Die aufkommende Rolle von Neutrophilen bei der Pathogenese von Thrombose bei COVID-19

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Valeria Iliadi, Ina Konstantinidou & et al.

1. Einleitung

Die neuartige Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) wurde erstmals im Dezember 2019 in Wuhan, China, gemeldet[1]. Am 11. März 2020 hat die Weltgesundheitsorganisation den globalen Gesundheitsnotstand von COVID-19 als Pandemie eingestuft. Bis zum 28. März 2021 wurden 126.359.540 Fälle von COVID-19 bestätigt und weltweit 2.769.473 Todesfälle gemeldet [2]. Die Ätiologie der Krankheit ist das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS CoV-2), eine umhüllte Positiv-Sense-RNA, die zu -Coronaviren gehört [3].

Es wurde zuvor über erhöhte Blutspiegel berichtetNeutrophilesind ein Frühindikator für eine schwere Infektion mit SARS-CoV-2 [4]. Darüber hinaus wurde bei Patienten mit COVID die Erhöhung verschiedener Gerinnungsparameter wie D-Dimere, Prothrombinzeit (PT), Fibrinogen und Fibrinogen-Abbauprodukte (FDPs) beobachtet.-19[5-10] . Der Gerinnungsmechanismus umfasst spezifische Proteine, die als natürliche Antikoagulanzien wirken und dadurch die Bildung von Blutgerinnseln vermeiden. Diese Proteine ​​sind Antithrombin (AT), Protein C (PC) und Protein S (PS). Die Ergebnisse früherer Studien scheinen jedoch kontrovers zu sein. Zhanget al. berichteten, dass die Aktivitäten von Protein C, Protein S und Antithrombin alle unter dem normalen Bereich lagen [11]. Darüber hinaus haben Gazzaruso et al. berichteten, dass COVID-19-Patienten niedrige AT-Spiegel aufweisen. Die Autoren schlugen ferner vor, dass AT stark mit der Mortalität bei COVID -19 assoziiert ist [12]. Antithrombin (AT) spielt eine bedeutende Rolle bei der COVID-19--induzierten Koagulopathie, bei der niedrige AT-Spiegel die Unwirksamkeit von Antikoagulanzien bei Patienten mit COVID-19 erklären könnten [13]. Die obige Forschung hebt die synergistische Rolle von Immun- und Gerinnungssystemen bei der Entwicklung thrombotischer Manifestationen bei COVID-19 hervor.

Der Mechanismus der NETose, ihre Rolle bei der Pathogenese der Immunthrombose und der COVID-19--bedingten Koagulopathie sowie zielgerichtete therapeutische InterventionenNeutrophilewerden in dieser Rezension besprochen.

herba epimedium sagittatumundZistanchefür Immunität

2. Neutrophile

Neutrophilesind das "Aschenputtel" der angeborenen Immunität - abgesehen von ihrer entscheidenden Rolle bei der Abwehr des Wirts gegen Krankheitserreger - und spielen eine entscheidende Rolle bei Thrombosen.Neutrophilewerden im Knochenmark gebildet und zirkulieren als dominante weiße Blutkörperchen im Blut. Die Migration von Neutrophilen ist entscheidend für die Abwehr des Wirts und die Clearance von Krankheitserregern während der Infektion [14]. Die Wechselwirkungen zwischen Neutrophilen-Adhäsionsrezeptoren und Adhäsionsmolekülen der Beta2-Integrin-Familie (CD11/CD18) auf Endothelzellen ist für die Neutrophilen-Aktivierung und Migration zum Infektionsort notwendig [15].

NeutrophileDas antimikrobielle Arsenal ist beeindruckend und umfasst verschiedene Effektormechanismen wie Phagozytose und Degranulation. 2004 berichteten Brinkmann et al. beschrieben ein neues zusätzliches antimikrobielles Paradigma der Wirkung von Neutrophilen, bekannt als extrazelluläre Fallen von Neutrophilen (NETs) [16]. NETs bestehen aus Chromatin und sind mit mehreren Proteinen dekoriert, die antimikrobielle Eigenschaften haben, wie Histone, Elastase und Myeloperoxidase [17]. Gegenwärtig ist allgemein anerkannt, dass es drei antibakterielle Mechanismen der Wirkung von Neutrophilen gibt: Phagozytose, Degranulation und NET-Bildung. NETs üben ihre antimikrobielle Wirkung durch Immobilisierung von Pathogenen durch Einschluss aus. Darüber hinaus erzeugen die NET-Komponenten antimikrobieller Peptide, Histone und DNA direkte antimikrobielle Wirkungen [18-20]. In den letzten zehn Jahren haben Wissenschaftler die entscheidende Rolle von aufgedecktNeutrophileund neutrophile extrazelluläre Fallen (NETs) bei Thromboseentzündungen [21-24].

3. Induktion und molekulare Mechanismen der NET-Bildung

Bis heute wurde ein breites Spektrum von Stimuli als Induktoren der NET-Bildung erkannt (Tabelle 1). Direkte Exposition gegenüber mikrobiellen Krankheitserregern, sowohl grampositive Bakterien (Staphylococcus aureus, Staphylococcus suis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumonia)[8-10] als auch gramnegative Bakterien (Escherichia coli, Salmonella enterica, Shigella flexneri, Pseudomonas aeruginosa), Kontakt mit Hyphen oder Hefen (Candida albicans) und Kontakt mit Protozoenparasiten (Leishmania amazonensis oder Trypanosoma cruzi) können eine NET-Erzeugung induzieren [25-27]. Zusätzlich können Medikamente wie Statine und Antibiotika aktivierenNeutrophileum NETs zu erstellen [19,28]. Jhunjhunwala S. et al. zeigten ferner, dass sterile Implantatmaterialien eine NET-Bildung induzieren können [29].

Wie erstmals von Zychlinsky et al. gezeigt, hängt die NET-Bildung von den reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) ab, die von der NADPH-Oxidase produziert werden [17]. Dieser Prozess wurde in einer Studie an Patienten mit chronischer Granulomatose (CGD) bestätigt[30]. Fuchset al. festgestellt, dass Mutationen in der Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat (NADPH)-Oxidase die NET-Erzeugung aussetzen. Interessanterweise zeigten die Ergebnisse dieser Studie, dass die Zugabe von exogenem ROS zu CGDNeutrophilefördert die NET-Bildung [30]. In ähnlicher Weise haben Bianchi et al. zeigten, dass die Gentherapie bei einem Patienten mit CGD die Bildung von NET wieder herstellteNeutrophile, die die Rolle der funktionellen NADPH-Oxidase bei der NET-Bildung hervorhebt [31].

Papayannopouloset al. demonstrierten ferner die neuartigen Funktionen von granulären Proteinen wie Neutrophilen-Elastase (NE) bei der Regulation der Chromatindichte [32]. Die Autoren zeigten, dass aktiviertes NE aus azurophilen Granula entweicht und in den Kern wandert, wo es die Chromatin-Dekondensation durch den Abbau spezifischer Histone fördert . Folglich wirkt Myeloperoxidase mit NE zusammen, um die Chromatin-Dekondensation voranzutreiben, die zur NET-Bildung beiträgt. Die Dekondensation von Chromatin, ein wesentlicher Schritt der NET-Bildung, ist mit der Hypercitrullinierung von Histon H3 durch die Umwandlung von Histon-Arginin in Citrullin durch Peptidyl-Arginin-Deiminase 4 (PAD4), ein Enzym, das besonders reich an reifem ist, verbundenNeutrophile[33]. Hyperctrullination scheint eine wesentliche Rolle bei der NET-Bildung zu spielen. Eine Studie zeigte, dass Mäuse mit einem Mangel an PAD 4 keine NETs bilden konnten und ein reduziertes NET-abhängiges Einfangen und Abtöten von Bakterien aufwiesen [34].

Tabelle 1. NET-Induktoren. tnterleukin8 (IL-8), Tumornekrosefaktor (TNFx), Interferon (IFN-y), Interferon (IFN), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF). ), Lipopolysaccharide (LPS) und Komplementkomponente 5a (C5a).

Ein weiterer Mechanismus, der an der NET-Freisetzung beteiligt ist, ist die Autophagie. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Autophagie die Funktionen von Neutrophilen modifiziert [3536]. Autophagie ist ein homöostatischer Mechanismus, der am programmierten Zelltod beteiligt ist. Autophagische Maschinerie wird durch PI3K hVPS34 induziert. Es wurde gezeigt, dass die Hemmung von PI3K mit 3-Meladenin (3-MA), Wortmannin und LY294002 die Autophagie hemmt. Darüber hinaus wird die Autophagie durch das Proteinkinase-Säugetierziel Rapamycin (mTOR) negativ reguliert[37].

Kürzlich haben Mazzoleni et al. berichteten, dass Panton-Valentine-Leukocidin (PVL) einen alternativen NETose-Prozess auslöst [38]. Diese Studie zeigte, dass sich PVL-induzierte NETs von der NADPH-Oxidase-abhängigen NETose unterscheiden und auf die Mitochondrien abzielen.

EchinacosidinZistanchezumImmunität

4. Neutrophile, NETs und Endothelschäden

Endothelzellen (ECs) spielen eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung einer normalen Hämostase. Die Integrität der Gefäßwand zeigt zusammen mit der Expression verschiedener Inhibitoren wie Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI), Thrombomodulin, Protein-C-Rezeptor und heparinähnlichen Proteoglykanen eine antikoagulative Wirkung [39]. Endothelzellschäden wurden auch bei COVID-19-Patienten als gemeinsames Merkmal der Krankheit festgestellt [40]. Jüngste Veröffentlichungen deuten darauf hin, dass COVID-19 andere Organe als die Lunge betrifft, wie Herz und Nieren. Lindneret al. zeigte während einer Autopsie, dass SARS-CoV-2 im Myokardgewebe vorhanden war[41]. Als einer der möglichen Mechanismen der Multiorganschädigung wurde das Endothel bestimmt. COVID-19--bezogenes Endothel induziert eine systemische vaskuläre endotheliale Dysfunktion, die bei den Komplikationen der Krankheit beobachtet wurde [42]. Sheet al. stellten die Hypothese auf, dass Endothelzellen durch Antikörper, NETs und verschiedene zirkulierende Proteine ​​aktiviert werden könnten, außer unter direkter viraler Wirkung 43]. Ackermannet al. führte Autopsien an sieben Patienten durch, die an COVID--19-assoziierter oder grippeassoziierter Ateminsuffizienz starben. Der Bericht zeigte, dass die Inzidenz der Thrombusbildung in den Mikrogefäßen der Lunge etwa neunmal höher war als bei Influenza (S<0.001)[44]. in="" the="" same="" study,="" histological="" analysis="" of="" the="" lungs="" from="" patients="" who="" suffered="" influenza-associated="" respiratory="" failure="" showed="" diffuse="" alveolar="" damage="" with="" perivascular="" t-cell="" infiltration.="" conversely,="" histological="" analysis="" of="" the="" pulmonary="" vessels="" in="" patients="" with="" covid-19="" revealed="" widespread="" thrombosis="" with="" microangiopathy="" [44].="" at="" the="" beginning="" of="" 2021,="" evert="" et="" al.="" reported="" the="" same="" results="" in="" their="" own="" autopsy="" findings.="" the="" autopsy="" revealed="" that="" patients="" with="" severe="" diffuse="" alveolar="" damage="" had="" developed="" endothelium="" and="" capillaritis="" [45].="" to="" correlate="" endothelial="" dysfunction="" with="" in-hospital="" mortality,="" philippe="" et="" al.="" measured="" a="" panel="" of="" endothelial="" biomarkers="" and="" the="" von="" willebrand="" factor="" (vwf)="" in="" 208="" covid-19patients.="" according="" to="" the="" authors'="" data,="" the="" best="" predictor="" for="" in-hospital="" mortality="" was="" vwf="">

Skendros et al. untersuchten die Rolle der NET/Thrombozyten/Thrombin-Achse in ECs und zeigten, dass die Komplementhemmung eine therapeutische Wirkung bei einer SARS-CoV-2-Infektion hat, was sich in einer Abnahme des C-reaktiven Proteins und IL widerspiegelt -6-Spiegel, deutliche Verbesserungen der Lungenfunktion und die Auflösung des SARS-CoV-2--assoziierten akuten Atemnotsyndroms (ARDS) [47].

Test auf Flavonoide

5. Neutrophile, NETs und Thromboinflammation

Abgesehen von robusten antimikrobiellen Eigenschaften, durch NETs,Neutrophileauch eine kräftige prokoagulatorische Reaktion induzieren. Die Aktivierung des Gerinnungssystems ist ein grundlegender Abwehrmechanismus des Wirts, der die Ausbreitung von Infektionserregern durch Fibrinablagerung und Thrombusbildung verhindert. Obwohl frühere Studien dies berichtetenNeutrophileTF erwerben, aber nicht produzieren, was die Bedeutung von schwächen würdeNeutrophilebei Thrombose ist heute allgemein anerkannt, dass von Neutrophilen stammendes TF an der Thrombose beteiligt ist [48]. Darüber hinaus hat sich die NET-Freisetzung als ein Hauptfaktor für neutrophilenbedingte Thromboentzündungen herausgestellt, indem sie das Gerüst für den Einschluss von Blutplättchen und die anschließende Aktivierung bereitstellt. Die führende Rolle von NETs bei neutrophilenbedingter Thrombose wurde sowohl in In-vitro- als auch in Ex-vivo-Modellen nachgewiesen, einschließlich bei Sepsis, tiefer Venenthrombose (TVT) und Malignomen (Tabelle 2)[49,50]. Das Vorhandensein von NETs wurde kürzlich in Thromben in einem Mausmodell für tiefe Venenthrombose identifiziert [49]. Brill et al. berichteten, dass das extrazelluläre Chromatin von NETs, ​​das wahrscheinlich vonNeutrophile, ein struktureller Bestandteil eines venösen Thrombus ist und dass sowohl das DNA-Gerüst als auch Histone zur Pathogenese von DVT bei Mäusen beizutragen scheinen. NETs können neue Ziele für die Entwicklung von Arzneimitteln gegen TVT bieten. Darüber hinaus haben Kambas et al. zeigten, dass die Expression von bioaktivem TF in NETs eine Gerinnungskaskade induzieren kann [51]. Diese Autoren beleuchten die Beteiligung der autophagischen Maschinerie an der Expression von TF in NETs und der anschließenden Aktivierung der Thrombenbildung.

Insbesondere bei SARS-Cov-2-Patienten haben Leppkes et al. zeigten, dass eine schwere Krankheit die NET-Bildung in den Mikrogefäßen induziert. Die intravaskuläre Bildung von NETs mit Thrombozytenaggregation führt zu Organschäden durch schnellen Gefäßverschluss [52]. Darüber hinaus haben Nicolai et al. stellten fest, dass entzündliche mikrovaskuläre Thromben, die NETs und Blutplättchen enthalten, in Niere, Lunge und Herz gefunden werden könnenCOVID-19Patienten [53].

Die Kooperation zwischen Blutplättchen und Neutrophilen ist ein bemerkenswerter Mechanismus der angeborenen Immunität, der zur Pathogenese von Thrombosen beiträgt. Nach von-Willebrand-Faktor-abhängigem Priming können Thrombozyten beeinträchtigt werdenNeutrophilesowohl durch direkte Wechselwirkungen als auch durch die Freisetzung löslicher Mediatoren [54-56. Blutplättchen sondern eine Vielzahl unterschiedlicher Moleküle ab. Anorganisches Polyphosphat (PolyP) ist ein kritischer Bestandteil von plättchendichtem Granulat, das an Gerinnung und Entzündung beteiligt ist. Die entscheidende Rolle von durch Blutplättchen freigesetztem PolyP wurde in der Arbeit von Morrissey et al. gezeigt. [57].

Darüber hinaus kann die NET-Bildung auch durch therapeutische Manipulation induziert werden. Die extrakorporale Membranoxygenierungstherapie (ECMO) wurde verwendet, um die Oxygenierung von Patienten zu verbessern, die an einer solchen Erkrankung littenCOVID-19. Letztendlich sank die Sterblichkeitsrate bei Patienten, die sich einer ECMO unterzogen. Dennoch blieben thrombotische Komplikationen häufig. Als Fremdoberflächen können die Biomaterialien von ECMO-Systemen die NET-Bildung plättchenunabhängig induzieren [58]. Um dieses Phänomen zu testen, haben Winnersbach et al. untersuchten die Wirkung von ECMO auf Thrombozytenfunktionen und thrombotische Komplikationen. In dieser Studie wurde plättchenarmes (PLT-) und naives (PLT plus )heparinisiertes menschliches Blut 6 Stunden lang in zwei identischen In-vitro-Testkreisläufen zirkuliert, die für ECMO-Geräte verwendet wurden. Die Autoren berichteten, dass die Depletion von PLTs innerhalb des ECMO-Systems mit einer begrenzten PLT-Aktivierung verbunden war, aber nicht ausreichte, um die Gerinnselbildung zu hemmen [59].

Tabelle 2. Studien zu NETs bei Thromboseentzündung.Myeloperoxidase, MPO; Neutrophilen-Elastase, NE; Gruppenbox für hohe Mobilität1, HMGB-1; Desoxyribonukleinsäure, DNA; Myokardinfarkt mit ST-Streckenhebung, STEM; Interleukin-1b, IL-1b; Interleukin-17, IL-17; Western-Blot, WB; Immunhistochemische Färbung, IHC; systemischer Lupus erythematodes, SLE; Reguliert in Entwicklung und DNA-Schadensreaktionen 1, REDD-1; und tiefe Venenthrombose, DVT.

6. Neutrophile, NETs und Lungenschäden bei COVID-19

Die Lunge ist das erste Organ, das von SARS-CoV-2 angegriffen wird. Nach Ankunft in den Alveolen löst SARS-CoV-2 über die Aktivierung von Alveolarmakrophagen angeborene Immunantworten aus. Dann aktivieren Viruspartikel über den Lektinweg eine Komplementkaskade. Die komplementären Peptide C3a und C5a, die im Rahmen der Aktivierung des Komplementsystems produziert werden, stimulieren die Migration vonNeutrophilezum Infektionsort. Der Komplement-Membran-Angriffskomplex (MAC) übt dann Zellschäden aus, wodurch schadensassoziierte molekulare Muster (DAMPs) erzeugt werden. Darüber hinaus stimuliert das SARS-CoV-2 S-Protein Lungenepithelzellen zur Freisetzung spezifischer Proteine ​​wie Epithelmembranprotein 2 (Emp2). Das Emp2 von alveolären Epithelzellen vom Typ 1 reguliert die Migration von Neutrophilen hoch. Als Teil der ersten Linie der angeborenen Immunantwort werden die aktiviertenNeutrophilespielen eine schützende Rolle bei verschiedenen Infektionen durch Phagozytose, Degranulation und NET-Bildung. Außerdem aktiviertNeutrophilesind zusammen mit Makrophagen für die Sekretion proinflammatorischer Zytokine wie IL-1b, IL-2R, IL-6, IL-8, TNF- und andere verantwortlich [{ {5}}]. Studien zur Lungenhistopathologie bei einer COVID-19-Infektion und schwerer Ateminsuffizienz haben das Vorhandensein deutlicher alveolärer Schäden und Thrombenbildung in den peripheren Lungengefäßen gezeigt. Interessanterweise bestätigte die Visualisierung von neutrophilenreichen Entzündungen und neutrophilen extrazellulären Fallen an der Infektionsstelle die Rolle vonNeutrophilebei COVID-19--bezogenen Immunantworten [67,68]. Veras et al. stellten fest, dass SARS-CoV-2 die NET-Bildung durch gesunde Menschen induzieren kannNeutrophile, die vom Angiotensin-Converting-Enzym 2 oder Hypercitrullinierung abhängt [69]. Zuo et al. bestätigten dieses Ergebnis in einer Ex-vivo-Studie. Bei der Untersuchung von Seren von COVID-19-Patienten entdeckten die Autoren höhere NET-Marker (zellfreie DNA, Myeloperoxidase (MPO)-DNA-Komplexe und/oder citrulliniertes Histon H3)[4]. In ähnlicher Weise untersuchten Ng et al. NET-Marker bei COVID-19-Patienten im Vergleich zu gesunden Personen, und es wurde festgestellt, dass alle Marker erhöht waren. Die Autoren schlussfolgerten, dass NETs eine entscheidende Rolle bei der Krankheitsprogression und thrombotischen Komplikationen spielen [70]. Diese Ergebnisse wurden kürzlich auch von Wang et al. in einer Ganzgewebe-Transkriptomik-Analyse von Lungengewebe und bronchoalveolärer Lavage-Flüssigkeit (BALF). In dieser Studie wurden die am stärksten hochregulierten Markergene sowohl im Lungengewebe als auch in BALF gefundenNeutrophile(84Gene). Von diesen 84 Genen waren 16 Gene NET-assoziierte Gene. Unter den NE1--assoziierten Genen wurden Genpromotoren der Protein-Arginin-Deiminase-Typ-4(PAD4)-Aktivierung und ROS-verwandte Gene beobachtet [71].

Pathologische Befunde aus Autopsien von COVID-19-Patienten unterstrichen die Schlüsselrolle vonNeutrophilebei Hyperentzündung [72-74]. Insgesamt wurde bei COVID-19-Patienten mittels Neutrophilen-Elastase (NE), Myeloperoxidase (MPO) und citrulliniertem Histon H3(citH3)-Färbung eine Neutrophilen-Infiltration durch neutrophile Pfropfen nachgewiesen. Bemerkenswerterweise zeigten diese Befunde NETs und Blutplättchen [74]. Andererseits haben Sinha et al. analysierte 39 Patienten mit ARDS aufgrund von COVID-19 und berichtete, dass ARDS nicht mit einer höheren systemischen Entzündung assoziiert war |75]. Darüber hinaus war ARDS in dieser Kohorte mit einer geringeren Prävalenz des hyperinflammatorischen Phänotyps im Vergleich zu übereinstimmenden Patienten assoziiert, die in die HARP-2-Studie (britische multizentrische, randomisierte kontrollierte Studie zu Simvastatin) rekrutiert wurden [75].

Insbesondere Calfee et al. berichteten, dass eine direkte Lungenschädigung mit einer schweren Lungenepithelschädigung korreliert war, während bei einer indirekten Lungenschädigung ein entgegengesetztes Muster einer überwiegend endothelialen Schädigung beobachtet wurde [76]. Basierend auf diesen Ergebnissen schlugen die Autoren verschiedene Subtypen von ARDS aufgrund von COVID vor -19.

7. Neutrophile, NETs und Nierenschäden bei COVID-19 Thromboinflammation

Obwohl das Atmungssystem das erste Ziel von SARS-CoV-2 ist, wurde auch eine akute Nierenschädigung (AKI) bei Patienten beschrieben, die an COVID-19 leiden [77]. Die Nieren scheinen das zweitgrößte Organ zu sein, das an COVID-19--bedingten Thromboentzündungen beteiligt ist. Zytokinsturm, Endothelverletzung und die Freisetzung extrazellulärer Fallen von Neutrophilen sind einige der pathophysiologischen Mechanismen, die während COVID-19-Infektionen zu einer Nierenkapillarthrombose führen [78]. Klinische Anzeichen einer Nierenbeteiligung umfassen erhöhtes Serumkreatinin mit oder ohne neu auftretender Proteinurie. Chenget al. berichteten, dass eine Nierenerkrankung mit einem hohen Mortalitätsindex bei Patienten mit COVID assoziiert ist-19[79]. Eine histopathologische Nierenanalyse von COVID-Patienten-19bestätigte das Vorhandensein virusbedingter Läsionen wie Vaskulitis, Entzündungen und Blutplättchen mit Erythrozytenaggregaten, die das Lumen der Kapillaren verstopfen. Darüber hinaus zeigte eine elektronenmikroskopische Untersuchung Coronavirus-ähnliche Partikel im Tubulusepithel und in den Podozyten. Die Immunfärbungsanalyse ergab, dass ACE2-Rezeptoren bei Patienten mit COVID-19 hochreguliert und mit dem Nukleoprotein SARS-CoV-2 kolokalisiert waren. Faktoren wie systemische Hypoxie, abnormale Gerinnung und möglicherweise medikamenten- oder hyperventilationsrelevante Rhabdomyolyse tragen zu einer akuten Nierenschädigung bei [80]. Darüber hinaus könnte die Aktivierung des Komplementsystems an einer Nierenschädigung bei COVID-19 beteiligt sein. Unter Verwendung von Immunhistochemie für die Komplementfaktoren Clq, MASP{-2, C3b, C3d, C4d und C5b-9 untersuchten Pfister et al. die Beteiligung des Komplementsystems an Nierenverletzungen in sechs Nierenbiopsien aus der Autopsie Materialien von Patienten mit COVID-19 [81]. Beide C3-Spaltprodukte (C3b und C3d) wurden in den Nierenarterien und glomerulären Kapillaren der COVID-19-Biopsien nachgewiesen. Der Membranangriffskomplex C5b-9(MAC) wurde überwiegend in den peritubulären Kapillaren, Nierenarteriolen und der tubulären Basalmembran abgelagert.

8. Neutrophile, NETs und Kawasaki-Krankheit

Die Kawasaki-Krankheit (KD) ist eine akute fieberhafte systemische Vaskulitis in kleinen und mittelgroßen Arterien, die bei kleinen Kindern, insbesondere in Japan, zu Koronararterienläsionen (CALs) führt [82,83]. Da die Kawasaki-Krankheit saisonale und regionale Muster aufweist, wurde vermutet, dass andere Infektionen ein Auslöser für KD sein könnten. Tatsächlich wurde das Coronavirus HCoV-229E als ätiologischer Faktor bei der Entwicklung von KD identifiziert[84]. Da die KD-Diagnose nur auf klinischen Kriterien basiert, können häufig verwendete biochemische Marker wie CRP KD nicht von Infektionskrankheiten unterscheiden. In diesem Zusammenhang könnte ein besseres Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen von KD dazu beitragen, neue Biomarker für die Früherkennung von KD zu entdecken.

Histopathologische Studien von KD-Vaskulitis-Läsionen haben gezeigt, dass die vorherrschenden Zellen CD163-Monozyten/Makrophagen und CD3-T-Zellen sind [85]. Andere Entzündungszellen, wie zNeutrophile, und neutrophilengesteuerte proinflammatorische Zytokinproduktion tragen ebenfalls zur EC-Schädigung bei. Armaroliet al. berichteten, dass EC-Schäden mit erhöhten Serum-S100A12-Spiegeln bei Patienten mit KD streng von der Interleukin-1 (IL-1)-Signalgebung abhängig waren (S<0.001)[86]. although="" it="" was="" previously="" shown="" that="" sars-cov-2="" infection="" is="" a="" type="" of="" net="" opathy,="" yamashita="" et="" al.reported="" for="" the="" first="" time="" that="" serum="" from="" kd="" patients="" can="" stimulate="" net="" formation="" in="" human="">Neutrophilein vitro [87]. Diese Studie zeigte, dass die NET-Bildung der hauptsächliche pathophysiologische Mechanismus bei der SARS-CoV-2-Infektion und dem Kawasaki-ähnlichen Syndrom ist 87]. Dieses Ergebnis stimmt mit einer Studie von Pouletty et al. die darauf hindeuteten, dass das Kawasaki-ähnliche Syndrom mit einer SARS-CoV--2-Infektion bei Kindern assoziiert ist [88]. Darüber hinaus haben Jing et al. analysierten die Rolle von neutrophilen extrazellulären Traps (NETs) in der Pathogenese von KD [89]. Die Autoren fanden heraus, dass dieNeutrophilevon KD-Patienten die NET-Bildung induzierten und dass diese NETs die entzündungsfördernde Zytokinproduktion und die NF-kB-Aktivierung in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) signifikant erhöhten. Darüber hinaus zeigten In-vitro-Modelle in Endothelzellkultur die erhöhte Expression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors A (VEGF-A) und des Hypoxie-induzierbaren Faktors -1a (HIF-1x). Diese Ergebnisse zeigen, dass NETs Schlüsselspieler in der Pathogenese von KD und dem Kawasaki-ähnlichen Syndrom sind.

9. Neutrophile, NETs und therapeutische Interventionen bei COVID-19

Das ist gut dokumentiertNeutrophilesind Schlüsselfaktoren für den Zytokinsturm und thrombotische Komplikationen, die von erfahren werdenCOVID-19Patienten und das therapeutische Targeting vonNeutrophilekönnte das hyperinflammatorische Syndrom bei COVID verbessern-19. Daher schlugen mehrere Studien vor, dass NETs ein therapeutisches Ziel in sein könntenCOVID-19Patienten (Tabelle 3) [90-93].

Tabelle 3. Therapeutisches Targeting von extrazellulären Neutrophilenfallen. Peptidylarginin-Deiminasen-4, PAD-4; Neutrophile Elastase, NE;High Mobility Group Box1,HMGB-1;Desoxyribonukleinsäure, DNA;Interleukin-1b,IL-1b und Interleukin-17,IL{{8 }}.

9.1.Interleukin-Targeting

Zu den Zytokinen, die an der Pathogenese der Lungenentzündung bei COVID-19 beteiligt sind, gehören IL-1, IL-6, IL-8 und TNF- [94]. In den frühen Phasen der Pandemie wurde über die Off-Label-Verabreichung eines von der FDA zugelassenen Anti-Interleukin-Medikaments berichtet. Die Ergebnisse verwandter Studien sind jedoch widersprüchlich.

Mehrere Studien mit COVID-19-Patienten berichteten über positive Wirkungen von Interleukin-1-Antagonisten [95,96]. Das Targeting von IL-1-Rezeptoren durch Anakinra (ein IL-1-Rezeptorantagonist (Ra)) bei COVID-19 bleibt jedoch ungewiss. Bis heute gibt es drei von der FDA zugelassene Anti-IL-1-Wirkstoffe: Anakinra ist ein IL-1-Rezeptor-Inhibitor, während Canakinumab und Rilonacept IL-1-Inhibitoren sind. Anakinra wurde bei der Behandlung von COVID-19 berichtet. Die Verabreichung von Anakinra an COVID-19-Patienten erwies sich als sicher und könnte mit einer Verringerung sowohl der Mortalität als auch der Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung verbunden sein [96]. Andererseits berichtete die CORIMUNO-ANA-1-Studie, dass Anakinra die Ergebnisse bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer COVID-19-Pneumonie nicht verbesserte [97]. In ähnlicher Weise wurde eine monozentrische retrospektive Vergleichsstudie von de la Calle et al. durchgeführt, die berichteten, dass die Behandlung mit Anakinra die Prognose von Patienten mit Tocilizumab-refraktärem schwerem COVID nicht verbessern konnte -19 [98].

Mehrere laufende klinische Studien verwenden Anti-IL-6 in therapeutischen Protokollen für COVID-19. Guaraldi et al. führten eine Studie an erwachsenen Patienten durch, um die Rolle von Anti-IL-6 bei der Reduzierung des Todesrisikos bei Patienten mit schwerem COVID-19 zu bewerten. Diese beobachtende Kohortenstudie umfasste 544 Patienten mit schwerem COVID-19; 365 dieser Patienten erhielten Standardprotokolle, während die restlichen 179 Patienten mit Tocilizumab (einem monoklonalen Antikörper, der an den IL-6-Rezeptor bindet) behandelt wurden. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die Behandlung mit Tocilizumab das Risiko einer invasiven mechanischen Beatmung oder des Todes bei Patienten mit schwerer COVID-19-Pneumonie verringerte [99. Die gleichen Ergebnisse wurden von Huang et al. zeigen, dass die Behandlung mit Tocilizumab bei schweren COVID-19-Patienten mit einer Verringerung der Todesfälle im Vergleich zur Nichtbehandlung verbunden ist [100]. Im Gegensatz zu zuvor berichteten Studien haben Stone et al. berichteten kürzlich, dass Tocilizumab bei der Verhinderung einer Intubation oder des Todes bei mittelkranken Patienten, die mit COVID ins Krankenhaus eingeliefert wurden, nicht wirksam war -19 [101].

Interleukin-17 wurde zuvor mit einem hyperinflammatorischen Zustand bei COVID-19-Patienten in Verbindung gebracht. Die Rolle von Anti-IL-17 wurde bei einem Patienten mit ankylosierender Spondylitis berichtet, der mit Secukinumab (einem monoklonalen Antikörper, der an das IL-17-Protein bindet) behandelt wurde. Laut dieser Studie wurden IL-17-Inhibitoren als vielversprechende Ziele für die Prävention von aberranten Entzündungen und akuter Atemnot bei COVID-19 präsentiert. Positive Ergebnisse von Anti-IL-17 wurden auch von Mareev et al. [102]. Mugheddu et al. berichteten ferner, dass sich zwei COVID-19--positive Patienten, die auch an Psoriasis litten, infolge einer Langzeitbehandlung mit Secukinumab schnell von ihren Infektionen erholten [103].

Insgesamt konzentrierte sich eine Vielzahl abgeschlossener und laufender Studien auf IL-Rezeptoren. Trotz der vielversprechenden Ergebnisse einiger dieser Studien haben andere Forschungsergebnisse zu gegensätzlichen Schlussfolgerungen geführt, was zu einer Debatte über den wahren Wert dieser Interventionen geführt hat. Besser konzipierte und multizentrische Studien könnten den wahren Wert dieser Medikamente aufklären.

9.2. Neutrophilen-Elastase-Inhibitoren

Neutrophile Elastase (NE), eine Serinprotease, ist eines der proteolytischen Enzyme, die einen großen Beitrag zu den Funktionen von leistenNeutrophile. NE ist an der Neutrophilenaktivierung und der NET-Bildung beteiligt. Insbesondere erleichtert NE die Invasion von SARS-CoV-2 in Wirtszellen und kann auch Lungengewebe direkt schädigen. Die Rolle von NE bei Patienten mit ARDS, einschließlich COVID-19, und Sepsis wurde in verschiedenen Studien beschrieben [104-107I. Darüber hinaus haben Ogura et al. berichteten, dass NE-Mangel die Myokardschädigung bei Post-Myokardinfarkt verbessert [108]. Basierend auf früheren Berichten könnte die NE-Hemmung möglicherweise positive Auswirkungen auf COVID haben -19 [109]. Andererseits zeigten die Ergebnisse einer STRIVE-Studie an insgesamt 492 beatmeten heterogenen Patienten mit akuter Lungenverletzung, dass die intravenöse Verabreichung des NE-Hemmers Sivelestat keine Auswirkung auf die 28--Tages-Gesamtmortalität oder die Beatmung hat -freie Tage [110].

9.3. DNase-Inhibitoren

Experimentelle Studien zeigten, dass die Anwendung von DNaseI in einem therapeutischen Schema für akute Lungenschäden aufgrund schwerer bakterieller Pneumonie die Überlebensraten von Mäusen über eine Verringerung der NET-Bildung verbesserte [111,112]. Darüber hinaus nahm die Behandlung mit DNase zu

Überleben bei Patienten mit zystischer Fibrose (CF). CF ist durch die Präsentation von reichlich extrazellulärer DNA (eDNA) in den Atemwegen gekennzeichnet [113]. Kürzlich berichteten Weber et al. über Daten zur Verabreichung von Dornase alfa, rekombinanter humaner DNase-1, zur Behandlung von fünf beatmeten Patienten mit COVID-19. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Dornase alfa von den Patienten gut vertragen wurde [114]. Basierend auf dieser Fallstudie gibt es jetzt mehrere klinische COVID-19-Studien mit Dornase alfa. Decelles et al. veröffentlichten eine strukturierte Zusammenfassung eines Studienprotokolls für eine randomisierte kontrollierte Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit der intratrachealen Verabreichung von Dornase alfa in Aerosolform bei Patienten mit SARS-CoV-2--induziertem akutem Atemnotsyndrom (ARDS) [115].

9.4.Colchicin

Colchicin ist ein Alkaloidextrakt aus der Herbstzeitlose, der seit vielen Jahren zur Behandlung verschiedener entzündlicher Erkrankungen wie Gicht und familiärem Mittelmeerfieber (FMF) eingesetzt wird [116,117. Colchicin ist eines der ältesten pflanzlichen Heilmittel für Gelenkschmerzen. Bisher legen grundlegende und klinische Studien nahe, dass Colchicin kardiovaskuläre Vorteile bietet [118]. Das atheroprotektive Potenzial von Colchicin basiert auf seinen Wirkungen auf die Tubulin-Colchicin-Komplex-Polymerisation sowie auf seiner Fähigkeit, die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine (IL-1 und IL-18) ​​durch Wechselwirkung mit zu unterdrücken der Nod-ähnliche Rezeptorprotein-3-Inflammasom-Proteinkomplex[118,119]. Darüber hinaus hemmt Colchicin die NET-Bildung bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS)[120]. Aufgrund seiner Wirkung wurde Colchicin zur Prophylaxe venöser Thromboembolien bei Patienten mit COVID-19 vorgeschlagen [121,122]. Kürzlich wurde in der randomisierten klinischen Studie GRECCO-19 über die Wirkung von Colchicin auf kardiale und entzündliche Biomarker berichtet. Die Ergebnisse zeigten, dass Teilnehmer, die Colchicin erhielten, eine statistisch signifikant verbesserte Zeit bis zur klinischen Verschlechterung hatten[123]. Scarsiet al. unterstützte weiterhin die Verwendung von Colchicin zur Behandlung von COVID-19 [124]. Darüber hinaus haben in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie Lope et al. berichteten, dass Colchicin die Dauer sowohl der zusätzlichen Sauerstofftherapie als auch des Krankenhausaufenthalts verkürzte [125]. Diese Studie bestätigte die Ergebnisse früherer Forschungen. Die Umnutzung von Colchicin oder anderen Drogen kann daher im Kampf dagegen hilfreich seinCOVID-19. Weitere Forschungen müssen jedoch in bevorstehenden klinischen Studien evaluiert und getestet werden.

9.5. Kortikosteroide

In der Vergangenheit wurden Kortikosteroide als Down-Regulatoren systemischer Entzündungen kritisch kranken Patienten mit widersprüchlichen Ergebnissen verabreicht [126,127]. Kürzlich wurden auf der Grundlage von Daten aus der RECOVERY-Studie (einer großen, multizentrischen, randomisierten, offenen Studie, die im Vereinigten Königreich durchgeführt wurde) Kortikosteroide für COVID-19-Patienten empfohlen. In dieser Studie begannen insgesamt 2104 Patienten mit Dexamethason und 4321 setzten die übliche Therapie fort. Diese Studie zeigte, dass die Sterblichkeit nach 28 Tagen bei Patienten, die randomisiert Dexamethason erhielten, niedriger war [128]. Darüber hinaus zeigte die randomisierte klinische CoDEX-Studie, dass Dexamethason Lungenschäden bei COVID-19-Patienten abschwächen könnte [129]. Bei Patienten mit mittelschwerem oder schwerem COVID-19 erhöhte die Anwendung von intravenösem Dexamethason die Anzahl der beatmungsfreien Tage. Trotz der positiven Ergebnisse der größten Studien, RECOVERY und CoDEX, müssen die Nutzen-Risiko-Faktoren für alle COVID-19-Patienten abgeschätzt werden, bevor eine Behandlung mit Kortikosteroiden begonnen wird. Eine Kortikosteroidtherapie in Kombination mit einem Zytokinsturm ist mit einer signifikanten Insulinresistenz und einer reduzierten Insulinproduktion aus den Pankreaszellen verbunden. Dieser Doppelschlag kann zu schwerer Hyperglykämie und lebensbedrohlichen Komplikationen führen. Zukünftige Studien zum Nutzen von Kortikosteroiden inCOVID-19könnten Einblicke in ihre positiven und schädlichen Wirkungen geben.

9.6. Andere therapeutische Interventionen, die Neutrophile betreffen

Präbiotika und Probiotika könnten als potenzielle präventive oder therapeutische Interventionen zur Linderung von COVID angesehen werden-19 [130]. Es wurde zuvor berichtet, dass einige Mikroorganismen, wie Lactobacillus rhamnosus, die Aktivitäten von Probiotika akzeptieren und deren funktionelle Aktivität reduzierenNeutrophilesowohl durch Hemmung der NET-Bildung als auch durch Herunterregulieren der phagozytischen Aktivität [131]. Basierend auf der gut dokumentierten Rolle von NETs bei der Pathogenese von COVID-19 kann die Hemmung von NETs durch Lactobacillus rhamnosus eine positive Wirkung auf COVID-19-Patienten ausüben. Darüber hinaus hat die Störung der Mikrobiota (Dysbiose) während der COVID-19-Pandemie zu zunehmenden Inzidenzen von C. difficile-Infektionen (CDI) geführt [132]. Es wurde außerdem berichtet, dass Probiotika die Immunität gegen Sekundärinfektionen wie pseudomembranöse Kolitis aufgrund von Clostridium difficile fördern. Insgesamt könnten Nutrazeutika eine versteckte Waffe sein, um SARS-CoV anzugreifen-2.

10. Schlussfolgerungen

Frühere Studien zu den pathophysiologischen Mechanismen von SARS-CoV-2 weisen darauf hin, dass das angeborene Immunsystem ein wesentlicher Mechanismus für die Induktion von COVID-19 ist.Neutrophile, das „Aschenputtel“ der angeborenen Immunität, nehmen an der COVID-19-Krankheit teil (Abbildung 1). NETs wurden erstmals 2004 von Brinkmann et al. beschrieben. und wurden oft unter schweren entzündlichen Bedingungen untersucht. Die Pathogenese von COVID-19 umfasst sowohl septische als auch aseptische Entzündungen, und eine Virusinfektion löst eine Immunhyperaktivierung aus. Anschließend führt diese Hyperaktivierung zu einem Zytokinsturm und wurde mit COVID-19-Komplikationen wie ARDS, Multiorgandysfunktion und thromboembolischen Phänomenen in Verbindung gebracht. Schließlich zielgerichtete therapeutische InterventionenNeutrophilekann eine potenzielle Komponente in einer integrierten Therapiestrategie für COVID-19-Patienten darstellen.

mikronisierte gereinigte Flavonoidfraktion 1000 mg verwendet

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