Der Leaky Gut und das Darmmikrobiom bei Sepsis-Zielen in Forschung und Behandlung

Sowohl ein Leaky Gut (ein Barrieredefekt der Darmoberfläche) als auch eine Darmdysbiose (eine Veränderung der mikrobiellen Population im Darm) sind wesentliche Ursachen für eine Sepsis. Während eine Sepsis selbst eine Dysbiose verursachen kann, kann eine Dysbiose die Sepsis verschlimmern. Unter dem Leaky-Gut-Syndrom versteht man einen Zustand, bei dem es zu einer erhöhten Darmpermeabilität kommt, die die Translokation mikrobieller Moleküle aus dem Darm in den Blutkreislauf ermöglicht. Es handelt sich nicht nur um ein Symptom einer Magen-Darm-Beteiligung, sondern auch um eine zugrunde liegende Ursache, die sich unabhängig entwickelt, und ihr Vorhandensein könnte durch den Nachweis von Lipopolysacchariden und (1→3)- -D-Glucan (schwerwiegend) im Blut erkannt werden Bestandteile der Darmmikrobiota). Eine Darmdysbiose ist die Folge einer Verringerung einiger Bakterienarten im Darmmikrobiom als Folge eines Immundefekts der Darmschleimhaut, der durch Darmminderdurchblutung, Immunzellapoptose und eine Vielzahl enterischer neurohumoraler Immunreaktionen verursacht wird. Eine Reduzierung der Bakterien, die kurzkettige Fettsäuren produzieren, könnte die Darmbarrieren verändern und zur Verlagerung von Krankheitserregermolekülen in den Kreislauf führen, wo es zu systemischen Entzündungen kommt. Sogar Darmpilze könnten bei menschlichen Patienten mit Sepsis vermehrt vorkommen, auch wenn dies in Mäusemodellen für Sepsis nicht durchgängig beobachtet wurde, wahrscheinlich aufgrund der längeren Dauer der Sepsis und auch der Antibiotikaanwendung bei Patienten. Das Darmmikrobiom, das teilweise aus Bakteriophagen besteht, ist auch im Darminhalt nachweisbar, der sich zwischen Sepsis- und normalen Wirten unterscheiden kann. Diese Veränderungen der Darmdysbiose insgesamt könnten ein interessantes Ziel für adjuvante Sepsistherapien sein, z. B. durch Stuhltransplantation oder probiotische Therapie. Hier werden aktuelle Informationen zu Leaky Gut und Darmdysbiose sowie potenzielle Biomarker, neue Behandlungsstrategien und zukünftige Forschungsthemen erwähnt.

Vorteile von Cistanche-Nahrungsergänzungsmitteln – Behandlung von Verstopfung

Einführung

Sepsis ist ein häufiges Syndrom mit hoher Mortalität und Morbidität [1]. Trotz der kürzlichen Senkung der Sepsis-Mortalitätsraten ist Sepsis weiterhin für etwa 20 % der weltweiten Todesfälle verantwortlich, wobei die Sterblichkeitsrate bei Patienten mit septischem Schock erschreckende 60 % beträgt [2,3]. Eine bakterielle Infektion ist die häufigste Ursache einer Sepsis, aber die meisten klinischen Manifestationen einer schweren Infektion, die durch Bakterien, Pilze, Viren und parasitäre Infektionen wie Leptospirose, Aspergillose, Dengue-Schock-Syndrom und schwere Malaria verursacht wird, sind überraschend ähnlich Dazu gehören kardiovaskuläre Dysfunktionen, die zu niedrigem Blutdruck und schlechter Gewebedurchblutung führen, Nierenschäden, die zu Anurie führen, und Lungenfunktionsstörungen, die zu Hypoxämie führen [4–7]. Diese Ähnlichkeiten deuten darauf hin, dass möglicherweise eine vorherrschende angeborene Immunantwort, also die schnelle Immunantwort, und nicht die adaptive Immunität, also die späte spezifische Reaktion, zum Tragen kommt [8]. Die Rolle mikrobieller Moleküle, die nicht vom Wirt produziert werden (Pathogen-assoziierte molekulare Muster [PAMPs]) und Molekülen aus den Zellen des Wirts (schädigungsassoziierte molekulare Muster [DAMPs]), unterscheiden sich von der regulären Immunhomöostase durch die angeborene Immunität während einer Sepsis [9]. . Ebenso wichtig ist eine adaptive Immunität, die durch T- und B-Lymphozyten sowie Antikörper gesteuert wird [10]. Einige der PAMPs und DAMPs mit den Quellen und wichtigsten Mustererkennungsrezeptoren sind in Tabelle 1 aufgeführt [11–13]. Die Bedeutung von PAMPs bei Sepsis impliziert, dass der Magen-Darm-Trakt ein endogenes Reservoir für mehrere Gruppen von Organismen ist, darunter Prokaryoten, also Bakterien und Archaeen, Eukaryoten, also Pilze, und Viren, meist Bakteriophagen, die zusammen als „Darmmikrobiota“ bezeichnet werden '. Diese Organismen sind vom Wirt nur durch eine einzige Enterozytenschicht getrennt, die Tight-Junction-Moleküle enthält [14,15]. Während einer Sepsis kommt es bei Enterozyten zu einer Hyperpermeabilität, die durch verschiedene Faktoren verursacht wird, darunter Darmminderdurchblutung, Enterozytenapoptose, einen systemischen Zytokinsturm und Darmdysbiose, was die Translokation mikrobieller Moleküle aus dem Darm in den systemischen Kreislauf fördern könnte. Dies wird oft als „Leaky Gut“ bezeichnet [16,17], ein Faktor, der bei verschiedenen Erkrankungen mit einer verstärkten systemischen Entzündung einhergehen kann, sei es bei regelmäßigen Aktivitäten (starkes Training, viel Chili, einige Medikamente und Stress). ) [18–20] oder pathogene Zustände (Autoimmunerkrankungen, Infektionen, Fettleibigkeit und Urämie) [21–24]. Bei diesen Erkrankungen gibt es Unterschiede in der Pathophysiologie des Leaky Gut. Beispielsweise ist eine Schädigung der Darmpermeabilität bei systemischem Lupus erythematodes (einer häufigen Autoimmunerkrankung) möglicherweise auf die Ablagerung von Immunkomplexen im Darm und die Nebenwirkungen einiger Medikamente, einschließlich nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente (NSAIDs), Kortikosteroide und krankheitsbedingter Krankheiten, zurückzuführen. modifizierende Antirheumatika (DMARDs) [14]. In der Zwischenzeit ist der stressbedingte Leaky Gut eine Folge einer durch Stresshormone verursachten Immunveränderung des autonomen Nervensystems (Darm-Hirn-Achse) [25], und beide Auswirkungen von Lupus und Stress verursachen schließlich Darmdysbiose und Leaky Gut. Die erhöhte Darmpermeabilität, die stark genug ist, um die Verlagerung lebensfähiger Bakterien und insbesondere einiger invasiver Bakterien aus dem Darm in den systemischen Kreislauf zu ermöglichen, könnte eine Ursache für eine Sepsis sein, die häufig als „Darmsepsis“ bezeichnet wird [26, 27]. Die Mikrobiota, die lokale Immunität und die Integrität im Darm sind wichtige Faktoren für die Aufrechterhaltung der Darmmikroumgebung; Daher könnten Manipulationen dieser Faktoren bei der Sepsisbehandlung von Vorteil sein. Trotz zunehmender Erkenntnisse über Leaky Gut und Darmdysbiose bei Sepsis ist die klinische Umsetzung dieser Informationen für Patienten immer noch sehr begrenzt. Obwohl die Veränderung von Darmbakterien während einer Sepsis bekannt ist, nimmt die Erforschung sepsisbedingter Veränderungen bei Pilzen und Viren im Darm in letzter Zeit zu, was neue interessante Aspekte aufdecken könnte. Dann könnte die Sammlung aktueller Daten zu diesem Thema das Interesse an der Verwendung einiger Parameter und Behandlungen in der realen klinischen Praxis wecken. Daher fasst diese Übersicht die möglichen Auswirkungen des Darmmikrobioms in Bezug auf Bakterien, Pilze und Viren auf den Verlauf der Sepsis zusammen und untersucht derzeit vorgeschlagene adjuvante Therapien, einschließlich Stuhltransplantation oder probiotischer Therapie.

Tabelle 1 Häufige PAMPs und DAMPs bei Sepsis

Ein undichter Darm führt zur Anwesenheit mikrobieller Moleküle im systemischen Kreislauf

Eine einzelne Schicht Epithelzellen mit einer Oberfläche von etwa 32 m2 kleidet die Oberfläche des Magen-Darm-Trakts (GI) aus und wird durch epitheliale Tight Junctions (TJs) zusammengehalten. Diese Schicht fungiert als erste Stufe des intrinsischen Schleimhautabwehrsystems und dient als selektive physikalische Barriere zwischen dem Wirt und mikrobiellen Molekülen [28,29]. Der TJ-Komplex ermöglicht keine Passage von Molekülen, die größer als 3,6 ˚ A oder 0,6 kDa sind, durch die normale parazelluläre Passage (den Raum zwischen der Nähe von Enterozyten). Die größeren Moleküle werden durch verschiedene Transzytosemechanismen durch die Darmepithelzellen transportiert, darunter Clathrin-vermittelte Endozytose, Mikropinozytose und Caveolin-vermittelte Endozytose [30,31]. Einige von Mikroben stammende Moleküle wie p-Kresol (ein aus dem Darm stammendes urämisches Toxin, das aus der Proteinfermentation durch Darmbakterien stammt) sind klein genug, um die normale Darmbarriere zu passieren [32], während andere Moleküle wie Lipopolysaccharid (LPS ) aus gramnegativen Bakterien und (1→3)- -D-Glucan (BG) aus Pilzen (den am häufigsten und zweithäufigsten Organismen im Darm) oder mikrobielle DNA sind zu groß, um die Barriere zu überwinden [ 33]. Obwohl große intakte bakterielle DNAs (d. h. das Genom) mit Molekülgrößen von 100 bis 15 000 Kilobasenpaare (kbp) (6,5 × 104–9,8 × 106 kDa) sind, sind sie zu groß, um die Darmbarriere zu passieren , DNA-Moleküle werden durch mehrere Prozesse (Depurinierung und Desaminierung) schnell in bakterienfreie DNA in etwa 100 bp (65 kDa) große Stücke zerlegt (dh ähnlich groß wie LPS und BG) [34]. Daher könnte der Nachweis dieser PAMPs (LPS, BG und bakterienfreie DNA) nützliche indirekte Marker für Leaky Gut sein. Alternativ ist die orale Verabreichung eines nicht resorbierbaren Kohlenhydrats und dessen anschließender Nachweis im Blut oder Urin ein bekannter direkter Test für Leaky Gut [35,36]. Aufgrund der Notwendigkeit einer oralen Verabreichung und einer intakten Darmperistaltik ist die Anwendung dieses Verfahrens jedoch nur auf Patienten mit nicht moribundem Zustand beschränkt.

Es überrascht nicht, dass eine lokale Darmverletzung mit einer großen Oberfläche einen undichten Darm auslöst, wie bei Mäusen gezeigt wurde, die mit einer geringen Konzentration an Dextransulfatlösung (DSS) behandelt wurden, einer Substanz, die direkt eine TJ-Verletzung verursacht. Die Darmsymptome eines durchlässigen Darms reichen von asymptomatisch bis hin zu offenem Durchfall [37] oder akuter Pankreatitis mit Endotoxämie [38]. Parallel dazu sind im Serum, auch bei Mäusen, denen DSS verabreicht wurde, in hoher Häufigkeit PAMPs nachgewiesen, Anzeichen für einen undichten Darm [39]. Interessanterweise lässt sich Leaky Gut bei Mäusen, denen DSS verabreicht wurde, mit einem Fluoresceinisothiocyanat (FITC)-Dextran-Assay nachweisen. Beim Menschen wurde der Nachweis einiger nicht resorbierbarer Kohlenhydrate im Urin nach oraler Verabreichung nachgewiesen, auch ohne abdominale Symptome (Durchfall oder abnormale Stuhlkonsistenz) [40], was auf einen möglichen asymptomatischen Leaky Gut schließen lässt. Daher besteht die aktuelle Hypothese darin, dass ein physiologischer Leaky Gut (undichter Darm ohne nennenswerte nachteilige Wirkung) vorliegen könnte, wie er bei Blutmikrobiomanalysen beim Vorhandensein von DNA von anaeroben Darmbakterien beobachtet wird, die normalerweise nicht im Blutkreislauf vorhanden sind [34]. Obwohl die Menge an DNA im Blut gesunder Kontrollmäuse sehr gering oder nicht nachweisbar ist, können die in der Bakteriomanalyse verwendeten DNA-Amplifikationsprozesse geringe Mengen an DNA nachweisen. Insbesondere sollte der regelmäßige Reparaturprozess des „physiologischen undichten Darms“ aufgrund der ausgeprägten Selbsterneuerungseigenschaft der Enterozyten keine Darmfibrose hervorrufen [41]. Allerdings kann sich eine Darmfibrose im Falle einer schweren, offensichtlichen chronischen Entzündung entwickeln, wie sie bei entzündlichen Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa) berichtet wird [42]. Ein weiterer möglicher Beweis für einen physiologischen Leaky Gut ist der Nachweis von Serum-BG bei einigen gesunden Menschen, insbesondere mit dem Fungitell-Assay (Associates of Cape Cod, Inc.), da BG ein Hauptbestandteil von Pilzen ist, der für den Wirt ein Fremdmolekül ist. mit einem normalen Bereich (weniger als 60 pg/ml), der möglicherweise auf ein „Leaky Gut“ bei gesunden Personen hindeutet (nachweisbarer Serum-BZ ohne schädlichen Zustand) [17,35,36]. Als solches ist BG das natürliche Polysaccharid, das aus aufeinanderfolgenden D-Glucose-Einheiten besteht, die durch -(1 an den Quellen) verknüpft sind, wie z. B. BG aus Pilzen besteht aus →3)-glykosidischen Bindungen mit anderen Strukturvarianten abhängig von -(1→6)- verknüpfte Zweige vom -(1→3)-Rückgrat [43]. Proinflammatorische Wirkungen von BG, insbesondere in Synergie mit LPS, werden häufig erwähnt [44–48].

Im Gegensatz dazu sollte eine Endotoxämie bei einem gesunden Wirt nicht nachweisbar sein, trotz eines möglicherweise geringen Grades an Leaky-Gut, möglicherweise aufgrund mehrerer LPS-Neutralisierungswirkungen, wie z. B. Deacylierung und Dephosphorylierung durch Acyloxyacylhydrolase bzw. alkalische Phosphatase [49– 51]. Bemerkenswerterweise gibt es keine enzymatische Reaktion zur BG-Neutralisierung [52]. Daher sind LPS und BG im Serum, sofern keine anderen offensichtlichen Quellen vorliegen, interessante Leaky-Gut-Biomarker, die im Vergleich zur standardmäßigen oralen Kohlenhydratverabreichung praktischer für die klinische Anwendung sind. Der LPS- und BG-Spiegel im Serum hängt jedoch nicht nur vom Schweregrad eines Leaky Gut ab, sondern korreliert auch mit einer erhöhten Anzahl gramnegativer Bakterien und Pilze im Darm. In Tiermodellen führen verschiedene Erkrankungen zu einem Anstieg gramnegativer Bakterien (Bacteroides und Proteobacteria) und möglicherweise LPS im Darminhalt, darunter Sepsis, DSS-induzierte Mukositis, Urämie, Fettleibigkeit und Pilzverabreichung [39,48,53–55]. ], während ein erhöhter Gehalt an Fäkalienpilzen (und BG) im Darm nach Antibiotikaeinnahme, Darmentzündungen (entzündliche Darmerkrankung; IBD) und Alkoholkonsum möglich ist [44,45,56–58]. Daher ist es schwierig, anhand der tatsächlichen LPS- und BG-Mengen den Schweregrad eines Leaky Gut zu bestimmen. Sie könnten jedoch nützlich sein, um eine Schädigung der Darmbarriere qualitativ anzuzeigen.

Das Beobachten eines Leaky Gut ist nach akutem oder chronischem Durchfall jeglicher Ursache (Infektion, immunvermittelte Erkrankungen und DSS) aufgrund einer direkten Schädigung des TJ nicht überraschend [53,59–61]. Die Pathophysiologie des durch systemische Entzündungen verursachten Leaky Gut könnte jedoch eine entzündungsinduzierte parazelluläre Enterozytenpermeabilität (wie durch LPS-Injektionsmodelle gezeigt) [62] und/oder eine stressinduzierte Darmdysbiose [63,64] umfassen. Tatsächlich löst die LPS-Injektion die Produktion von Serumzytokinen aus, die jede Zelle im Körper, einschließlich Enterozyten, beeinträchtigen können, und die Aktivierung von Zytokinen verschlechtert die Integrität der Enterozyten, wie durch den verringerten transepithelialen elektrischen Widerstand in Enterozyten nach Inkubation mit proinflammatorischen Zytokinen gezeigt wird [65] . Darüber hinaus können neurohormonelle Störungen als Reaktion auf Stress (und Depression), insbesondere die Erhöhung des Katecholamins, die bakterielle Zusammensetzung im Darm verändern, teilweise aufgrund der Katecholamin-Eisen-Chelatbildung, die das Wachstum eisenmetabolisierender Bakterien erleichtert [66]. ]. Die Aktivierung enterischer Neuronen durch Corticotropin-freisetzende Faktoren in Immunzellen (Makrophagen und Mastzellen) kann auch den mikrobiellen Kontrollmechanismus im Darm verändern [67]. Es ist auch interessant festzustellen, dass es während der hyperinflammatorischen Aktivität bei schweren systemischen Entzündungen, insbesondere bei Sepsis, ein Gleichgewicht der Immunantworten gibt, die als „antiinflammatorische Gegenreaktion“ bezeichnet werden, was zu einem Ungleichgewicht der Homöostase der Immunregulation führt entweder einen hyperinflammatorischen septischen Schock oder eine Immunschwäche (eine erhöhte Anfälligkeit für Sekundärinfektionen) auszulösen [68–70], die möglicherweise bei unterschiedlichen Prozessen zu Enterozytenschäden und einem durchlässigen Darm führen können. Weitere Studien zu diesem Thema wären interessant.

Auswirkungen von CistanceTubulosa-Verstopfung behandeln

Leaky Gut und Darmdysbiose

Das Gleichgewicht zwischen den Immunaktivitäten des Wirts und den Mikroorganismen im Darm führt zu den spezifischen Eigenschaften der Darmmikrobiota bei verschiedenen Wirten, da genetisch basierte Immunantworten und Aspekte der Darmmikroumgebung (Ernährung und regelmäßige Aktivitäten) von Person zu Person unterschiedlich sein können. Daher führt eine Veränderung der Immunaktivitäten im Wirt aufgrund von Alterung, Antibiotika, Nahrungsmitteln oder dem Neuauftreten einiger systemischer Erkrankungen möglicherweise zu einer Veränderung der Darmmikrobiota [71–73]. Beispielsweise verringert die Depletion von Makrophagen oder die Splenektomie im Wirt die mikrobizide Aktivität gegen einige Darmorganismen, was zu einer Darmdysbiose führt [64,74] und die selektive mikrobizide Aktivität verschiedener Antibiotika führt zu unterschiedlichen Dysbiosen im Wirt [75,76]. Im Gegensatz dazu könnte eine Darmdysbiose einige Veränderungen in der Immunantwort hervorrufen, die möglicherweise die Darmintegrität beeinträchtigen. Somit erleichtert eine Darmdysbiose, die durch die orale Verabreichung pathogener Bakterien oder Pilze hervorgerufen wird, eine direkte Invasion von Enterozyten und aktiviert die ausgeprägteren Immunreaktionen, die zu einem schwerwiegenderen Leaky-Gut führen, als wenn im Wirt weniger schädliche Mikroben vorhanden sind [37,45,77]. ]. Insbesondere verändert das Vorhandensein von Darmpilzen die Zusammensetzung von Darmbakterien durch verschiedene Mechanismen, beispielsweise durch die Auswahl von Bakterien, die einige Moleküle an Pilzzellwänden verdauen können, oder durch Bakterien mit Pilztoxinresistenz [39,74]. Daher beeinflussen Immunaktivitäten, sowohl lokale Darmimmunität als auch systemische Immunantworten, die Darmdysbiose und umgekehrt und können durch die Schädigung durch Immunantworten (Enterozyten sind die Zuschauer der mikrobiziden Immunität) und/oder Defekte in der Darmbarriere (Leaky Gut) verursachen von der Invasivität der pathogenen Mikroben.

Während der Sepsis kam es zu einer Veränderung der Immunantwort und einer Darmdysbiose mit mehreren Sepsisfaktoren, die den Defekt der Darmbarriere verstärken. Bei Sepsis-induzierten Immunantworten können hyperinflammatorische Zytokine, der Tod von Immunzellen aufgrund der überwältigenden Immunaktivitäten und eine durch Stresshormone aktivierte Darmimmunität [8,78,79] das normale Gleichgewicht zwischen der Immunität des Wirts und den Mikroben beeinträchtigen. Bei einer Sepsis-induzierten Darmdysbiose könnte die Häufigkeit der hochvirulenten Organismen im Darm während der Sepsis erhöht sein, da diese Bakterien normalerweise mehrere Faktoren gegen die raue Mikroumgebung haben, während normale Mikrobiota meist einen Mangel an diesen Faktoren aufwiesen [80]. Darüber hinaus führen mehrere Defekte während einer Sepsis, beispielsweise eine Darmminderdurchblutung aufgrund einer systemischen Vasodilatation und/oder Sepsis-induzierten Kardiomyopathie, eine intestinale Hypomotilität und eine Störung der Darmschleimhaut [81] ebenfalls direkt zu einem Defekt der Darmbarriere und einem Leaky Gut. Daher wird die Enterozyten-Hyperpermeabilität bei Sepsis durch mehrere Faktoren verursacht, darunter intestinale Minderdurchblutung, Enterozyten-Apoptose, systemischer Zytokinsturm und Darmdysbiose, die die Translokation mikrobieller Moleküle aus dem Darm in den Blutkreislauf fördern könnten (Leaky Gut oder Darmleckage) [16]. ,17]. Obwohl die bei bakterieller Sepsis beobachtete Endotoxämie und zirkulierende zellfreie DNA (cf-DNAs) möglicherweise von toten Bakterien im Blut herrührt, könnten einige LPS-Moleküle mit der Translokation aus dem Darm in den Blutkreislauf (Darmtranslokation) zusammenhängen. Ein besserer Beweis für ein durchlässiges Gut während einer Sepsis ergibt sich aus dem Vorhandensein von Endotoxämie und Glykämie (Serum-BG) ohne Bakteriämie während einer Virussepsis, wie sie beispielsweise bei Dengue-Fieber und der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) mit hoher Schwere der Erkrankung beobachtet wird [35, 82–84]. Obwohl eine gemischte bakteriell-virale Infektion möglich ist, sind Antibiotika (und Antimykotika) für die meisten dieser Patienten mit schwerer Virussepsis nicht erforderlich. Darüber hinaus erhöht die Verabreichung von Bakterienlysat, das auch Bakterien-DNA enthält, während der Leaky-Gut-Induktion durch DSS bei Mäusen den Gehalt an cf-DNAs im Blut [34], was auf eine mögliche Darmtranslokation während einer Sepsis schließen lässt. Ein interessanter Befund ist, dass ein undichter Darm eine Ursache und/oder Folge einer bakteriellen Sepsis sein könnte, weil (i) der schwere Darmbarrieredefekt eine lebensfähige bakterielle Translokation und Bakteriämie induziert, wie durch DSS-induzierte Sepsis angezeigt [64,77], und ( ii) Die Schädigung des Enterozyten-TJ während einer Sepsis begünstigt ein Leaky-Gut [45]. In beiden Situationen verstärkt der Leaky Gut die systemische Entzündung durch angeborene Immunreaktionen, insbesondere durch Makrophagen und Neutrophile [40,46,85]. Ebenso kann eine Darmdysbiose (das Ungleichgewicht der Darmmikrobiota, das mit einem ungesunden Ausgang einhergeht) eine Ursache und/oder eine Folge einer bakteriellen Sepsis sein, da die Darmmikrobiota für die Aufrechterhaltung der Darmintegrität wichtig ist [86].

Derzeit stehen mehrere Methoden (Multizuckersonde, LPS, BG und andere Moleküle) [87] für Leaky-Gut-Messungen zur Verfügung, aber die Durchführung dieser Messungen während einer Sepsis ist aufgrund der Einschränkungen bei der oralen Kohlenhydratverabreichung bei kritisch kranken Patienten eine Herausforderung mögliche Unterschiede in der Häufigkeit von LPS und BG im Darminhalt, gramnegative Bakteriämie (die die Verwendung von LPS als Leaky-Gut-Marker einschränkt) und der unklare klinische Nutzen mehrerer Moleküle (Zonulin, Fettsäure-bindendes Protein und andere) . Aufgrund der hohen Anfälligkeit für Leaky Gut während einer Sepsis ist möglicherweise kein quantitativer Test auf Leaky Gut erforderlich, sondern qualitative Tests auf Leaky Gut (z. B. BG) mit Dysbiose-Indikatoren (z. B. Häufigkeit von Firmicutes, Bacteroides und Proteobacteria im Mikrobiom). Analyse oder Polymerase-Kettenreaktion [PCR]) könnten für den klinischen Einsatz geeignet sein. Obwohl durch Mikrobiomanalyse festgestellte Artenunterschiede aussagekräftiger sind, könnten die Unterschiede in den Phylum-Levels mittels PCR mit ausgewählten Primern kostengünstiger und für den tatsächlichen klinischen Einsatz besser geeignet sein. Weitere Studien zu diesem Thema sind erforderlich.

Das bakterielle Mikrobiom des Darms

Da Bakterien die vorherrschenden Organismen im Darm sind, beziehen sich die meisten der in den Studien erwähnten „Darmdysbiose“ überwiegend auf bakterielle Dysbiose. Die normale Darmmikrobiota umfasst überwiegend Firmicutes (Bacillota) (hauptsächlich grampositive Bakterien mit obligat aeroben oder fakultativen Anaerobiern) und Bacteroides (hauptsächlich gramnegative Anaerobier, die in manchen Situationen Krankheitserreger sind) [88]. Firmicutes sind die häufigsten Bakterien im gesunden Darm, was teilweise auf die Umwandlung komplexer Kohlenhydrate in kurzkettige Fettsäuren (SCFAs, insbesondere Butyrat) zurückzuführen ist, die wichtige Wachstumsfaktoren für das Darmepithel sind. Bacteroides sind die dominierenden gramnegativen Bakterien im Darm und stellen möglicherweise eine Hauptquelle für LPS im Darm dar [89]. Das Verhältnis von Firmicutes/Bacteroides könnte als Biomarker für die Gesundheit der Darmbarriere dienen, da dieses bei verschiedenen Erkrankungen, darunter Infektionen, DSS-Kolitis, Post-Splenektomie, Makrophagenmangel, Fettleibigkeit, Urämie, Eisenüberladung und Sepsis, niedriger ist [24]. ,48,55,77,90,91] und ein erhöhtes Firmicutes/Bacteroides-Verhältnis wird bei IBD berichtet [92,93]. Trotz der Vorteile der SCFA-Produktion durch die meisten Firmicutes-Bakterien (wie die probiotischen Stämme von Laktobazillen und Enterokokken) sind einige Gruppen (wie eine Untergruppe von Clostridienarten) Krankheitserreger, die eine Schädigung der Darmbarriere hervorrufen könnten [94,95]. Ebenso versorgen mehrere Arten von Bacteroides-Bakterien andere mikrobielle Bewohner mit Nährstoffen und reduzieren Krankheitserreger im Darm, trotz der möglichen Pathogenität anderer Bacteroides [88]. Proteobakterien (Pseudomonadota), ein wichtiger Stamm gramnegativer Bakterien (einschließlich einer Vielzahl von Krankheitserregern), sind ein weiterer Bakterienstamm, der während einer Darmdysbiose häufig einen Anstieg zeigt [96–98]. Somit deuten sowohl Anstiege als auch Rückgänge des Firmicutes/Bacteroides-Verhältnisses bei vermehrten Proteobakterien auf eine Darmdysbiose hin; Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, bevor dieses Verhältnis für den klinischen Einsatz übernommen wird.

Die normale Darmmikrobiota ist anfällig für die Mikroumgebung, da die orale Verabreichung von Bakterien oder Pilzen durch eine Zunahme der Pathobionten zu einem Leaky Gut führt [37, 45], während Leaky Gut aufgrund von DSS eine Dysbiose durch Darmschleimhautentzündung induziert [53]. Darmentzündungen könnten daher ein weiterer Faktor sein, der eine Darmdysbiose induziert, da die orale Verabreichung von Candida albicans bei Kontrollmäusen die Muster der fäkalen Mikrobiota nicht verändert, während C. Albi bei septischen Mäusen nach einer Blinddarmligatur und -punktion (CLP) oder DSS-Operation per Magensonde verabreicht werden kann. Kolitis erhöhte den Anteil an Gammaproteobakterien (einer Gruppe pathogener Bakterien, einschließlich Pseudomonas aeruginosa) [39,53]. Tatsächlich kann eine Darmentzündung aufgrund verschiedener Ursachen, darunter einige Diäten (fettreiche Diäten), Medikamente (nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente; NSAIDs) und Stress (schwere körperliche Betätigung), die Mucinproduktion (Mucinbarriere) verringern und die Zahl erhöhen von proinflammatorischen Zellen (und Mediatoren), was zu einer Selektion einiger Bakteriengruppen führt, die resistenter gegen die Wirtsimmunität sind (hauptsächlich die hochvirulenten pathogenen Bakterien) [18,19,99–101]. Umgekehrt führt die Verringerung der Immunantwort, wie z. B. der Abbau von Makrophagen, möglicherweise auch zu einer Zunahme einiger Bakterien, die auf natürliche Weise von Darmmakrophagen kontrolliert werden, und führt zu einer Darmdysbiose [74].

Vorteile von Cistanche Tubulosa

Aufgrund der Anfälligkeit der Darmmikrobiota könnten einige Wirtsmerkmale theoretisch als sepsisgefährdete Merkmale eingestuft werden. Dies könnte bei Personen mit einer geringeren Häufigkeit von SCFA-produzierenden Bakterien, einem genetischen Mangel in der normalen Darmbarriere (Produktion von Mucin und antimikrobiellen Peptiden; AMPs) oder bei Personen mit Unterernährung oder Immunschwäche auftreten, da das fäkale Mikrobiom a empfindlicher Biomarker für diese Erkrankungen [102,103]. Beispielsweise entwickeln Mäuse mit Mucin-2-Mangel (Muc2-/-) im Alter von 6 Monaten eine Kolitis mit einem Anstieg von Firmicutes/Bacteroidetes und einigen Proteobakterien (Desulfovibrio und Escherichia) [104]. Ein AMP-Defekt wird bei IBD-induzierter Dysbiose erwähnt [105], und Kinder mit schwerer akuter Unterernährung weisen vermehrt Proteobakterien und verminderte Bacteroides im Kot auf [106,107]. Daher könnte eine Verringerung der Firmicutes oder ein niedriges Firmicutes/Bacteroides-Verhältnis ein Indikator für eine geringe Anzahl von SCFA-produzierenden Bakterien sein und ein Merkmal der Anfälligkeit für Darmsepsis darstellen, da pathogene Bakterien leichter in den Darm eindringen können [93,108]. Aufgrund der anderen intakten Schutzfaktoren (wie Mucin und Darmimmunität) ist der Nachweis möglicher schädlicher Bakteriengruppen bei gesunden Personen jedoch möglicherweise nicht klinisch bedeutsam. Darüber hinaus können die Organismusmoleküle eines vorübergehenden undichten Darms, selbst wenn er schwerwiegend ist, durch mehrere Prozesse, die denen im physiologischen undichten Darm ähneln, schnell neutralisiert werden. Daher können Messungen des Leaky Gut zu mehreren Zeitpunkten erforderlich sein, um einen repräsentativen und klinisch signifikanten Leaky Gut bei echten Patienten zu identifizieren, da dieser sich von Tiermodellen unterscheiden kann, bei denen die Bedingungen weniger schwanken. Unsere Experimente haben gezeigt, dass die spontane Bakteriämie bei einigen akut urämischen Mäusen nach 48-stündiger bilateraler Nephrektomie möglicherweise durch intestinale Apoptose verursacht wird, die zu schwerem Leaky Gut führt [90], was wiederum auf die Bedeutung der Darmbarriere schließen lässt. Obwohl die Vorhersage der Sepsisanfälligkeit allein durch Darmdysbiose oder möglicherweise durch die Verringerung von Firmicutes (oder Erhöhungen von Bacteroides und Proteobacteria) ohne Leaky-Gut-Messung nur begrenzte Informationen liefern könnte, unterstützen mehrere Berichte einige prädiktive Eigenschaften von Dysbiose. Beispielsweise sind der Rückgang von Rosburia (Phylum Firmicutes) und die Zunahme von Prevotella (Phylum Bacteroides) im Darm identifizierte Risikofaktoren für Schlaganfall-assoziierte Lungenentzündung bzw. chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) [109,110], während Klebsiella variicola zunimmt und Enterobacteriaceae (Phylum Proteobacteria) werden mit Sepsis-Kardiomyopathie in Verbindung gebracht [111]. Bemerkenswert ist, dass einige bakterielle Metaboliten, die größtenteils aus der Verdauung von Nährstoffen stammen (z. B. Polyamine), klein genug sind, um die normale Darmbarriere zu passieren; Allerdings ist der Einfluss dieser Moleküle bei Sepsis nicht so klar wie der der größeren mikrobiellen Moleküle (LPS, BG und cf-DNA) [112,113].

Im Gegensatz zur intakten Darmbarriere bei Dysbiose vor der Sepsis führt die Sepsis zusammen mit dem Leaky Gut direkt zur Darmdysbiose und ermöglicht die Translokation mikrobieller Moleküle oder lebensfähiger Mikroorganismen. Bei der lebensfähigen mikrobiellen Translokation aus dem Darm handelt es sich hauptsächlich um Bakterien und nicht um Pilze (Candida spp.), da Pilze größer sind als Bakterien. Eine verminderte Darmdurchblutung kann in der Frühphase der Sepsis mit normalem Blutdruck (Präschockstadium) trotz systemischer Vasodilatation (Distributionsschock) und Myokarddepression (teilweise durch Hyperzytokinese) [114,115] an einer Abnahme der Darmmikrozirkulation erkannt werden wie durch Sepsis-induzierten Ileus dargestellt [116]. Da ein Ileus ein frühes Anzeichen einer systemischen Entzündung sein kann, die entweder durch eine Infektion (Sepsis) oder durch eine Nichtinfektion (multiple Verletzung oder Multiorganversagen; MOF) verursacht wird, aber bei normalem Blutdruck auftritt, kann es bei Sepsis und MOF zu einer verminderten Darmdurchblutung kommen sehr früh im natürlichen Krankheitsverlauf [117]. Unter mehreren Faktoren, die mit Sepsis-induzierten Darmerkrankungen in Zusammenhang stehen [81], ist die Minderdurchblutung des Darms ein wichtiger Faktor, der möglicherweise zu (i) einer Schädigung der Enterozyten (Nekrose und Apoptose) mit Leaky-Gut und (ii) Störungen der Darmimmunität (dem Absterben von Immunzellen) führt ) mit verminderter mikrobieller Kontrollfunktion und erhöhter Darmdysbiose (Auswahl nur hochvirulenter Bakterien). Sepsis geht mit der Apoptose aller Immunzellen (Neutrophile, Makrophagen, dendritische Zellen und Lymphozyten) einher, was teilweise auf die überwältigende Immunaktivierung sowohl durch PAMPs aus den Organismen als auch durch schadensassoziierte molekulare Muster (DAMPs) zurückzuführen ist, die aus dem Tod von Organismen resultieren die Zellen des Wirts [118]. Diese Apoptose der Immunzellen ist einer der Mechanismen, die eine Erschöpfung des Immunsystems auslösen (eine verminderte Fähigkeit, andere Infektionen zu verhindern, was zu Sekundärinfektionen führt) [119]. Sepsis verursacht auch Funktionsstörungen in mehreren Organen (Niere, Leber, Lunge, Milz und Nervensystem) und die Schädigung jedes einzelnen Organs kann sich zusätzlich auf die Darmdysbiose auswirken. Beispielsweise kann eine Nieren- und Leberschädigung während einer Sepsis dazu führen, dass angesammelte Metaboliten (Toxine) in den Darm ausgeschieden werden. Diese könnten sich direkt auf die Enterozyten auswirken und das Wachstum einiger Bakterien (z. B. Bakterien, die diese Toxine verstoffwechseln können) stimulieren, was zu … Dysbiose mit Leaky Gut [90,120]. Ebenso kann eine Sepsis möglicherweise Immunantworten verändern, wie z. B. die Auslösung von in der Lunge produzierten Typ-I-Interferonen, die das Darmmikrobiom direkt verändern können [121], wodurch möglicherweise die Anzahl obligat anaerober Bakterien verringert und der Anteil an Proteobakterien erhöht wird [122]. Ebenso könnte eine Veränderung der neuro-immunendokrinen Achse während einer Sepsis auch die Darmdysbiose beeinflussen [113]. Daher induziert Sepsis eine Darmdysbiose durch Auswirkungen auf die Darmminderdurchblutung, Immunschwäche und Organversagen. Interessanterweise gibt es einige Ähnlichkeiten zwischen Sepsis, die aus verschiedenen Infektionsquellen entsteht. Dies ist zum Teil auf gemeinsame Faktoren bei Schwerkranken und systemischen Entzündungsreaktionen zurückzuführen, darunter der Verlust möglicher nützlicher Bakterien und mikrobieller Vielfalt sowie eine Zunahme von Krankheitserregern [123,124]. Beispielsweise enthält die fäkale Mikrobiota bei Kindern mit Sepsis einen höheren Anteil an Krankheitserregern (Acinetobacter und Enterococcus) mit weniger nützlichen Bakterien (Roseburia, Bacteroides, Clostridia, Faecalibacterium und Blautia), und diese Veränderungen korrelieren eng mit den klinischen Merkmalen, zeigen jedoch negative Assoziationen mit die Dauer der Antibiotikagabe [125]. In ähnlicher Weise wurde in einer systemischen Überprüfung der Sepsis die Verminderung von Lachnospiraceae, Ruminococcaceae und Ruminococcus sowie eine Verstärkung von Enterococcus nachgewiesen [126]. Schwere Virusinfektionen (COVID-19, Influenza und Dengue-Fieber) können während einer Sepsis auch die Anzahl der Krankheitserreger, insbesondere gramnegativer Bakterien, erhöhen und je nach Leck die Translokation von LPS (Endotoxämie) oder lebensfähigen Bakterien (Bakteriämie) in den Darm erleichtern Darmschwere, die den Schweregrad der Infektion verschlimmert [127–129] (Abbildung 1).

Abbildung 1. Die Veränderung aller Organismen (Bakterien, Pilze und Phagen), die an Sepsis und Darmimmunität beteiligt sind. Sepsis induziert Störungen der Darmimmunität durch intestinale Hypoperfusion (Vasodilatation und Kardiomyopathie), Immunzellapoptose und das Stresshormon (Corticotropin)/enterisches Neuron -induzierte Immunreaktionen und systemische Entzündungen, die eine Darmdysbiose auslösen (linke Seite). Parallel dazu erleichtert eine Sepsis-induzierte Darmdysbiose, die durch einen Defekt der Darmimmunität, Antibiotika und Veränderungen bei Pilzen und Phagen verursacht wird, die Darmtranslokation mikrobieller Moleküle oder lebensfähiger Organismen (Leaky Gut), was zu systemischen Entzündungen (rechte Seite) führt, die die Darmintegrität verschlechtern und induzieren Darmdysbiose als Teufelskreis. Das Bild wurde von BioRender.com erstellt.

Das Darmmykobiom

Obwohl Pilze (10–12 μm; Candida-Hefe) größer sind als Bakterien (0,5–2 μm), sind Pilze die zweithäufigsten Organismen im Darm. Daher ist die Häufigkeit (nach Genkopien) bei Bakterien (16S-rRNA) um das 1000-fache größer als bei Pilzen (18S-rRNA), mit mehr als 3.500 Bakterienarten im Vergleich zu 267 Pilzarten im Darm [29]. Die Bakteriengemeinschaft variiert in Menge und Zusammensetzung vom Magen bis zum Dickdarm (102 gegenüber 1011 Zellen/Gramm Inhalt im Magen bzw. Dickdarm), wohingegen Pilze mit durchschnittlich 106 Pilzzellen pro Gramm hauptsächlich im Dickdarm lokalisiert zu sein scheinen Gramm Dickdarminhalt [130]. Die vorherrschenden intestinalen Pilzmykobiota bei gesunden Personen stammen aus den Stämmen Ascomycota (63 %) (insbesondere Candida albicans) und Basidiomycota (32 %) [131], und das bei Patienten mit bakterieller Sepsis häufig vorkommende übermäßige Wachstum von C. albicans ist teilweise darauf zurückzuführen zum antibiotischen Selektionsdruck [132]. Auch die Candida-Besiedelung im Darm ist ein wichtiger Risikofaktor für eine systemische Candidiasis nach einer bakteriellen Sepsis [133]. Tatsächlich kommt es bei Patienten auf Intensivstationen (ICUs+) sehr häufig zu einer Candida-Kolonisierung im Darm [134,135], und bei einer bakteriellen Sepsis ist eine Candida-Translokation aus dem Darm in den Blutkreislauf möglich [136,137]. Aufgrund der geringeren Häufigkeit von Pilzen im Kot von Mäusen als im menschlichen Stuhl (positive Kulturen sind beim Menschen leichter zu finden) wird die Verabreichung von C. albicans an Mäuse genutzt, um die Bedeutung von Candida bei Sepsis zu untersuchen. Trotz seiner geringeren Häufigkeit verstärkt das Vorhandensein von Candida im Darm einige Bakterienarten (wie Pseudomonas spp.) [44,53], was teilweise auf die Glucan-Verdauung zurückzuführen ist, da das Mischen von Glucan in das Kulturmedium das Wachstum isolierter Bakterien fördert [39]. ]. Interessanterweise ist die Wechselwirkung zwischen Pilzen und Bakterien komplex und kann vom Zeitrahmen der Exposition abhängen, da die Inkubation eines klinischen Stammes von Pseudomonas aeruginosa mit C. albicans keine Synergie auf die Biofilmproduktion hat, wohingegen die Zugabe der Pilze zu Pseudomonas-Biofilmen erfolgt oder Zelllinien ermöglicht eine stärkere Biofilmproduktion [138,139]. Dennoch verschlimmert die Zunahme von Candida im Darm während einer Sepsis möglicherweise den Schweregrad der bakteriellen Sepsis auf verschiedene Weise, einschließlich einer stärkeren Translokation von BG (Candida erhöht den BG-Gehalt im Darm), einer Zunahme invasiver Bakterien im Darm und einer direkten Schädigung von Enterozyten ( möglicherweise aus dem Candida-Keimschlauch oder mukosalen Immunreaktionen gegen Pilze) [44,77]. Bemerkenswert ist, dass die gleichzeitige Präsentation von LPS und BG synergistisch die Makrophagen-Immunantworten aktiviert, teilweise durch die gleichzeitige Aktivierung von TLR-4 und Dectin-1 durch LPS bzw. BG [45,46,85].

Vorteile von Cistanche für Männer: Stärkung des Immunsystems

Klicken Sie hier, um die Produkte von Cistanche Enhance Immunity anzusehen

【Fragen Sie nach mehr】 E-Mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Trotz des Mangels an Informationen über die Darmmykobiota bei Patienten mit Sepsis zeigen septische Mäuse geringfügige Veränderungen bei Darmpilzen (die Häufigkeit von Pilz-18sRNA gemäß PCR bei Sepsis unterscheidet sich von der Kontrollgruppe), einschließlich einer Verringerung nur von Myrothecium spp. Pilze, die einige Moleküle gegen mehrere schädliche Faktoren (einige Organismen und toxische Substanzen) produzieren können [15]. Die Unterschiede in den Sepsiszuständen zwischen Menschen und Mäusen [140,141] lassen darauf schließen, dass Darmpilze bei Patienten mit Sepsis durch mehrere Faktoren verstärkt werden könnten, die sich von denen bei Mäusen unterscheiden, wie z. B. die Dauer der Sepsis (menschliche Patienten überleben länger als Mäuse), Verwendung von Antibiotika (wirksamer bei menschlichen Erkrankungen), Umgebung auf der Intensivstation (nosokomiale Infektionen sind bei Patienten auf Intensivstationen wahrscheinlicher als bei Mäusen in kontrollierten Tierhaltungen) und natürlich höhere Candida-Werte im menschlichen Kot und Grunderkrankungen (z. B. veränderter Darm). Pilze bei Typ-2-Diabetes) [142–144]. Basierend auf der bekannten Zunahme von Darmpilzen bei Patienten mit IBD und Alkoholkonsum [56–58] könnten Darmentzündungen und eine verminderte Schleimhautimmunität wichtige verstärkende Faktoren für die Verstärkung von Darmpilzen im Zusammenhang mit Sepsis (systemische Zytokin-induzierte Darmbarriere) sein Defekte und Apoptose von Immunzellen) [65,118]. Eine weitere Erforschung von Darmpilzen bei Patienten mit bakterieller Sepsis wird interessant sein. Bemerkenswert ist, dass die Identifizierung von Mykobiota auf Stammebene möglicherweise nur begrenzte Informationen liefert, da Ascomykota vorherrschen. Daher kann eine Analyse des fäkalen Mikrobioms erforderlich sein, um die Pilzpopulation im Kot zu untersuchen.

Das Darmmikrobiom

Derzeit werden Viren im Darm nicht zu den „Darmmikrobiota“ gezählt, da es sich bei Viren um intrazelluläre Organismen handelt und das Vorhandensein von Viren in Enterozyten als Virusinfektion eingestuft wird. Allerdings könnten Bakteriophagen, bei denen es sich um Viren (oder Genome) der Darmbakterien handelt, als eine Gruppe von Viren angesehen werden, die im Darminhalt vorkommen und als „Darmmikrobiota“ kategorisiert werden, da eine Veränderung der Darmbakterien automatisch die Häufigkeit von Bakteriophagen verändert (oder Phagen). Phagen sind spezifisch für die Artebene von Bakterien, teilweise aufgrund unterschiedlicher Eintrittswege, und Phagen derselben Bakterien können unterschiedlich auf verschiedene Bakterienisolate reagieren [145]. Beispielsweise könnten die wirksamen Phagen gegen P. aeruginosa von Person A keine Wirkung gegen P. aeruginosa von Person B haben. Dies erfordert eine enorme Anhäufung von Phageninformationen (Phagenbibliothek) für eine tatsächliche klinische Verwendung [146]. Der Bakteriophagenzyklus wird in lysogene und lytische Muster eingeteilt. Der lysogene Zyklus beinhaltet die Einfügung viraler genetischer Materialien in das Bakteriengenom zur Replikation zusammen mit den Bakterien. Diese Phagen werden als „gemäßigte Phagen oder Prophagen“ bezeichnet und können ohne virale Genexpression auf mehrere Bakteriengenerationen übertragen werden. Im Gegensatz dazu ist der Lysezyklus ein Übergang von der lysogenen Phase zur Freisetzung neuer Viruspartikel [147,148]. Da Phagen eine der natürlichen Kontrollen gegen Bakterien sind [149] und weil Prophagen mehrere Generationen von Bakterien durchlaufen können, bevor sie (z. B. durch Stress) in lytische Phagen induziert werden und die Bakterien abtöten [150], kann jede Veränderung im bakteriellen Mikrobiom während einer Sepsis auftreten könnte automatisch Veränderungen in Sirota (Virom) hervorrufen. Tatsächlich zeigt der fäkale Sirota von septischen Mäusen eine Veränderung in der Häufigkeit mehrerer Gruppen von Bakteriophagen, darunter Myoviridae (bei Scheinmäusen) und Podoviridae (bei septischen Mäusen), die Bestandteile mehrerer Phagencocktails sind, die in anderen Studien verwendet wurden [15]. Die Beobachtung, dass aus dem Kot einer septischen Maus isolierte Viruspartikel die Sepsis bei einer anderen Maus abschwächen können [15], lässt vermuten, dass bakterieller Stress während der Sepsis lytische Phagen aktiviert, die möglicherweise in der Lage sind, einige durch Sepsis verursachte pathogene Bakterien zu kontrollieren. Phagen, die sich in der Schleimhautschicht ansammeln, können eine Barriere gegen das Eindringen von Bakterien darstellen. Bakterien, die von Phagen kodierte Proteine ​​exprimieren, können jedoch eine erhöhte Virulenz aufweisen (Epithelinvasion, Adhäsion, Antibiotikaresistenz, Phagozytoseblockierung und Biofilmbildung) und der Transport von Phagen durch Transzytose von Phagenpartikeln und/oder apikal-basalen Transport kann Phagen in das Bakterium transportieren die Durchblutung und verstärken Entzündungsreaktionen [151,152]. Leider gibt es nur wenige Studien zu Darmvirota (oder Phageomen), insbesondere bei Sepsis.

Abbildung 2. Die Zusatztherapie von Präbiotika, Probiotika und FMT im Hinblick auf Darmpermeabilitätseffekte. Alle diese Strategien verbessern das Gleichgewicht der Darmmikrobiota mit erhöhter Organismenvielfalt, was für den Wirt durch die Reduzierung pathogener Mikroben von Vorteil ist, die Darmbarriere stärkt und induziert Rekonstruktion des Darmepithels. Das Bild wurde von BioRender.com erstellt

Begleittherapien

Aufgrund des möglichen Zusammenhangs zwischen Darmdysbiose und dem Schweregrad der Sepsis könnte die Manipulation des Darmmikrobioms (und der Darmbarrieren) eine Darmsepsis verhindern oder den Schweregrad der Sepsis abschwächen, indem die Darmbarriere gestärkt, Darmpathogene reduziert und der PAMP-Gehalt (LPS usw.) reduziert wird BG) im Darm und löst direkte entzündungshemmende Reaktionen aus. Die Normalisierung der Darmmikrobiota durch verschiedene Methoden, darunter Stuhltransplantation (Verabreichung gesunder Mikrobiota), Probiotika (nützliche Bakterien) (Abbildung 2), Präbiotika (probiotikaverstärkende Substanzen) und Synbiotika (Probiotika mit Präbiotika), wurde bei Sepsis getestet .

Transplantation fäkaler Mikrobiota

In mehreren Tierstudien und Fallserien wurde über die Fähigkeit einer fäkalen Mikrobiota-Transplantation (FMT) berichtet, den Schweregrad der Sepsis abzuschwächen, teilweise durch die Wiederherstellung von Butyrat-produzierenden Bakterien, die Stärkung der Darmbarriere, die Stärkung der angeborenen Immunität, die Veränderung des Immunrepertoires und die Beseitigung von Krankheitserregern. Einige Studien haben jedoch über eine tödliche Bakteriämie berichtet [153]. Das Immunrepertoire besteht insbesondere aus einer Vielzahl von Rezeptoren auf T-Zellen und B-Zellen, die über eine große Sequenzvielfalt verfügen, um verschiedene Organismenmoleküle als Teil des adaptiven Immunsystems zu erkennen [154], und die angeborene Immunität, beispielsweise Makrophagen, ist eine wichtige Wirtsreaktion gegen pathogene Darmorganismen [74].

Mittlerweile ist Butyrat eine wichtige kurzkettige Fettsäure, die als Energiequelle für Enterozyten und als entzündungshemmender und antimaligner Faktor eingestuft wird [155]. Dann scheint die FMT-Verabreichung die Wirksamkeit der Organismuskontrolle im Wirt durch eine verbesserte angeborene und adaptive Immunität zusammen mit einer gestärkten Enterozytenintegrität zu steigern, was bei Sepsis von Vorteil sein wird [156]. Clostridium difficile scheint der erste Erreger mit klinischen Auswirkungen auf FMT zu sein. C. difficile wird als grampositiver bakterieller pathogener Erreger einer infektiösen Kolitis eingestuft, die häufig nach übermäßigem Einsatz von Antibiotika auftritt [157]. C. difficile trägt aufgrund seiner wiederkehrenden Infektionen zu Komplikationen der Antibiotikatherapie bei. Interessanterweise zeigte die Verwendung von FMT durch orale Pillen oder durch FMT-Koloskopie bei Patienten mit rezidivierendem C. difficile vielversprechende Ergebnisse (96,2 % bzw. 96,1 % der Patienten wurden nach {{11}wöchigen Behandlungen durch orale FMT bzw. Koloskopie-FMT geheilt). [158]. Zu den neueren Implikationen der FMT gehören nun ihre Anwendungen als Krebstherapeutikum. Dieses Potenzial als Therapie wurde erstmals bei Mäusen mit Krebs, aber ohne Mikrobiom beobachtet, da diese Tiere eine andere Reaktion zeigten, wenn sie mit Krebsmedikamenten behandelt wurden, darunter Cisplatin, Cyclophosphamid und Anti-Programmed Cell Death 1 Protein (PD-1). Immuntherapie [159,160]. Diese Ergebnisse werden auch durch Hinweise gestützt, dass Enterococcus faecalis Levodopa direkt metabolisieren kann [161]. Daher könnte die Verwendung von Darmmikrobiota in Verbindung mit Medikamenten das Gleichgewicht der Darmmikroben verbessern und dadurch gleichzeitig Darmpathogene bei bestimmten Krankheitsbehandlungen unterdrücken. Dennoch gab die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Mitte -2019 bekannt, dass die FMT-Therapie mit großer Vorsicht angewendet werden sollte, basierend auf einem Mortalitätsfallbericht einer Extended-Spectrum-Lactamase (ESBL)-produzierenden Escherichia coli-Infektion [162]. Aus diesem Grund hat die FDA einen Warnhinweis veröffentlicht, dass vor der FMT ein eingehendes Screening auf alle resistenten Krankheitserreger durchgeführt werden muss.

Probiotika

Im Gegensatz zu den möglicherweise schwerwiegenden Nebenwirkungen von FMT bei der Sepsisbehandlung sind die Nebenwirkungen von Probiotika in der Regel minimal, da die meisten Probiotika anaerob sind und eine anaerobe Bakteriämie normalerweise nicht schwerwiegend ist und im Vergleich zu einer aeroben Bakteriämie einfacher zu behandeln ist [163]. Probiotika bestehen aus PAMPs; Daher kann die Darmtranslokation von Probiotika oder ihren Bestandteilen angeborene Immunantworten aktivieren. Daher könnte die Verabreichung von Probiotika an immungeschwächte Personen oder Personen im extremen Alter, bei kritischen Erkrankungen oder mit schwerem „Leaky Gut“ zu einer Bakteriämie führen [164,165]. Unter bestimmten Bedingungen könnte der Leaky-Gut-Effekt bei geeigneten Probiotika von Vorteil sein, da einige relativ große nützliche Moleküle aus Probiotika durch die beschädigte Darmbarriere transportiert werden könnten [54,55]. Probiotika verstärken die Kolonisierungsresistenz durch ihre Funktion, den luminalen pH-Wert zu senken, antimikrobielle Eigenschaften zu haben und um Nährstoffe und Adhäsionsoberflächen zu konkurrieren [36,37]. Tatsächlich produzieren einige Stämme von Lactobacillus und Bifidobacterium einige Exopolysaccharide mit immunmodulatorischer Wirkung [166,167] und reduzieren gleichzeitig Krankheitserreger durch Nährstoffkonkurrenz, Quorum-Sensing-Antagonisten und Produktion von Substanzen, die Bakterien direkt hemmen [168]. Mehrere Bakterienstämme kommen für Probiotika in Frage, einige Bakterien können jedoch schädlicher sein als andere. Beispielsweise können Enterokokken unter manchen Erkrankungen eine Endokarditis verursachen, während Laktobazillen und Bifidobakterien leicht behandelbar sind [169]. Probiotika verbessern auch die Barrierefunktion des Darms durch die Produktion von Mucin und Tight-Junction-Proteinen. Mittlerweile werden Probiotika auf andere Anwendungen ausgeweitet, einschließlich des Hautschutzes vor verschiedenen Wirtspathogenen wie Staphylococcus, Corynebacterium und Propionibacterium. Diese Verwendung kann jedoch zur Entwicklung von Immundesorientierungszuständen der Haut wie Rosacea führen [170]. Interessanterweise verbesserte die lokale Anwendung von Probiotika die Hautbesiedlung durch Cutibacterium Aknes [171]. Darüber hinaus zeigten orale Formen von Probiotika wie Lactobacillus reuteri die Fähigkeit, perifollikuläre Entzündungen abzuschwächen, indem sie eine Darm-Hirn-Haut-Achse (GBS) fördern [172].

Präbiotika

Der Grund für den Einsatz von Präbiotika beim Leaky-Gut-Syndrom besteht darin, dass bestimmte Nahrungsbestandteile das Wachstum bestimmter Darmbakterienstämme fördern könnten, die eng mit gesundheitlichen Vorteilen für den Wirt verbunden sind [173]. Präbiotika sind nicht nur vom Wirt unverdauliche Nahrungsbestandteile, die die fermentierenden Bakterien im Dickdarm fördern [174], sondern auch von der gastrointestinalen Mikrobiota abgebaute Nährstoffe, die die Aktivität und Zusammensetzung des Mikrobioms verändern [175]. Viele Arten von Nahrungsnährstoffen werden in dieser Kategorisierung als Präbiotika bezeichnet, insbesondere die im Handel erhältlichen Ballaststoffe auf Kohlenhydratbasis (Polymere von Monosacchariden), die von Darmmikroorganismen fermentiert werden. Diese Nährstoffe werden verdaut, um mehrere Moleküle wie SCFAs und Peptidoglycan zu produzieren, die das angeborene Immunsystem beeinflussen [176]. Präbiotika können die Insulinresistenz und Glukosetoleranz verbessern [177] und Darmentzündungen, Endotoxämie und Zytokine reduzieren, was bei Sepsis von Vorteil sein könnte. Somit erhält Desaminotyrosin (DAT) die immunologische Homöostase und Barriereintegrität der Schleimhaut aufrecht und reduziert Schleimhautentzündungen bei DSS-induzierter Endotoxämie und septischem Schock bei Nagetieren [178]. Einige Präbiotika aus chinesischen Kräutern, Xuanbai Chengqi-Abkochung (XBCQ), mildern durch die verbesserte Darmbarrierefunktion auch Lungeninfektionen bei Nagetieren und fördern das Überleben [179,180]. Darüber hinaus lindert Fingerhirse-Arabinoxylan (FM-AX), ein aus Getreide hergestelltes Nicht-Stärke-Polysaccharid, die Endotoxämie bei Mäusen durch Reduzierung des durch fettreiche Ernährung verursachten Leaky Gut [181]. In Studien am Menschen reduzieren Präbiotika das Auftreten von Sepsis, die Mortalität und die Dauer des Krankenhausaufenthalts bei Frühgeborenen [182]. Während die Herstellungskosten für FMT und Probiotika bei hochentwickelter Technologie aufgrund des Managements lebensfähiger Organismen normalerweise hoch sind, scheint die Zubereitung von Präbiotika kostengünstiger zu sein und möglicherweise eine längere Haltbarkeit zu haben. Allerdings können Präbiotika das Wachstum von Bakterien, die nicht im Darm vorkommen, nicht fördern, und die meisten im Handel erhältlichen Produkte sind eine Kombination aus Präbiotika und Probiotika. Aufgrund des kostengünstigeren Herstellungsprozesses ist es interessant, dass die Präbiotika, einzeln oder in Kombination, selektiv das Wachstum nützlicher Bakterien fördern, die häufig im Wirt bei Sepsis vorkommen. Weitere Studien sind erforderlich.

Cistanche-Pflanze stärkt das Immunsystem

Schlussfolgerungen

Darmleckagen und Veränderungen im Darmmikrobiom bei Sepsis sind die Folge von Störungen der intestinalen Immunität, die durch intestinale Minderdurchblutung, Apoptose von Immunzellen und enterische neurohumorale Immunreaktionen verursacht werden. Die mit einem Leaky Gut einhergehende erhöhte Häufigkeit von Krankheitserregern im bakteriellen Mikrobiom kann zur Verlagerung mikrobieller Moleküle und sogar lebensfähiger Mikroorganismen führen und schließlich den Verlauf einer Sepsis verschlimmern. Trotz mehrerer früherer Übersichten zur Darmmikrobiota bei Sepsis [183–186] beschränkt sich die Erhebung von Daten zum Darmmykobiom (Fungiom) und Mikrobiom normalerweise auf den Nicht-Sepsis-Zustand [187–190] und die Überprüfung des Darmmikrobioms zusammen mit undichter Erkrankung Darm bei Sepsis ist noch weniger. Hier deutet die enge Korrelation zwischen Darmmikrobiota (Bakterien, Pilze und Viren) und dem Schweregrad der Sepsis auch darauf hin, dass die Abschwächung von Leaky Gut und Darmdysbiose ein Ziel künftiger Zusatztherapien sein könnte. Darüber hinaus müssen die Rolle des Viroms, des Mykobioms sowie die neuartige Metagenomik der mikrobiellen Identifizierung in der Pipeline zukünftiger Forschungsbereiche liegen und sind dringend benötigte Bereiche.

Verweise

1 Singer, M., Deutschman, CS, Seymour, CW, Shankar-Hari, M., Annane, D., Bauer, M. et al. (2016) Die dritten internationalen Konsensdefinitionen für Sepsis und septischen Schock (Sepsis-3). JAMA 315, 801–810, https://doi.org/10.1001/jama.2016.0287

2 Rudd, KE, Johnson, SC, Agesa, KM, Shackelford, KA, Tsoi, D., Kiewlan, DR et al. (2020) Globale, regionale und nationale Sepsis-Inzidenz und Mortalität, 1990-2017: Analyse für die Global Burden of Disease Study. Lancet 395, 200–211, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32989-7

3 Vincent, JL, Jones, G., David, S., Olariu, E. und Cadwell, KK (2019) Häufigkeit und Mortalität septischer Schocks in Europa und Nordamerika: eine systematische Überprüfung und Metaanalyse. Krit. Care 23, 196, https://doi.org/10.1186/s13054-019-2478-6

4 Krishnan, A. und Karnad, DR (2003) Schwere Falciparum-Malaria: eine wichtige Ursache für Multiorganversagen bei indischen Intensivpatienten. Krit. Pflege Med. 31, 2278–2284,https://doi.org/10.1097/01. CCM.0000079603.82822.69

5 Teparrukkul, P., Hantrakun, V., Day, NPJ, West, TE und Limmathurotsakul, D. (2017) Management und Ergebnisse schwerer Dengue-Patienten mit Sepsis in einem tropischen Land. PloS ONE 12, e0176233,https://doi.org/10.1371/journal.pone.0176233

6 Lepak, A. und Andes, D. (2011) Pilzsepsis: Optimierung der antimykotischen Therapie in der Intensivpflege. Krit. Pflegeklinik. 27, 123–147, https://doi.org/10.1016/j.ccc.2010.11.001

7 Reddy, P. (2022) Klinischer Ansatz zur nosokomialen bakteriellen Sepsis. Cureus 14, e28601, https://doi.org/10.7759/cureus.28601

8 Makjaroen, J., Thim-Uam, A., Dang, CP, Pisitkun, T., Somparn, P. und Leelahavanichkul, A. (2021) Ein Vergleich zwischen 1 Tag und 7 Tagen Sepsis bei Mäusen mit den Experimenten am LPS-aktivierte Makrophagen unterstützen die Verwendung von intravenösem Immunglobulin zur Sepsis-Abschwächung. J. Inflamm. Res. 14, 7243–7263,https://doi.org/10.2147/JIR.S338383

9 Gentile, LF und Moldawer, LL (2013) DAMPs, PAMPs und die Ursprünge von SIRS bei bakterieller Sepsis. Shock 39, 113–114, https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e318277109c

10 N´emeth, K., Leelahavanichkul, A., Yuen, PS, Mayer, B., Parmelee, A., Doi, K., et al. (2009) Stromazellen des Knochenmarks schwächen die Sepsis durch Prostaglandin E(2)-abhängige Neuprogrammierung von Wirtsmakrophagen ab, um deren Interleukin-10-Produktion zu erhöhen. Nat. Med. 15, 42–49, https://doi.org/10.1038/nm.1905

11 Yokoyama, Y., Kino, J., Okazaki, K. und Yamamoto, Y. (1994) Mykobakterien im menschlichen Darm. Gut 35, 715–716, https://doi.org/10.1136/gut.35.5.715-b

12 Zivkovic, S., Ayazi, M., Hammel, G. und Ren, Y. (2021) Im Guten wie im Schlechten: ein Blick auf Neutrophile bei traumatischen Rückenmarksverletzungen. Vorderzell-Neurowissenschaften. 15, 648076, https://doi.org/10.3389/fncel.2021.648076

13 Nakayama, H., Kurokawa, K. und Lee, BL (2012) Lipoproteine ​​in Bakterien: Strukturen und Biosynthesewege. FEBS J. 279, 4247–4268, https://doi.org/10.1111/febs.12041

14 Charoensappakit, A., Sae-Khow, K. und Leelahavanichkul, A. (2022) Schäden an der Darmbarriere und Darmtranslokation von Krankheitserregermolekülen bei Lupus, ein Einfluss der angeborenen Immunität (Makrophagen und Neutrophile) bei Autoimmunerkrankungen. Int. J. Mol. Wissenschaft. 23, 8223, https://doi.org/10.3390/ijms23158223

15 Chancharoenthana, W., Sutnu, N., Visitchanakun, P., Sawaswong, V., Chitcharoen, S., Payungporn, S., et al. (2022) Entscheidende Rolle von Sepsis-umgestaltetem fäkalem Sirota bei der Abschwächung der Sepsis-Schwere. Frontimmunol. 13, 940935,https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.940935

16 Fay, KT, Ford, ML und Coopersmith, CM (2017) Die intestinale Mikroumgebung bei Sepsis. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 1863, 2574–2583, https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.03.005

17 Leelahavanichkul, A., Worasilchai, N., Wannalerdsakun, S., Jutivorakool, K., Somparn, P., Issara-Amphorn, J., et al. (2016) Durch Serum (1→3)- -D-Glucan festgestellte gastrointestinale Leckagen in Mausmodellen und eine Pilotstudie bei Patienten mit Sepsis. Shock 46, 506–518, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000645

18 Panpetch, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Sawatpanich, A., Chatthanathon, P., Somboonna, N. et al. (2021) Lactobacillus rhamnosus mildert durch thailändische Chili-Extrakte verursachte Darmentzündungen und Dysbiose trotz der bakteriziden Wirkung von Capsaicin gegenüber den Probiotika, einer möglichen Toxizität von hochdosiertem Capsaicin. PloS ONE 16, e0261189, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0261189

19 Bhunyakarnjanarat, T., Udompornpitak, K., Saisorn, W., Chantraprapawat, B., Visitchanakun, P., Dang, CP et al. (2021) Prominente Indomethacin-induzierte Enteropathie bei Fcgriib-defizienten Lupusmäusen: ein Einfluss von Makrophagenreaktionen und Immunablagerungen im Darm. Int. J. Mol. Wissenschaft. 22, 1377, https://doi.org/10.3390/ijms22031377

20 Ribeiro, FM, Petriz, B., Marques, G., Kamilla, LH und Franco, OL (2021) Gibt es eine Trainingsintensitätsschwelle, mit der ein Leaky Gut vermieden werden kann? Vorderseite. Nutr. 8, 627289, https://doi.org/10.3389/fnut.2021.627289

21 Issara-Amphorn, J., Somboonna, N., Pisitkun, P., Hirankarn, N. und Leelahavanichkul, A. (2020) Syk-Inhibitor mildert Entzündungen bei Lupus-Mäusen aufgrund von FcgRIIb-Mangel, aber nicht bei Pristan-Induktion: der Einfluss von Lupus Pathogenese auf die therapeutische Wirkung. Lupus 29, 1248–1262, https://doi.org/10.1177/0961203320941106

22 Tungsanga, S., Udompornpitak, K., Worasilchai, J., Ratana-Aneckchai, T., Wannigama, DL, Katavetin, P. et al. (2022) Candida-Verabreichung bei 5/6 nephrektomierten Mäusen verstärkte Fibrose in inneren Organen: Ein Einfluss von Lipopolysaccharid und (1→3)- -D-Glucan aus Leaky Gut. Int. J. Mol. Wissenschaft. 23, 15987,https://doi.org/10.3390/ijms232415987

23 Udompornpitak, K., Charoensappakit, A., Sae-Khow, K., Bhunyakarnjanarat, T., Dang, CP, Saisorn, W. et al. (2022) Fettleibigkeit verstärkt die Lupusaktivität bei Lupusmäusen mit Fc-Gamma-Rezeptor-IIb-Mangel, teilweise durch einen durch gesättigte Fettsäuren verursachten Defekt der Darmbarriere und eine systemische Entzündung. J. Angeborenes Immunsystem. 1–22, https://doi.org/10.1159/000526206

24 Panpetch, W., Somboonna, N., Palasuk, M., Hiengrach, P., Finkelman, M., Tumwasorn, S. et al. (2019) Die orale Candida-Verabreichung in einem Clostridium difficile-Mausmodell verschlimmert die Schwere der Erkrankung, wird jedoch durch Bifidobacterium abgeschwächt. PloS ONE 14, e0210798, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210798

25 Madison, A. und Kiecolt-Glaser, JK (2019) Stress, Depression, Ernährung und die Darmmikrobiota: Mensch-Bakterien-Interaktionen im Mittelpunkt der Psychoneuroimmunologie und Ernährung. Curr. Meinung. Verhalten. Wissenschaft. 28, 105–110, https://doi.org/10.1016/j.cobeha.2019.01.011

26 Deitch, EA (2012) Darmsepsis: Entwicklung eines Konzepts. Chirurg 10, 350–356, https://doi.org/10.1016/j.surge.2012.03.003

27 Alverdy, J., Holbrook, C., Rocha, F., Seiden, L., Wu, RL, Musch, M. et al. (2000) Darmsepsis tritt auf, wenn der richtige Krankheitserreger mit den richtigen Virulenzgenen auf den richtigen Wirt trifft: Hinweise auf eine in vivo-Virulenzexpression bei Pseudomonas aeruginosa. Ann. Surg. 232, 480–489, https://doi.org/10.1097/00000658-200010000-00003

28 Helander, HF und F ¨andriks, L. (2014) Oberfläche des Verdauungstrakts – überarbeitet. Scan. J. Gastroenterol. 49, 681–689, https://doi.org/10.3109/00365521.2014.898326

29 Amornphimoltham, P., Yuen, PST, Star, RA und Leelahavanichkul, A. (2019) Darmleckage von aus Pilzen stammenden Entzündungsmediatoren: Teil einer Darm-Leber-Nieren-Achse bei bakterieller Sepsis. Graben. Dis. Wissenschaft. 64, 2416–2428, https://doi.org/10.1007/s10620-019-05581-y

30 Vojdani, A. (2013) Für die Beurteilung der Darmpermeabilität kommt es auf die Größe an. Altern. Dort. Gesundheit. Med. 19, 12–24

31 Dlugosz, A., Winckler, B., Lundin, E., Zakikhany, K., Sandström, G., Ye, W. et al. (2015) Kein Unterschied in der Mikrobiota des Dünndarms zwischen Patienten mit Reizdarmsyndrom und gesunden Kontrollpersonen. Wissenschaft. Rep. 5, 8508, https://doi.org/10.1038/srep08508

32 Vanholder, R., De Smet, R. und Lesaffer, G. (1999) p-Kresol: ein Toxin, das viele vernachlässigte, aber relevante Aspekte der urämischen Toxizität aufdeckt. Nephrol. Wählen. Transplantation. 14, 2813–2815, https://doi.org/10.1093/ndt/14.12.2813

33 Williams, D., Trimble, WL, Shilts, M., Meyer, F. und Ochman, H. (2013) Schnelle Quantifizierung von Sequenzwiederholungen zur Auflösung der Größe, Struktur und des Inhalts bakterieller Genome. BMC Genomics 14, 537, https://doi.org/10.1186/1471-2164-14-537

34 Kaewduangduen, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Phawadee, A., Manonitnantawat, C., Chutimaskul, C. et al. (2022) Blutbakterienfreie DNA in septischen Mäusen verstärkt LPS-induzierte Entzündungen bei Mäusen durch Makrophagenreaktion. Int. J. Mol. Wissenschaft. 23, 1907, https://doi.org/10.3390/ijms23031907 35 Chancharoenthana, W., Kamolratanakul, S., Ariyanon, W., Thanachartwet, V., Phumratanaprapin, W., Wilairatana, P. et al. (2022) Abnormales Blutbakteriom, Darmdysbiose und Fortschreiten einer schweren Dengue-Krankheit. Vorderzellinfektion. Mikrobiol. 12, 890817,https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.890817

36 Chancharoenthana, W., Leelahavanichkul, A., Ariyanon, W., Vadcharavivad, S., Phatcharophaswattanakul, S., Kamolratanakul, S. et al. (2021) Das Leaky-Gut-Syndrom ist mit Endotoxämie und Serum-(1→3)- -D-Glucan bei schwerer Dengue-Infektion verbunden. Mikroorganismen 9, 2390, https://doi.org/10.3390/microorganisms9112390

37 Panpetch, W., Chancharoenthana, W., Bootdee, K., Nilgate, S., Finkelman, M., Tumwasorn, S. et al. (2018) Lactobacillus rhamnosus L34 schwächt die durch Darmtranslokation induzierte bakterielle Sepsis in Mausmodellen von Leaky Gut ab. Infizieren. Immun. 86, e00700–e00717,https://doi.org/10.1128/IAI.00700-17

38 Koh, YY, Jeon, WK, Cho, YK, Kim, HJ, Chung, WG, Chon, CU et al. (2012) Die Auswirkung von Darmpermeabilität und Endotoxämie auf die Prognose einer akuten Pankreatitis. Gut Liver 6, 505–511, https://doi.org/10.5009/gnl.2012.6.4.505

39 Hiengrach, P., Panpetch, W., Worasilchai, N., Chindamporn, A., Tumwasorn, S., Jaroonwitchawan, T. et al. (2020) Die Verabreichung von Candida Albicans an mit Dextransulfatlösung behandelte Mäuse verursacht Darmdysbiose, Entstehung und Verbreitung von intestinalem Pseudomonas Aeruginosa und tödlicher Sepsis. Schock 53, 189–198, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001339

40 Thim-Uam, A., Surawut, S., Issara-Amphorn, J., Jaroonwitchawan, T., Hiengrach, P., Chatthanathon, P., et al. (2020) Leaky-Gut verstärkte das Fortschreiten des Lupus in den Fc-Gamma-Rezeptor-IIb-defizienten und Pristan-induzierten Lupus-Mausmodellen. Wissenschaft. Rep. 10, 777, https://doi.org/10.1038/s41598-019-57275-0

41 Liu, Y. und Chen, YG (2020) Plastizität und Regeneration des Darmepithels durch Zelldedifferenzierung. Zellregeneration 9, 14, https://doi.org/10.1186/s13619-020-00053-5

42 Wang, Y., Huang, B., Jin, T., Ocansey, DKW, Jiang, J. und Mao, F. (2022) Darmfibrose bei entzündlichen Darmerkrankungen und die Aussichten der mesenchymalen Stammzelltherapie. Vorderseite. Immunol. 13, 835005, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.835005

43 Hiengrach, P., Visitchanakun, P., Finkelman, MA, Chancharoenthana, W. und Leelahavanichkul, A. (2022) Stärkere Entzündungsreaktion auf Bachman als auf Vollglucanpartikel und Haferglucane in Dextransulfat -induzierte Mukositis bei Mäusen und Mäuseinjektion durch proinflammatorische Makrophagen. Int. J. Mol. Wissenschaft. 23, 4026, https://doi.org/10.3390/ijms23074026

44 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Worasilchai, N., Finkelman, M. et al. (2018) Die gastrointestinale Kolonisierung von Candida albicans erhöht das Serum (1→3)- -D-Glucan ohne Candidämie und verschlechtert die Blinddarmligatur und die Punktionssepsis im Mausmodell. Schock 49, 62–70,https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000896

45 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Finkelman, M., Worasilchai, N. et al. (2017) Die orale Verabreichung von lebenden oder durch Hitze abgetöteten Candida albicans verschlechterte die Blinddarmligatur und die Punktionssepsis in einem Mausmodell, möglicherweise aufgrund eines erhöhten Serum-(1→3)- -D-Glucans. PloS ONE 12, e0181439, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0181439

46 Issara-Amphorn, J., Surawut, S., Worasilchai, N., Thim-Uam, A., Finkelman, M., Chindamporn, A. et al. (2018) Die Synergie von Endotoxin und (1→3)- -D-Glucan aus der Darmtranslokation verschlechtert den Sepsis-Schweregrad in einem Lupus-Modell von Mäusen mit Fc-Gamma-Rezeptor-IIb-Mangel. J. Angeborenes Immunsystem. 10, 189–201, https://doi.org/10.1159/000486321

47 Sae-Khow, K., Charoensappakit, A., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Svasti, S., Fucharoen, S. et al. (2020) Pathogen-assoziierte Moleküle aus der Darmtranslokation verstärken die Schwere der Blinddarmligatur und der Punktionssepsis bei Mäusen mit Eisenüberladung und Thalassämie. J. Inflamm. Res. 13, 719–735, https://doi.org/10.2147/JIR.S273329

48 Panpetch, W., Sawaswong, V., Chanchaem, P., Ondee, T., Dang, CP, Payungporn, S. et al. (2020) Die Verabreichung von Candida verschlimmert die Blinddarmligatur und die punktionsinduzierte Sepsis bei adipösen Mäusen durch Darmdysbiose, verstärkte systemische Entzündung, Einfluss pathogenassoziierter Moleküle aus der Darmtranslokation und gesättigter Fettsäuren. Vorderseite. Immunol. 11, 561652, https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.561652

49 Bates, JM, Akerlund, J., Mittge, E. und Guillemin, K. (2007) Intestinale alkalische Phosphatase entgiftet Lipopolysaccharide und verhindert Entzündungen bei Zebrafischen als Reaktion auf die Darmmikrobiota. Cell Host Microbe 2, 371–382, https://doi.org/10.1016/j.chom.2007.10.010

50 Zou, B., Jiang, W., Han, H., Li, J., Mao, W., Tang, Z., et al. (2017) Acyloxyacylhydrolase fördert die Auflösung von Lipopolysaccharid-induzierten akuten Lungenschäden. PLoS Pathog. 13, e1006436, https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006436

51 Feulner, JA, Lu, M., Shelton, JM, Zhang, M., Richardson, JA und Munford, RS (2004) Identifizierung von Acyloxyacylhydrolase, einem Lipopolysaccharid-entgiftenden Enzym, im Urintrakt der Maus. Infizieren. Immun. 72, 3171–3178, https://doi.org/10.1128/IAI.72.6.3171-3178.2004

52 Ramendra, R., Isnard, S., Mehraj, V., Chen, J., Zhang, Y., Finkelman, M., et al. (2019) Zirkulierendes LPS und (1→3)- -D-Glucan: Ein Folie `a Deux, der zur HIV-assoziierten Immunaktivierung beiträgt. Vorderseite. Immunol. 10, 465, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00465

53 Panpetch, W., Hiengrach, P., Nilgate, S., Tumwasorn, S., Somboonna, N., Wilantho, A. et al. (2020) Eine zusätzliche Verabreichung von Candida albicans erhöht den Schweregrad der durch Dextransulfatlösung induzierten Kolitis im Mausmodell durch Leaky-Gut-verstärkte systemische Entzündung und Darmdysbiose, wird jedoch durch Lactobacillus rhamnosus L34 abgeschwächt. Darmmikroben 11, 465–480,https://doi.org/10.1080/19490976.2019.1662712

54 Tungsanga, S., Katavetin, P., Panpetch, W., Udompornpitak, K., Saisorn, W., Praditpornsilpa, K. et al. (2022) Lactobacillus rhamnosus L34 mildert das Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung in einem 5/6-Nephrektomie-Mausmodell durch die Ausscheidung entzündungshemmender Moleküle. Nephrol. Wählen. Transplantation. 37, 1429–1442, https://doi.org/10.1093/ndt/gfac032

55 Ondee, T., Pongpirul, K., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Kanacharoen, S., Wongsaroj, L. et al. (2021) Lactobacillus acidophilus LA5 verbessert das Mausmodell für durch gesättigtes Fett verursachte Fettleibigkeit durch die verstärkte intestinale Akkermansia muciniphila. Wissenschaft. Rep. 11, 6367, https://doi.org/10.1038/s41598-021-85449-2

56 Underhill, DM und Braun, J. (2022) Pilzmikrobiom bei entzündlichen Darmerkrankungen: eine kritische Bewertung. J. Clin. Investieren. 132, e155786, https://doi.org/10.1172/JCI155786

57 Sokol, H., Leducq, V., Aschard, H., Pham, HP, Jegou, S., Landman, C., et al. (2017) Pilzmikrobiota-Dysbiose bei IBD. Gut 66, 1039–1048,https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-310746

58 Yang, AM, Inamine, T., Hochrath, K., Chen, P., Wang, L., Llorente, C., et al. (2017) Darmpilze tragen zur Entstehung einer alkoholbedingten Lebererkrankung bei. J. Clin. Investieren. 127, 2829–2841, https://doi.org/10.1172/JCI90562

59 Leelahavanichkul, A., Panpetch, W., Worasilchai, N., Somparn, P., Chancharoenthana, W., Nilgate, S. et al. (2016) Bewertung der gastrointestinalen Leckage unter Verwendung von Serum-(1→3)- -D-Glucan in einem Clostridium difficile-Mausmodell. FEMS Mikrobiol. Lette. 363, fnw204, https://doi.org/10.1093/femsle/fnw204

60 Panpetch, W., Phuengmaung, P., Cheibchalard, T., Somboonna, N., Leelahavanichkul, A. und Tumwasorn, S. (2021) Lacticaseibacillus casei Strain T21 Attenuates Clostridioides difficile Infection in a Murine Model Through Reduction of Inflammation and Darmdysbiose mit verminderter Toxinletalität und erhöhter Mucinproduktion. Vordere Mikrobiol. 12, 745299, https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.745299

61 Michielan, A. und D'Inc `a, R. (2015) Darmpermeabilität bei entzündlichen Darmerkrankungen: Pathogenese, klinische Bewertung und Therapie von Leaky Gut. Mediatoren Entzündung. 2015, 628157, https://doi.org/10.1155/2015/628157

62 Hietbrink, F., Besselink, MG, Renooij, W., de Smet, MB, Draisma, A., van der Hoeven, H. et al. (2009) Systemische Entzündungen erhöhen die Darmpermeabilität während experimenteller menschlicher Endotoxämie. Shock 32, 374–378, https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e3181a2bcd6

63 Zeng, MY, Inohara, N. und Nu ˜nez, G. (2017) Mechanismen der entzündungsbedingten bakteriellen Dysbiose im Darm. Schleimhautimmunol. 10, 18–26,https://doi.org/10.1038/mi.2016.75

64 Thim-Uam, A., Makjaroen, J., Issara-Amphorn, J., Saisorn, W., Wannigama, DL, Chancharoenthana, W. et al. (2022) Eine verstärkte Bakteriämie bei Dextransulfat-induzierter Kolitis bei Splenektomiemäusen korreliert mit Darmdysbiose und LPS-Toleranz. Int. J. Mol. Wissenschaft. 23, 1676, https://doi.org/10.3390/ijms23031676

65 Tazuke, Y., Drongowski, RA, Teitelbaum, DH und Coran, AG (2003) Interleukin-6 verändert die Durchlässigkeit enger Verbindungen und den intrazellulären Phospholipidgehalt in einem menschlichen Enterozyten-Zellkulturmodell. Pädiatr. Surg. Int. 19, 321–325, https://doi.org/10.1007/s00383-003-1003-8

66 Freestone, PP, Williams, PH, Haigh, RD, Maggs, AF, Neal, CP und Lyte, M. (2002) Wachstumsstimulation von Escherichia coli im Darm durch Katecholamine: ein möglicherweise beitragender Faktor bei traumabedingter Sepsis. Schock 18, 465–470,https://doi.org/10.1097/00024382-200211000-00014

67 Millionen, M. und Laroche, M. (2016) Stress, Sex und das enterische Nervensystem. Neurogastroenterol. Beweglich. 28, 1283–1289, https://doi.org/10.1111/nmo.12937

68 Vu, CTB, Thammahong, A., Yagita, H., Azuma, M., Hirankarn, N., Ritprajak, P. et al. (2020) Blockade der PD-1 abgeschwächten Postsepsis-Aspergillose durch die Aktivierung von IFN- und die Dämpfung von IL-10. Schock 53, 514–524, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001392

69 Vu, CTB, Thammahong, A., Leelahavanichkul, A. und Ritprajak, P. (2022) Die Veränderung des Makrophagen-Immunphänotyps in einem murinen Sepsis-Modell ist mit der Anfälligkeit für sekundäre Pilzinfektionen verbunden. Asiatischer Pac. J. Allergy Immunol. 40, 162–171

70 Sae-Khow, K., Charoensappakit, A., Chiewchengchol, D. und Leelahavanichkul, A. (2022) High-Dose Intravenous Ascorbate in Sepsis, a Pro-Oxidant Enhanced Microbicidal Activity and the Effect on Neutrophil Functions. Biomedicines 11, 51, https://doi.org/10.3390/biomedicines11010051

71 Vangay, P., Johnson, AJ, Ward, TL, Al-Ghalith, GA, Shields-Cutler, RR, Hillmann, BM et al. (2018) Die Einwanderung in die USA verwestlicht das menschliche Darmmikrobiom. Zelle 175, 962.e10–972.e10, https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.029

72 Ghosh, TS, Shanahan, F. und O'Toole, PW (2022) Das Darmmikrobiom als Modulator des gesunden Alterns. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 19, 565–584, https://doi.org/10.1038/s41575-022-00605-x

73 Ragonnaud, E. und Biragyn, A. (2021) Darmmikrobiota als Schlüsselfaktoren für das „gesunde“ Altern älterer Menschen. Immun. Alter 18, 2, https://doi.org/10.1186/s12979-020-00213-w

74 Hiengrach, P., Panpetch, W., Chindamporn, A. und Leelahavanichkul, A. (2022) Der Abbau von Makrophagen verändert die bakterielle Darmmikrobiota, teilweise durch Pilzüberwucherung im Kot, was die Blinddarmligatur verschlimmert und Sepsis-Mäuse punktiert. Wissenschaft. Rep. 12, 9345,https://doi.org/10.1038/s41598-022-13098-0

75 Haak, BW, Lankelma, JM, Hugenholtz, F., Belzer, C., de Vos, WM und Wiersinga, WJ (2019) Langzeitwirkung von oralem Vancomycin, Ciprofloxacin und Metronidazol auf die Darmmikrobiota bei gesunden Menschen. J. Antimicrob. Chemother. 74, 782–786, https://doi.org/10.1093/jac/dky471

76 Diamond, E., Hewlett, K., Penumutchu, S., Belenky, A. und Belenky, P. (2021) Kaffeekonsum moduliert Amoxicillin-induzierte Dysbiose im murinen Darmmikrobiom. Vorderseite. Mikrobiol. 12, 637282, https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.637282

77 Panpetch, W., Phuengmaung, P., Heinrich, P., Issara-Amphorn, J., Cheibchalard, T., Somboonna, N., et al. (2022) Candida verschlimmert die durch Klebsiella pneumoniae induzierte Sepsis in einem Mausmodell mit niedrig dosierter Dextransulfatlösung durch Darmdysbiose und verstärkte Entzündung. Int. J. Mol. Wissenschaft. 23, 7050, https://doi.org/10.3390/ijms23137050

78 Bantel, H. und Schulze-Osthoff, K. (2009) Zelltod bei Sepsis: eine Frage des Wie, Wann und Wo. Krit. Care 13, 173, https://doi.org/10.1186/cc7966

79 Campos-Rodr´ıguez, R., God´ınez-Victoria, M., Abarca-Rojano, E., Pacheco-Y ´epez, J., Reyna-Garfias, H., Barbosa-Cabrera, RE et al. (2013) Stress moduliert intestinales sekretorisches Immunglobulin A. Vorderseite. Integr. Neurosci. 7, 86,https://doi.org/10.3389/fnint.2013.00086 (Englisch)

80 Miller, WD, Keskey, R. und Alverdy, JC (2021) Sepsis und das Mikrobiom: Ein Teufelskreis. J. Infizieren. Dis. 223, S264–S269, https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa682

81 Haussner, F., Chakraborty, S., Halbgebauer, R. und Huber-Lang, M. (2019) Challenge to the Intestinal Mucosa While Sepsis. Vorderseite. Immunol. 10, 891, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00891