Die möglichen Auswirkungen natürlicher Verbindungen auf die Regulierung von Autophagie und Schlaganfall

Abstrakt

Schlaganfall gilt als eine der Hauptursachen für Tod und neurologische Behinderungen und stellt eine enorme Belastung für Einzelpersonen und Gemeinschaften dar. Bis heute haben die komplexen pathologischen Mechanismen des Schlaganfalls nur eine begrenzte wirksame Behandlung. Autophagie bezieht sich auf den intrazellulären Abbauprozess, an dem Lysosomen beteiligt sind. Die Autophagie spielt eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase und des Überlebens, indem sie beschädigte oder nicht essentielle Zellkomponenten eliminiert. Immer mehr Beweise unterstützen die Autophagie, um neuronale Zellen vor ischämischen Schäden zu schützen. In einigen Fällen induziert die Autophagie-Aktivierung jedoch den Zelltod und verschlimmert die ischämische Hirnschädigung. Eine Vielzahl natürlich gewonnener Verbindungen, wie zZistanche, regulieren die Autophagie und spielen eine neuroprotektive Rolle gegen Schlaganfall. In unserer aktuellen Arbeit überprüfen wir die jüngsten Fortschritte bei natürlich gewonnenen Verbindungen, die die Autophagie regulieren, und diskutieren ihre potenziellen Anwendungen in der Schlaganfalltherapie.

1. Einleitung

Der ischämische Schlaganfall ist gekennzeichnet durch eine schnelle Abnahme der Blutversorgung von Bereichen des Gehirns, was zum Absterben von Nervenzellen, schweren neurologischen Defiziten, Behinderungen und sogar zum Tod führt. Der ischämische Schlaganfall gilt weltweit als eine der Hauptursachen für neurologische Beeinträchtigungen und Todesfälle. Bis heute ist rekombinanter Gewebe-Plasminogen-Aktivator (rtPA) das einzige Medikament, das von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von ischämischem Schlaganfall zugelassen ist. Diese Strategie ist jedoch auf ein Zeitfenster von 3 bis 4,5 Stunden nach einer ischämischen Attacke begrenzt und erhöht das Risiko einer Hirnblutung, was dazu führt, dass nur eine kleine Anzahl von Patienten (5 Prozent) von dieser Strategie profitiert. Neben der Thrombolyse haben sich viele präklinisch wirksame Neuroprotektiva als unwirksam gegen Schlaganfall beim Menschen erwiesen. Dieser Unterschied kann mit dem komplexen Mechanismus der zerebralen Ischämie zusammenhängen. Daher wird ein besseres Verständnis der Spitzenforschung zu ischämischen neuronalen Verletzungen Möglichkeiten für die Entwicklung neuartiger Medikamente gegen Schlaganfälle bieten.

Bild: Faw Cistanche

In einem ischämischen Gehirn sind Nährstoffe und Sauerstoff knapp, was die Autophagie aktivieren kann, den intrazellulären Abbaumechanismus durch Lysosomen. Normalerweise wird die Autophagie als Reaktion auf Hunger, wie z. B. Ernährungsmängel, aktiviert. So führt die Autophagie zum Abbau von Organellen und Proteinen, um den Hunger auszugleichen. Es wurde gezeigt, dass die Autophagie eine Schlüsselrolle bei einer Vielzahl menschlicher Krankheiten spielt, einschließlich zerebraler Ischämie.

Naturprodukte stammen aus verschiedenen natürlichen Quellen. Eine wachsende Zahl von Beweisen unterstreicht die vorteilhafte Rolle dieser natürlich gewonnenen Verbindungen bei der Prävention und Behandlung menschlicher Krankheiten, einschließlich Schlaganfällen. Während eine epidemiologische Studie einen direkten Zusammenhang zwischen einer an Naturprodukten reichen Ernährung und Neuroprotektion und einem verringerten Risiko und Schweregrad eines Schlaganfalls gezeigt hat, ist wenig über die Rolle von Naturprodukten als Autophagieregulatoren bei der Behandlung von ischämischem Schlaganfall bekannt. Es wurde festgestellt, dass insgesamtZistanche Glykoside bei Mäusen mit Ligatur der rechten gemeinsamen Halsschlagader erhöhten die SOD-Aktivität, den Schlaganfallindex, den Prozentsatz des Hirninfarktbereichs, den MDA-Gehalt im Gehirngewebe und die Stickoxidsynthase (Stickoxidsynthase) im Reperfusionsmodell der zerebralen Ischämie. Die NOS-Linienmethode blockierte die mittlere Hirnarterie bei Ratten, um einen Hirninfarktbereich zu erzeugen, neurologische Symptome zu verbessern, die Aktivität von GSH-Px und SOD im Gehirngewebe zu erhöhen und den Gehalt an MDA zu reduzieren. Es kann auch den Gehalt an Glutamat im Gehirngewebe von SD-Ratten nach Reperfusion durch zerebrale Ischämie verringern, was mit dem Anstieg von exzitatorischen Aminosäuren im Gehirngewebe zusammenhängen kann. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Gesamtglykoside von Cistanche eine gute schützende Wirkung auf eine Reperfusionsverletzung durch zerebrale Ischämie haben.

Bild: Cistache-Extrakt

2. Auch die Autophagie wird unabhängig vom mTOR-Signalweg reguliert.

In einer nährstoffreichen Umgebung bindet beclin 1 an B-Zell-Lymphom 2 (BCL-2), ein anti-apoptotisches Protein in der BCL-2-Familie. Während des Nährstoffentzugs wird BCL-2 durch die N-terminale Jun-Kinase 1 (JNK1) phosphoryliert, wodurch es sich von Beclin 1 trennt und so die Autophagosomen-Initiation erleichtert. Beclin 1 kann insbesondere auch eine Rolle bei der Autophagosomenreifung spielen. Darüber hinaus sind zwei nachgeschaltete RAS-Kaskaden, nämlich RASePtdIns3K und der RASeRAF-1eERK1/2-Weg, Einflussfaktoren bei der Rückwärtsregulation der Autophagie. Diese Signalwege bieten einen weiteren Weg, um Deletionen von Wachstumsfaktoren oder Aminosäuren unabhängig von mTOR nachzuweisen

3. Verschiedene Stressfaktoren können an der Autophagie-Aktivierung von ischämischen Neuronen nach einem ischämischen Schlaganfall beteiligt sein.

Diese Faktoren können unter anderem die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), die Aggregation fehlgefalteter Proteine, eine intrazelluläre Calciumüberladung, eine Bioenergiekrise und einen dramatischen Verlust von Aminosäuren umfassen. Ungefaltete Proteine ​​induzieren ER-Stress, der über mehrere Signalwege Autophagie auslöst. Bei der Proteinreaktion auf ER-Stress fungieren die Proteinkinase R (PKR) -ähnliche ER-Kinase (PERK), das Kreatin-Anforderungsenzym 1 (IRE1) und der aktivierende Transkriptionsfaktor 6 (ATF6) als Sensorproteine, die typischerweise durch ER-Chaperon gebunden und gehemmt werden Glucose regulator protein (GRP-78) 66. GRP-78 trennt sich von diesen Sensorproteinen während Stress des endoplasmatischen Retikulums und interagiert mit dem fehlgefalteten Protein, wodurch der Sensor aktiviert wird. Insbesondere phosphoryliert PERK den eukaryotischen Translationsinitiationsfaktor (eIF2a) während einer Ischämie und reguliert Autophagie-verwandte Proteine ​​wie ATG12 hoch. Darüber hinaus löst Ischämie nachgeschaltete Signalwege von TRAF2 und IRE1 aus. Nach Translokation und Spaltung des Golgi-Apparats wird ATF6 aktiviert und induziert weiter die Transkription von ER-Chaperon und anderen Komponenten, um für ER kritische Proteine ​​abzubauen.

Bild: Schutz vor zerebraler Ischämie

In ischämischen Neuronen werden CaMKK und LKB1 aktiviert und AMPK15 wird aufgrund von Kalziumüberladung und ATP-Mangel phosphoryliert. AMPK phosphoryliert Raptor oder TSC2 und hemmt dadurch die durch den mTOR-Signalweg induzierte Autophagie. Darüber hinaus wird das Gerüstprotein b-Arrestin 1, das die Interaktion von Vps34 mit Beclin 1 ermöglicht, während einer zerebralen Ischämie hochreguliert. B-Statin-1-Knockout erhöht die Anfälligkeit für ischämische Hirnverletzungen bei Mäusen, die mit Autophagie-Mangel zusammenhängen können.

4. Rolle der Autophagie bei zerebraler Ischämie

Die Aktivierung der Autophagie wurde in mehreren Tiermodellen der zerebralen Ischämie nachgewiesen, obwohl die Rolle der Autophagie umstritten bleibt. Der Beitrag der Autophagie zum ischämischen Schlaganfall kann von der Aktivität der Autophagie abhängen. Überaktivierte Autophagie kann den neuronalen Zelltod fördern. Autophagie wurde auch in durch Ischämie/Reperfusion (I/R) geschädigten Gehirnen gefunden. In einem fokalen zerebralen Ischämiemodell wurde eine Autophagieaktivierung an der Verletzungsgrenze beobachtet, und die Behandlung mit dem Autophagieinhibitor 3--Methylladenin reduzierte das Infarktvolumen selbst nach 3 Stunden Ischämie signifikant. Kürzlich wurde der Autophagieprozess von Mitochondrien in ischämischen Neuronen aufgedeckt. Cistanche kann vor zerebraler Ischämie und zerebraler Ischämie-Reperfusionsverletzung schützen. Daher hat die Autophagie sowohl in In-vitro- als auch in In-vivo-Ischämiemodellen eine neuroprotektive Wirkung. Darüber hinaus ist man sich einig, dass die Autophagie ihre Fracht nicht einfach „zufällig“ auswählt. Im Gegensatz dazu wurden mehrere Arten von selektiver Autophagie im ischämischen Gehirn identifiziert.

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5. Schlussfolgerung

Die Rolle der Autophagie bei zerebraler Ischämie ist noch umstritten. Aufgrund des Mangels an Wissen auf diesem Gebiet gibt es keine klinischen Studien zur Regulierung der Autophagie bei der Behandlung von Schlaganfällen. Es wird jedoch angenommen, dass Autophagie eine endogene Strategie ist, um die neuronale Reaktion auf Ischämie zu schützen. Es ist erwähnenswert, dass einige Naturstoffe zumindest teilweise durch Autophagie-Regulierung als Neuroprotektiva wirken. Es ist wichtig zu beachten, dass nicht ausgeschlossen werden kann, dass andere Mechanismen, wie Antioxidation und Anti-Apoptose, ebenfalls stark zu den potenziellen neuroprotektiven Wirkungen dieser natürlichen Verbindungen beitragen können. Der Einsatz von Naturstoffen kann den Grundstein für neue pharmakologische Ansätze zur Schlaganfallbehandlung legen. Zum Beispiel Echinosid in Zistanche kann die Expressionszahl von apoptotischen Nervenzellen im Hippocampus von Ratten mit einem fokalen zerebralen Ischämie-Verletzungsmodell reduzieren, das durch die Okklusionsmethode der mittleren zerebralen Arterie (MCAO) etabliert wurde, und der Mechanismus kann mit einer anti-apoptotischen Wirkung zusammenhängen. Echinosid kann auch den Gehalt an NE, 5-HT, DOPAC, DA, HVA und 5-Hydroxyindolessigsäure (HIAA) in der extrazellulären Flüssigkeit des Striatums bei Ratten mit zerebraler Ischämie reduzieren, und sein Mechanismus kann damit zusammenhängen zum Anstieg von Monoamintransmittern nach zerebraler Ischämie. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Echinosid eine schützende Wirkung auf das Gehirngewebe von Ratten mit zerebraler Ischämie hat. Angesichts der neuroprotektiven Wirkungen dieser Verbindungen auf andere neurologische Erkrankungen wären ihre potenziellen Wirkungen auf Schlaganfälle vielversprechend und würden sicherlich weitere Untersuchungen erfordern.

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