwegs und Herunterregulierung der oxidativen Phosphorylierung bei COVID-19 AKI(COVID-19 akute Nierenschädigung)wurden notiert.

Schlussfolgerung: Diese Daten heben die Ähnlichkeiten zwischen S-AKI(Sepsis-AKI) und COVID-19 AKI(COVID-19 akute Nierenschädigung)und legt nahe, dass eine mitochondriale Dysfunktion eine entscheidende Rolle bei COVID-19 AKI spielen könnte(COVID-19 akute Nierenschädigung), Diese Daten können die Entwicklung neuer diagnostischer und therapeutischer Targets ermöglichen.

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DISKUSSION

Unsere Studie untersuchte die morphologischen und molekularen Eigenschaften von Nieren, die bei Autopsien von an COVID-19 verstorbenen Patienten gewonnen wurden. Das morphologische und molekulare Profil einer schweren COVID-19-Nierenverletzung ähnelt S-AKI(Sepsis-AKI). Dazu gehört eine mikrovaskuläre Dysfunktion mit Entzündung, d. h. ein Makrophagen-dominanter zellulärer Phänotyp und eine ausgeprägte T-Zell-Antwort im Tubulointerstitium in unmittelbarer Nähe zu Antigen-präsentierenden Zellen, die bei einer räumlichen Architekturanalyse festgestellt wurden. Die verringerte oxidative Phosphorylierung und Hochregulierung von Ceramid-Signalwegen mit ultrastrukturellen Hinweisen auf eine mitochondriale Schädigung, die bei COVID-19 AKI festgestellt wurden(COVID-19 akute Nierenschädigung)weist auf eine metabolische Reprogrammierung von tubulären Epithelzellen hin, die in S-AKI beschrieben wurden(Sepsis-AKI).

ABBILDUNG 3. Hyperion-Imaging-Massenzytometrie, die die gleichzeitige Immunphänotypisierung von Entzündungszellen und Nierenstrukturkomponenten mit der Untersuchung ihrer räumlichen Beziehung zeigt.(A) Anwesenheit von T-Zellen (links, oben) und Makrophagen (rechts) im tubulointerstitiellen Kompartiment mit einer auffälligen Abwesenheit von B-Zellen (links, unten). Glomerulitis wird im rechten Feld mit der Begrenzung von Makrophagen (Pfeile) geschätzt. Alle interessierenden Zellen wurden rot markiert. (B) Eine Computerbild-Nachbarschaftsanalyse wurde nach der Markierung von Tubuli (Pank und E-Cadherin), intertubulärem Stroma (Kollagen und alpha-Glattmuskel-Aktin) und Glomeruli (Vimentin) (links) durchgeführt. Nachdem die Zellen unter Verwendung eines überwachten Ansatzes (CD4þ-T-Zellen, CD4--T-Zellen und Nicht-T-Zellen) klassifiziert wurden, wurde eine Distanzkarte erstellt, die den geringsten Abstand von den HLA-DRþ-Zellen zu jeder der anderen Zellen misst (Mitte, HLA-DR in Gelb, Abstand von HLA-DR in zunehmender Intensität der blauen Farbe dargestellt). Der Prozentsatz der Zellen innerhalb jeder definierten Entfernungsklasse wird angezeigt (rechts).

COVID-19-assoziierte Entzündungsreaktion

Insgesamt hatten die COVID-19-Nieren im Vergleich zu NS-AKI signifikant mehr Entzündungen(Sepsis-AKI)steuert. Die molekularen Signale der Entzündung und Immunaktivierung, die in COVID-19-Nieren beobachtet werden, deuten auf eine globale antivirale Reaktion hin, die durch eine Makrophagen- und T-Zell-reiche Entzündung und eine Typ-II-Interferonproduktion gekennzeichnet ist, wie dies allgemein durch blutbasierte Assays nahegelegt wird.20.21 Die CD4 plus -dominante T-Zell-Antwort, wie wir sie in den COVID-19-Nieren beobachteten, wurde mit schlechteren klinischen Ergebnissen in Verbindung gebracht.22 Schweres akutes respiratorisches Syndrom, Coronavirus 2--spezifische CD4 plus T-Zellen, die auf die Spitze gerichtet sind Oberflächenglykoprotein wurden bei Patienten mit schwerem COVID-19 nachgewiesen und können für die CD4-plus-T-Zellen verantwortlich sein, die im tubulointerstitiellen Kompartiment der Nieren gefunden werden. Die molekularen Signalwege, die sowohl auf genomischer als auch auf proteomischer Ebene untersucht wurden, bestätigten, dass Entzündungen die vorherrschende Ursache für die bei COVID-19 beobachtete Nierenschädigung sind, ähnlich wie bei S-AKI(Sepsis-AKI).In beiden Gruppen fanden wir eine erhöhte Expression von Gensätzen, die mit Gegenregulationsmechanismen assoziiert sind, die normalerweise bei der Immunaktivierung beobachtet werden, einschließlich Treg-Differenzierung und Sirtuin-Signalisierung. In schweren COVID-19-Fällen ist eine Zunahme der zirkulierenden Treg-Frequenz mit schlechteren Ergebnissen verbunden, vermutlich sekundär zur Unterdrückung der antiviralen T-Zell-Antworten.

COVID-19-assoziierte Signalwege in COVID-19-Nieren sowie in S-AKI(Sepsis-AKI)fanden wir Hinweise auf eine erhöhte Apoptose. Obwohl die Apoptose potenziell viral über die extrinsischen Signalwege vermittelt wird, ist der in unserem COVID-19 AKI erwähnte hochregulierte Ceramid-Signalweg(COVID-19 akute Nierenschädigung)Kohorte in Verbindung mit den reduzierten oxidativen Phosphorylierungssignalen legen nahe, dass Ceramid-induzierte Apoptose über mitochondriale Störung eine Rolle beim tubulären Zelltod spielen könnte. Mitochondrien der proximalen tubulären Epithelzellen der COVID-19-Nieren zeigten eine deutliche Vakuolisierung und Verformung der Cristae, wie zuvor beschrieben wurde.2 Der hochregulierte Ceramidweg bei COVID-19-AKI unterstreicht die Rolle der Lipiddysregulation bei schweres COVID-19 wie von anderen vorgeschlagen. Nekroptose, ein immunogener Zelltodweg, der virusinfizierte Zellen eliminieren und sowohl angeborene als auch adaptive Immunantworten mobilisieren kann, um die Virusreplikation einzuschränken, war im Vergleich zu NS-AKI auch in COVID-19-Nieren tiefgreifender(Sepsis-AKI). Nekroptose spielt eine wichtige Rolle bei Lungenverletzungen SARS-COV2 nach einer Infektion.26,30,31

ABBILDUNG 4. Transkriptomische Analyse.Boxplots zeigen die relative Expression ausgewählter funktioneller Annotationsgensätze zwischen Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19), akuter Nierenschädigung (AKI), sepsisbedingter AKI (S-AKI) und nicht sepsisbedingter AKI (NS-AKI) . ENDAT, mit Endothelzellen assoziierte Transkripte; MHC, Haupthistokompatibilitätskomplex; Th1, Typ 1 T-Helferzelle; Treg, regulatorische T-Zelle.

COVID-19 AKI Ähnelt Sepsis-assoziiertem AKI

Kellum et al6 und andere haben vorgeschlagen, dass COVID-19 AKI S-AKI sehr ähnlich ist(Sepsis-AKI). Unsere Beobachtungen zu mikrovaskulärer Dysfunktion, Entzündung und metabolischer Umprogrammierung (verringerte oxidative Phosphorylierung und erhöhte Ceramid-Signalübertragung) bei COVID-19 AKI(COVID-19 akute Nierenschädigung)ähneln den grundlegenden pathophysiologischen Mechanismen, die in S-AKI beschrieben sind(Sepsis-AKI).1933,3 Wir fassen die wichtigsten Ergebnisse unserer Studie zusammen und ziehen Vergleiche zur veröffentlichten Literatur in COVID-AKI(COVID-19 akute Nierenschädigung)und S-AKI(Sepsis-AKI)in Tabelle 4.19,26,29,31,3-38 Diese Pathologien zeigen potenzielle therapeutische Ziele für COVID-19.

Studienbeschränkungen

Die Haupteinschränkung der aktuellen Studie besteht darin, dass wir zwar in der Lage waren, molekulare Merkmale der COVID-19--bezogenen Pathologie mit S-AKI zu vergleichen(Sepsis-AKI)Autopsien konnten wir nicht mit Autopsien von Patienten vergleichen, die an anderen viral vermittelten AKI starben. Dies erfordert Planung und prospektive Studien, um eine optimale Konservierung von Autopsiegewebe für Omics-Studien zu erreichen. Die bei ultrastrukturellen Studien von archiviertem formalinfixiertem Nicht-COVID-19-Autopsiegewebe festgestellten Konservierungsartefakte von früheren Patienten ließen keinen Vergleich zu. Darüber hinaus passte die statistische Analyse nicht für mehrere Tests an, und eine größere Stichprobengröße hätte eine robustere Genexpressionsanalyse liefern können. Die Stärke unserer Studie besteht darin, dass wir eine detaillierte morphologische Analyse und einen Multi-Omic-Plattform-Ansatz durchführen konnten, um schwere COVID-19-Nierenverletzungen zu untersuchen und Parallelen zu Sepsis-assoziierten Verletzungen zu ziehen.

ABBILDUNG 5. Proteomische Analyse.(A) Die Wärmekarte gibt einen globalen Überblick über die unterschiedliche Expression von Proteinspiegeln für jedes einzelne Gen in den drei Kohorten mit akuter Nierenverletzung (AKI). Proteine, die bei P. signifikant über- (rot) oder unterexprimiert (blau) waren<.05 are="" shown.="" (b)="" the="" ingenuity="" pathway="" analysis="" of="" differential="" protein="" expression="" in="" coronavirus="" disease="" 2019="" (covid-19)="" aki,="" sepsis-associated="" aki,="" and="" other="" aki="" controls="" is="" shown.="" eif2,="" eukaryotic="" initiation="" factor="" 2;="" mtor,="" mammalian="" target="" of="" rapamycin;="" nrf2,="" nuclear="" factor="" erythroid="" 2erelated="" factor="">

FAZIT

Diese Serie widmet sich den histopathologischen, ultrastrukturellen und molekularen Befunden der Nieren bei Patienten mit SARS-CoV-2-Infektion, die Hinweise auf eine angeborene und ausgeprägte T-Zell-Immunantwort liefern. Die morphologischen und molekularen Eigenschaften von COVID-19 AKI(COVID-19 akute Nierenschädigung)ähneln denen von S-AKI(Sepsis-AKI). Mitochondriale Dysfunktion kann bei COVID-19 AKI eine zentrale Rolle spielen(COVID-19 akute Nierenschädigung).

TABELLE 4. Morphologischer und molekularer Vergleich von COVID-19-AKI und Sepsis-AKI

VERWEISE

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