Die möglichen Wirkungen von Phytoöstrogenen: Neuroprotektive Rolle

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Justyna Gorzkiewicz 1, Grzegorz Bartosz 2 und Izabela Sadowska-Bartosz 1,*

iLabor für Analytische Biochemie, Institut für Lebensmitteltechnologie und Ernährung,

Colege ofNatural Sciences,Rzeszow University,4Zelwerowicza Street,35-601 Rzeszow, Poland;justyna5914@o2.pl

Abteilung für Bioenergetik, Lebensmittelanalytik und Mikrobiologie, Institut für Lebensmitteltechnologie und Ernährung,

Colege ofNatural Sciences,Rzeszow University,4Zelwerowicza Street,35-601 Rzeszow, Poland;gbartosz@uredu.pl

Correspondence: sadowska@uredu.pl

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Abstrakt: Phytoöstrogene sind natürlich vorkommende nichtsteroidale phenolische Pflanzenstoffe. Ihre Struktur ähnelt 17- -Östradiol, dem wichtigsten weiblichen Sexualhormon.Diese Übersichtsarbeit bietet eine kurze Zusammenfassung der aktuellen Literatur zu mehreren potenziellen gesundheitlichen Vorteilen von Phytoöstrogenen, hauptsächlich derenneuroprotektivWirkung. Phytoöstrogene senken das Risiko von Wechseljahresbeschwerden und Osteoporose sowie Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Sie reduzieren auch das Risiko von Gehirnerkrankungen. Die Wirkungen von Phytoöstrogenen und ihren Derivaten auf Krebs sind hauptsächlich auf die Hemmung der Östrogensynthese und des Östrogenstoffwechsels zurückzuführen, was zu antiangiogenen, antimetastatischen und epigenetischen Wirkungen führt. Das Gehirn steuert die Ausschüttung von Östrogen (Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse). Es ist jedoch nicht eindeutig geklärt, ob eine Östrogentherapie eine Wirkung hatneuroprotektivWirkung auf die Gehirnfunktion. DasneuroprotektivDie Wirkung von Phytoöstrogenen scheint sowohl mit ihren antioxidativen Eigenschaften als auch mit der Wechselwirkung mit dem Östrogenrezeptor zusammenzuhängen. Die möglichen Wirkungen von Phytoöstrogenen auf die Schilddrüse geben Anlass zur Sorge; Dennoch wurden im Allgemeinen keine schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet, und diese Verbindungen können als gesundheitsfördernde Nahrungsbestandteile oder -ergänzungen empfohlen werden.

Schlüsselwörter: Phytoöstrogene; neuroprotektive Wirkung; Isoflavone

1. Einleitung

Phytoöstrogene sind polyphenolische und nicht-steroide Verbindungen, die natürlicherweise in mehr als 300 Pflanzen vorkommen. Diese Verbindungen haben eine ähnliche biologische Aktivität wie das wichtigste weibliche Sexualhormon 17- -Östradiol (Estra-1,3,5(10)-trien-3,17 -diol). , 17 -E2, 17-epiestradiol). Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit können Phytoöstrogene an die Östrogenrezeptoren (ERs) binden und antiöstrogene oder proöstrogene Wirkungen ausüben. Phytoöstrogene zeichnen sich durch ihre gesundheitsfördernden Wirkungen aus, darunter die Verringerung der Intensität einiger Symptome der Menopause, wie Hitzewallungen, und das Risiko von Osteoporose, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Fettleibigkeit, metabolischem Syndrom und Typ-2-Diabetes von Brust-, Prostata- und Darmkrebs [1–8]. Die meisten Phytoöstrogene sind Antioxidantien [9,10], und ihre antioxidativen Eigenschaften können zu ihrer gesundheitsfördernden Wirkung beitragen; Der Hauptmechanismus ihrer Wirkung beruht jedoch auf der ER-Bindung [11,12]. Phytoöstrogene werden weltweit als Alternative zur Östrogenersatztherapie (ERT) eingesetzt und können als Nahrungsergänzungsmittel verabreicht werden.

Vier Gruppen von Phenolverbindungen werden als Phytoöstrogene klassifiziert: Stilbene, Coumestane, Lignane und Isoflavone [10]. Das wichtigste natürliche Stilben ist Resveratrol (das trans-Isomer zeigt östrogene Aktivität), das hauptsächlich in Weintrauben und Erdnüssen vorkommt. Resveratrol wird in der Traubenschale synthetisiert; So sind mit Schalen vergorene Rotweine besonders reich an Resveratrol [13]. Unter den Coumestanen haben nur einige Verbindungen (z. B. Coumestrol) östrogene Aktivität. Coumestrol ist vor allem in Hülsenfrüchten, aber auch in anderen Gemüsesorten wie Spinat oder Rosenkohl enthalten [14]. Lignane sind eine große Gruppe von Polyphenolen, die in Pflanzen vorkommen, insbesondere in Leinsamen, aber auch in Weizen, Tee und Früchten. Sie werden zu Enterolignanen (Säuger-Lignanen) metabolisiert. Eine repräsentative Verbindung ist das nicht-östrogene Matairesinol, das durch die Darmflora in östrogenes und leicht resorbierbares Enterolacton umgewandelt wird [15].

Isoflavone (Abbildung 1) werden fast ausschließlich von Pflanzen der Familie Fabaceae produziert. Ihre Hauptquelle sind Sojabohnen, aber sie sind auch in anderen Hülsenfrüchten enthalten, zB in Rotklee. Die bekanntesten Isoflavone sind: Daidzein, Genistein, Glycitein und Biochanin A (BCA) (Abbildung 2).

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Abbildung 2. Struktur der wichtigsten östrogenen Isoflavone: (A) Daidzein, (B) Genistein, (C) Glycitein, (D) Biochanin A.

Isoflavone sind die am besten untersuchten Phytoöstrogene; Daher beziehen wir uns in diesem kurzen Artikel hauptsächlich auf Isoflavone, wenn wir den Begriff „Phytoöstrogene“ verwenden.

Die Aufnahme von Phytoöstrogenen ist in Ost- und Südostasien am höchsten (etwa 20–50 mg/Tag) [16]. In Europa, wo der Verzehr von Sojaprodukten viel geringer ist, liegen typische Werte der Phytoöstrogenaufnahme bei 0,63–1,00 mg/Tag bei Männern und 0,49–0,66 mg/Tag bei Frauen [17 ]. Es gibt mehrere Berichte über die feminisierende Wirkung von Phytoöstrogenen (Isoflavone) bei Männern, wie z. B. niedrigere Testosteronspiegel und erhöhte Östrogenspiegel. Eine neuere Studie konnte jedoch keine signifikanten Auswirkungen der Soja- oder Isoflavonaufnahme auf den Spiegel der Fortpflanzungshormone bei Männern bestätigen [18].

Die strukturelle Ähnlichkeit von Phytoöstrogenen mit 17- --Östradiol (E2) ermöglicht es ihnen, durch Bindung an das ER eine antiöstrogene Wirkung zu induzieren. Bei Säugetieren wurden zwei Rezeptorsubtypen nachgewiesen; der Östrogenrezeptor- (ER) (NR3A1) und der Östrogenrezeptor- (ER) (NR3A2) [19,20]. Beim Menschen werden beide Rezeptorsubtypen ubiquitär exprimiert und kontrollieren wichtige physiologische Funktionen in verschiedenen Systemen, einschließlich des kardiovaskulären, skelettalen, reproduktiven und zentralen Nervensystems. ER ist hauptsächlich in den Brustdrüsen, der Gebärmutter und den Thekalzellen der Eierstöcke bei Frauen vorhanden; in den Hoden, Nebenhoden und Prostatastroma bei Männern; und in der Leber, den Knochen und dem Fettgewebe. ER findet sich hauptsächlich im Prostataepithel, in der Blase, im Fettgewebe, in den Granulosazellen der Eierstöcke, im Dickdarm und im Immunsystem. Beide Subtypen werden prominent im kardiovaskulären und zentralen Nervensystem exprimiert [21,22]. ER scheint eine untergeordnete Rolle bei der Vermittlung der Östrogenwirkung im Uterus, am Hypothalamus/Hypophyse und am Skelett zu spielen, scheint aber im Eierstock, im kardiovaskulären System und im Gehirn wichtig zu sein [21,23].

Es wurde berichtet, dass beide Rezeptorsubtypen die Genexpression in Krebszellen signifikant beeinflussen [24,25]. Es wurde festgestellt, dass ER das Fortschreiten von Krebs entweder stimuliert oder hemmt. Eine stimulierende Wirkung von ER auf die durch ER vermittelte Zellproliferation wurde postuliert [26]. Es wurde jedoch auch berichtet, dass ER und ER entgegengesetzte Wirkungen auf Apoptose, Migration und Proliferation ausüben und das Fortschreiten von Krebs unterschiedlich beeinflussen [25].

Die Wirkungsweise eines Phytoöstrogens als Agonist/Antagonist kann vom endogenen Östrogengehalt abhängen [27]. In den letzten Jahren wurde die östrogene Aktivität mehrerer Phytoöstrogene in Bezug auf die Rezeptorbindung in vitro quantifiziert [28–32].

Diese Übersicht fasst den aktuellen Wissensstand zusammen, hauptsächlich bzglneuroprotektivWirkung von Phytoöstrogenen.

2. Neuroprotektive Wirkungen ausgewählter Phytoöstrogene

In neurologischen Studien, die mit der Verwendung von Phytoöstrogenen, hauptsächlich Soja-Isoflavonen, durchgeführt wurden, wurde nachgewiesen, dass Östrogene die ordnungsgemäße Funktion des Gehirns positiv beeinflussen können. Das Gehirn steuert die Ausschüttung von Östrogen (Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse) und wirkt auf östrogenabhängige Prozesse im Körper ein. Die Aktivierung der beiden Kern-ERs mit selektiven Agonisten beeinflusst die Spiegel von Monoaminen und ihren Metaboliten in Gehirnbereichen und spielt eine Hauptrolle bei kognitiven sowie affektiven Funktionen. 17 -Östradiol und der ER-Agonist erhöhten Norepinephrin im Cortex, während ER-Liganden es im ventralen Hippocampus erhöhten. Veränderungen der Spiegel des noradrenergen Metaboliten 3-Methoxy- 4-hydroxyphenylglycol und des dopaminergen Metaboliten 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure wurden in Gehirnbereichen von mit ER-Liganden behandelten Tieren (ovariektomierte Ratten) festgestellt ). 17 -Östradiol erhöhte die Spiegel von 5-Hydroxyindolessigsäure im Gehirn. Darüber hinaus erhöhten 17 --Östradiol und ER-Agonisten die Spiegel des dopaminergen Metaboliten Homovanillinsäure nach einer Behandlung mit Fenfluramin [33].

Ob eine Östrogentherapie einen protektiven Effekt auf die Gehirnfunktion hat, ist nicht eindeutig belegt [34]. Trotz der in einigen Studien gefundenen positiven Ergebnisse deutet etwa die Hälfte der Berichte auf null Effekte hin [35]. Zhaoet al. berichteten einigeneuroprotektivWirkungen von Phytoöstrogenen; Diese Wirkungen könnten jedoch eher auf die antioxidative Wirkung von Phytoöstrogenen als auf die Bindung an ER zurückzuführen sein. Ähnliche Effekte wurden für andere Antioxidantien beobachtet, aber es wurde als zweifelhaft angesehen, ob Phytoöstrogene das Risiko einer Alzheimer-Krankheit (AD) reduzieren oder die Gedächtnisfunktion bei postmenopausalen Frauen verbessern [36].

Die bisher durchgeführten Studien haben gezeigt, dass der Verzehr von Soja-Isoflavonen in vivo in Nagetiermodellen positive Auswirkungen auf Neuronen hat [37–40], während ein hochdosierter Verzehr negative Auswirkungen auf das Gehirn haben kann.

Genistein hat entzündungshemmende, antioxidative und antiapoptotische Eigenschaften; es kann auch a ausübenneuroprotektivWirkung in AD. Es wurde gezeigt, dass die Verabreichung von hohen Genistein-Dosen (20 mg/Tag) an Ratten den Gehalt an Laktatdehydrogenase (LDH; das Enzym am Ende der Stoffwechselkette der anaeroben Glykolyse) im Gehirngewebe von Ratten erhöhte, während eine Dosis 2 mg/d Genistein senkte den LDH-Spiegel. DNA-Fragmentierung wurde auch in den Gehirnen von Ratten festgestellt, denen eine beliebige Menge Genistein verabreicht wurde. Diese Ergebnisse zeigen, dass erhöhte Genisteinmengen zur Induktion von Zytotoxizität beitragen. Es wurde gezeigt, dass Genistein auch die Expression des Caspase-3-Vorläufers verringerte und die Menge an gespaltener Caspase-3 in Homogenaten von Rattenhirngeweben und in Primärkulturen in kortikalen Neuronen erhöhte. Solche Ergebnisse können darauf hindeuten, dass eine längere Verabreichung von Genistein in erhöhten Dosen zu Zytotoxizität und Apoptose im Gehirngewebe beitragen kann [41].

In-vitro-Studien, die von Gamba et al. an menschlichen neuronalen Zelllinien (SK-N-BE und NT-2) durchgeführt wurden, zeigten, dass Genistein die prooxidative Wirkung und Potenzierung von 24--Hydroxycholesterin verhindert von A-induzierter Nekrose und Apoptose. Die Wirkung dieser Verbindung hängt davon ab, ob es zu einer lokalen Erhöhung des Gehalts an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), hauptsächlich Wasserstoffperoxid, kommt, das zum Redox-Ungleichgewicht von Neuronen beiträgt [42].

Zhaoet al. zeigte, dass Genistein warneuroprotektivin einem transgenen SOD1-G93A-Mausmodell für amyotrophe Lateralsklerose (ASL), was darauf hindeutet, dass Genistein eine vielversprechende Behandlung für menschliche ALS sein könnte. Diese Studien zeigten, dass die Verabreichung von Genistein die Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen unterdrückte und die Gliose im Rückenmark von SOD1-G93A-Mäusen linderte. Die Gabe von Genistein induzierte den Autophagieprozess und trug zur Steigerung der Vitalität der spinalen Motoneuronen bei. Genistein linderte die Krankheitssymptome und verlängerte die Lebensdauer von SOD1-G93A-Mäusen [43].

Xu et al. fanden heraus, dass Genistein die Produktion des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors (BDNF) in ER-abhängiger Weise in kultivierten Rattenastrozyten (dem dominantesten und funktionellsten Typ von Neurogliazellen) stimuliert [44]. Panet al. berichteten, dass Genistein die Lebensfähigkeit von neuralen H19-7/IGF-IR-Zellen über die Hochregulierung der Synthese von BDNF erhöhte [45]. Genistein schützte auch SK-N-SH-Neuroblastomzellen vor der Toxizität von 6--Hydroxydopamin; in diesem Fall beinhaltete der zugrunde liegende Mechanismus die Aktivierung des insulinähnlichen Wachstumsfaktor-I-Rezeptors [46].

Cai et al. demonstrierten die schützende Wirkung von Genistein auf eine A25-35 --induzierte PC12-Zellverletzung und auf den CaM-CaMKIV-Signalweg. In-vitro-Studien an PC12-Zellen zeigten auch, dass A 25–35 die Zellüberlebensrate im Vergleich zur Kontrollgruppe verringerte. Genistein könnte die PC12-Zellüberlebensrate signifikant verbessern, Zellschäden und Apoptose reduzieren und die Expression von mRNA und die Proteinspiegel von CaM, CaMKK, CaMKIV und Tau-Protein in diesem zellulären Modell von AD signifikant herunterregulieren. Daher wurde vermutet, dass Genistein in diesem AD-Modell eine neuroprotektive Wirkung hat und dass der Mechanismus dieser Wirkung mit der Herunterregulierung des CaM-CaMKIV-Signalwegs und der Tau-Proteinexpression zusammenhängen könnte [47].

Phytoöstrogene (Genistein und BCA) schützten kultivierte neuronale Zellen in einem zellulären Modell der Gehirnischämie (Sauerstoff- und Glukoseentzug und -nachschub) durch Modulation der Autophagie. Eine doppelte Rolle von Phytoöstrogenen bei der Regulierung der Autophagie wurde vorgeschlagen: Stimulierung der Initiierung der Autophagie, wenn die Autophagie eine überlebensfördernde Rolle spielt, und Hemmung der Autophagieinitiierung, wenn die Autophagie eine prototische Rolle spielt [48].

Bei ovariektomierten Ratten, die intraperitoneal mit Pentylentetrazol (induziert Verhaltens- und neurochemische Defizite) herausgefordert wurden, führte die orale Verabreichung von Genistein zu einer Verbesserung des Zustands von oxidativem Stress und der ER-Expression. Dieser Effekt kann auf die östrogenen, antioxidativen und/oder antiapoptotischen Eigenschaften von Genistein zurückgeführt werden [49].

Jianget al. berichteten, dass Genistein die Apoptose im Hippocampus verringerte, die Expression proapoptotischer Faktoren (Bad, Bax und gespaltene Caspase-3) verringerte und die Expression von Bcl-2 und Bcl-xL erhöhte. Darüber hinaus regulierte Genistein die cAMP-Spiegel und die Phosphorylierung des zyklischen AMP-Response-Element-bindenden Proteins (CREB) und TrkB effektiv hoch, was zur Aktivierung der cAMP/CREB-BDNF-TrkB-Signalübertragung führte. Die Verabreichung von Genistein verbesserte das allgemeine Verhalten und verbesserte das Lernen und Gedächtnis bei den Ratten. Diese Beobachtungen enthüllten, dass Genistein neuroprotektive Wirkungen ausübt, indem es die Isofluran-induzierte neuronale Apoptose unterdrückt und die cAMP/CREB-BDNF-TrkB-PI3/Akt-Signalgebung aktiviert [50]. Andere Studien zeigten Schutzwirkungen von Genistein gegen SH-SY5Y-Zellschäden, die durch das -Amyloid-25–35-Peptid (A 25–35) induziert werden. Genistein erhöhte das Überleben von SH-SY5Y-Zellen, verringerte das Ausmaß der Apoptose und kehrte die Veränderungen der Aminosäuretransmitter um. Die Ergebnisse legten nahe, dass Genistein Zellen vor A-induzierter Zytotoxizität schützt, wahrscheinlich durch Regulierung der Expression von Apoptose-assoziierten Proteinen und Ca2 plus Einstrom durch ionotrope Glutamatrezeptoren [51]. Neueren Erkenntnissen zufolge ist die protektive Wirkung von Genistein mit der Hemmung der A-induzierten Akt-Inaktivierung und der Tau-Hyperphosphorylierung verbunden [52].

Wei et al. beschrieben die Wirkung von Daidzein in einem intrazerebroventrikulären Streptozotocin (ICV-STZ)-induzierten AD-Modell bei Ratten. Die Behandlung mit Daidzein führte zu einer Verbesserung der ICV-STZ-induzierten Gedächtnis- und Lernbeeinträchtigungen. Darüber hinaus stellte es die Veränderungen bei Malondialdehyd, Katalase, Superoxiddismutase und reduzierten Glutathionspiegeln wieder her [53].

Subedi et al. zeigten, dass ein Metabolit von Daidzein, nämlich Equol, Neuronen vor neuroinflammatorischer Schädigung schützt, die durch LPS-aktivierte Mikroglia vermittelt wird. Dieser Metabolit von Daidzein, der von der menschlichen Darmflora gebildet wird, schützt vor neuroinflammatorischen Schäden, indem er die neuronale Apoptose herunterreguliert. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Equol ein Potenzial istneuroprotektivnutrazeutisch, indem es den Zustand der Neuritis reguliert [54].

Phytoöstrogene üben direkte Wirkungen auf Androgenrezeptoren im Gehirn aus und können zusammen mit ER-Aktionen die neuralen Schaltkreisfunktionen modulieren. Männliche Mäuse, die mit einer phytoöstrogenarmen Diät behandelt wurden, zeigten eine Verringerung der Aktivierung von Second Messenger, die mit der Plastizität in der Hippocampus-Synapse korrelierte. Diese Diät induzierte eine tiefgreifende Abnahme der Langzeitpotenzierung (LTP) im ventralen Hippocampus, ein verändertes Reviermarkierungsverhalten, eine Verringerung der Aggression zwischen Männchen und eine allgemeine Störung des Sozialverhaltens. Darüber hinaus war eine akute Equol-Perfusion in der Lage, dieses LTP-Defizit zu beheben, was eine mögliche Modulation der Plastizität des Hippocampus sowie der Gedächtnisfunktion durch Phytoöstrogen zeigt [55].

Erkrankungen des zentralen Nervensystems sind weit verbreitet. Die Alzheimer-Krankheit ist eine Krankheit, die zu Gedächtnisverlust und sogar kognitivem Verfall führt. Die Krankheit verursacht eine Anhäufung einer Proteinsubstanz namens A im Gehirn. Amyloid verhindert die Funktion der betroffenen Nervenzellen und behindert so unter anderem die Kommunikation. Resveratrol reduziert die Wirkung von A-Proteinen, indem es ihren Abbau durch einen Proteasom-Mechanismus stimuliert. Es wurde nachgewiesen, dass eine an Resveratrol reiche Ernährung bei Mäusen mit AD-Symptomen das Fortschreiten der AD verlangsamt [56,57].

Die Veränderungen bei der Parkinson-Krankheit (PD) werden durch das Absterben von Zellen der grauen Substanz im Gehirn und die Atrophie der Großhirnrinde verursacht. Zu diesem Effekt trägt die Verringerung oder Hemmung der Dopaminproduktion bei, die zu einem Ungleichgewicht der cholinerg-dopaminergen Neuronen im Gehirn führt. Karlssonet al. [58] zeigten, dass Resveratrol mesenchymale Embryonalzellen von Mäusen vor tert-Butyl-Wasserstoffperoxid schützt, indem es die gebildeten freien Radikale entfernt. Hunteret al. berichteten, dass Entzündungen die Entwicklung von Parkinson unterstützen. Es wurde gezeigt, dass Resveratrol eine schützende Wirkung auf Zellen hat, da es die COX-2-Cyclooxygenase hemmt, ein Enzym, das die Synthese von Verbindungen katalysiert, die am Entzündungsprozess beteiligt sind. Diese Verbindung reduziert auch die Aktivität des Tumornekrosefaktors [59].

In den Studien von Sarfraz et al. wiederum zeigte BCA auch entzündungshemmende, krebshemmende,neuroprotektiv, antioxidative und antimikrobielle Eigenschaften, die helfen, die Krebsentstehung durch Apoptoseinduktion, Hemmung der Metastasierung und Zellzyklusarrest zu bekämpfen. Biochanin A bekämpft Entzündungen, indem es die Expression und Aktivität entzündungsfördernder Zytokine durch Modulation von NF-κB und Mitogen-aktivierten Proteinkinasen (MAPKs) blockiert. Darüber hinaus ist BCA neuroprotektiv und trägt zur Hemmung der Apoptose von Neuronen bei [60].

El-Sherbeeny et al. zeigten, dass BCA dopaminerge Neuronen vor Rotenon-induzierten Schäden schützte, indem es die oxidative Belastung und Neuroinflammation verbesserte. Die BCA-Behandlung verbesserte die motorische Funktion von mit Rotenon behandelten Mäusen in den Pole-Tests. Der Mechanismus, der BCA verwendet, verursacht unter anderem verringerte Spiegel entzündungsfördernder Zytokine und eine erhöhte Phosphorylierung von Phosphoinositid-3--Kinase/Akt-Proteinkinase/mechanistischem Ziel von Rapamycin (PI3K/Akt/mTOR)-Signalwegproteinen . Das Phytoöstrogen aktiviert die PI3K/Akt/mTOR-Signalgebung, was zum Schutz dopaminerger Neuronen führt [61].

Guoet al. fanden heraus, dass BCA Ratten aufgrund seiner antioxidativen Wirkung und Hemmung von Entzündungen vor ischämischen Gehirnverletzungen schützte. Die Aktivierung des Nrf2-Signalwegs und die Hemmung des NF-κB-Signalwegs können dazu beitragenneuroprotektivAuswirkungen von BCA. Die Vorbehandlung mit BCA verringerte signifikant die Größe des Hirninfarkts und das Ausmaß des Ödems. Biochanin A verstärkte auch die Aktivitäten der wichtigsten antioxidativen Enzyme Superoxiddismutase und Glutathionperoxidase [62]. Khannaet al. zeigten, dass Biochanin A ein starker Induktor der Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT)-Genexpression in neuralen Zellen war. Phytoöstrogene erhöhten die mRNA- und Proteinexpression von GOT signifikant und schützten vor Glutamat-induziertem Zelltod. BCA milderte Schlaganfall-induzierte Verletzungen durch Induzieren der GOT-Expression. Das Phytoöstrogen hatte eineneuroprotektivWirkung und verhinderte die Ausbildung eines Schlaganfallzustandes [63].

Schreihofer und Redmond zeigten, dass eine Vorbehandlung mit Soja-Phytoöstrogenen in der Nahrung (Genistein, Daidzein und der Daidzein-Metabolit Equol) dies nachahmen kannneuroprotektivWirkungen, die mit Östrogen beobachtet wurden, und scheint die gleichen ER-Kinase-Wege zu verwenden, um den apoptotischen Zelltod zu hemmen [64].

Verschiedene Lignane, die in Pflanzenzellwänden und ballaststoffreichen Nahrungsmitteln und Samen gefunden wurden, hatten eine positive Wirkung auf die Kognition und Marker der bei Mäusen induzierten AD [65–69]. Es wurde gezeigt, dass eine höhere Lignanaufnahme über die Nahrung mit einer besseren kognitiven Funktion verbunden sein kann [70,71], während bei der Einnahme von Coumestrol keine Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit beobachtet wurde [72]. Die Nahrungsaufnahme von Isoflavonen zeigte jedoch keinen Zusammenhang mit der Kognition [70].

Jüngste Studien haben eine neue Wirkungsweise von Phytoöstrogenen über die Regulierung der Autophagie gezeigt. Autophagie ist ein grundlegender zellulärer Mechanismus, der die Entfernung nicht funktionierender Proteine ​​und Organellen ermöglicht. Phytoöstrogene können die Initiierung der Autophagie entweder fördern oder hemmen, je nachdem, ob die Stimulation der Autophagie zum Zellüberleben oder zum Zelltod führt. Diese Daten deuten auf das therapeutische Potenzial von Phytoöstrogenen bei Gehirnischämie basierend auf der Modulation der Autophagie hin [48].

Zusammenfassend scheinen die Daten bezüglich der vorteilhaften Wirkungen von Phytoöstrogenen auf die neurologische Gesundheit nicht schlüssig zu sein.

3. Andere ausgewählte Anwendungen von Phytoöstrogenen

3.1. Phytoöstrogene in postmenopausalen Indikationen

Es gibt viele Studien, die beobachtet haben, dass vasomotorische Symptome der Menopause, wie Hitzewallungen und Schwitzen, häufige Symptome während der Menopause sind und zu körperlichen Beschwerden beitragen [73]. Wenn der Östrogenspiegel während der Menopause abnimmt, beeinflusst dies die Entwicklung von Fettleibigkeit, das Plasmalipidprofil und die Blutplättchen [74,75]. Miller und andere bewerteten die Beziehung zwischen Übergewicht oder Adipositas und dem Metabolismus von Daidzein-Isoflavon zu Equol oder O-Desmethylangolensin (ODMA). Mehr als die Hälfte der Frauen produzierte kein ODMA, das bei Frauen in der Peri- und Postmenopause mit Fettleibigkeit in Verbindung gebracht wird [76].

Ribeiroet al. führten eine randomisierte kontrollierte Studie mit postmenopausalen Frauen durch, denen ein oraler Extrakt aus Glycin allein oder Isoflavon mit einer probiotischen oder Hormontherapie (unter Verwendung von Östradiol und Norethisteronacetat) verabreicht wurde. Der Wert für die vaginale Gesundheit stieg in den Gruppen mit Isoflavon- und Hormontherapie. Probiotika verbesserten den Metabolismus der Isoflavonbehandlung. Die Erhöhung des Gehalts an Isoflavonen hatte jedoch keine östrogene Wirkung auf den Urogenitaltrakt [77].

Felixet al. verglichen die therapeutischen Eigenschaften von BCA mit einer 17--Estradiol-Ersatztherapie bei Zymosan-induzierter Arthritis (ZIA) bei Mäusen. Sie stellten fest, dass die entzündungshemmende Wirkung von BCA höher ist als die von ERT. Zymosan-induzierte Pfotenödeme bei Mäusen wurden durch eine Vorbehandlung mit BCA gehemmt, was die Akkumulation von Neutrophilen abschwächte. Außerdem hatte dieses Isoflavon eine entzündungshemmende Wirkung, ähnlich wie 17--Estradiol, insbesondere bei ZIA. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass BCA möglicherweise bei der Behandlung von postmenopausaler Arthritis nützlich sein könnte [78].

Mohamedet al. zeigten die Wirkung von Anastrozol (ANA), BCA in Monotherapie und BCA plus ANA auf den Grad der Entwicklung von Knochenschwund bei ovarektomierten Ratten. Es wurde gezeigt, dass Biochanin A die durch ANA induzierten Wirkungen lindert, die Osteoporose bei beidseitig ovariektomierten weiblichen Ratten verschlimmern können. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass BCA eine vielversprechende Ergänzung für die Knochengesundheit sein könnte [79].

3.2. Phytoöstrogene und kardiovaskuläre Gesundheit

Mehrere Studien haben gezeigt, dass Östrogenmangel häufig zur Entstehung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Frauen beiträgt, und es ist erwiesen, dass Phytoöstrogene dazu beitragen können, dieses Risiko zu verringern. Phytoöstrogene können die Bildung von atherosklerotischer Plaque, die für die arterielle Pathogenese bei vielen Herz-Kreislauf-Erkrankungen von entscheidender Bedeutung ist, sowohl schützen als auch ihr entgegenwirken. Die gesundheitsfördernde Wirkung von Isoflavonen auf das Herz-Kreislauf-System wurde auf experimenteller und klinischer Ebene nachgewiesen [80]. Klinische Studien von Schouw et al. und Kokubo et al. haben eine positive Beziehung zwischen dem Verzehr von Isoflavon und der Beseitigung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Vergleich zu Menschen gezeigt, die vor der Verabreichung von Isoflavon getestet wurden [81,82]. Studien haben gezeigt, dass der Konsum von Isoflavonen das Risiko für Hirninfarkt und Myokardinfarkt bei Frauen reduziert, insbesondere bei postmenopausalen Frauen [82].

3.3. Phytoöstrogene in der Krebsprävention

Viele Forscher haben versucht, die Auswirkungen von Phytoöstrogenen auf Brustkrebszellen bei Frauen zu untersuchen. Die in den Experimenten verwendeten Verbindungen waren Sojabohnenbestandteile; die Studien wurden sowohl bei Männern mit Prostatakrebs als auch bei Frauen mit Brustkrebs durchgeführt [83]. In den durchgeführten klinischen Studien wurde beobachtet, dass Phytoöstrogene durch ihre östrogenen und proliferativen Wirkungen die Inzidenz von Brustkrebs bei empfindlicheren Personen erhöhen können [84,85]. In Studien, die an Frauen durchgeführt wurden, die eine sojareiche Ernährung einhielten, wurde eine Verringerung des Brustkrebsrisikos beobachtet [86–89]. Fritzet al. [90] überprüften die möglichen Auswirkungen des Verzehrs von Sojabohnen, Rotklee,

und Isoflavone auf das Auftreten und Wiederauftreten von Brustkrebs. Etwa 40 randomisierte kontrollierte Studien und 80 Beobachtungsstudien wurden analysiert. Diese Analyse führte zu dem Schluss, dass der Verzehr von Soja das Risiko von Brustkrebs, Rückfällen und Sterblichkeit senken kann. Die Beteiligung von Equol wurde ebenfalls nachgewiesen und es wurde postuliert, dass diese Verbindung eine vorteilhafte Wirkung bei der Verringerung der Inzidenz von Brustkrebs haben könnte [91,92]. Mehrere Studien präsentierten jedoch kontroverse Ergebnisse, die das Fehlen oder Vorhandensein der günstigen Equol-Effekte zeigten. Es ist bekannt, dass zwischen 30 und 40 Prozent der Bevölkerung die Fähigkeit besitzen, Daidzein in Equol umzuwandeln. Unter Berücksichtigung von In-vitro-Studien kann geschlussfolgert werden, dass Equol biologisch aktiver ist als seine Ausgangsverbindung Daidzein und dass die Variabilität der Daidzein-Wirkung mit der variablen Darmflora zusammenhängen kann, was zu interindividuellen Unterschieden in der Daidzein-Umwandlung führt zu equol [93].

Der Einfluss von Lignanen, Enterodiol und Enterolacton auf das Auftreten von Brustkrebs wurde ebenfalls untersucht, was auf ihr protektives Potenzial aufgrund von Mechanismen hindeutet, die sowohl abhängig als auch unabhängig von Östrogenrezeptoren sind [94–99].

Epidemiologische Studien in Japan und klinische Studien haben ergeben, dass der Konsum von Isoflavonen mit einem reduzierten Lungenkrebsrisiko verbunden sein kann [100]. Es scheint, dass der Verzehr von Sojalebensmitteln das Lungenkrebsrisiko senkt [101]. Nachfolgende Follow-up-Studien zeigten die Wirkung einer höheren Isoflavonkonzentration im Serum auf die Verringerung des Magenkrebsrisikos [102]. Andere Studien haben einen positiven Effekt der Verringerung des Prostatakrebsrisikos durch den Verzehr von Lebensmitteln gezeigt, die reich an Soja, Genistein und Daidzein sind [103–105]. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Phytoöstrogen-Diäten bei prä- und postmenopausalen Frauen das Risiko für Schilddrüsenkrebs reduzieren [106,107]. Darüber hinaus verringert eine isoflavon- oder sojareiche Ernährung von Frauen das Risiko für Gebärmutterschleimhaut- und Eierstockkrebs [108,109]. Es wurde festgestellt, dass die Plasmaspiegel von Isoflavonen, insbesondere Genistein, mit mehreren Krebsarten, einschließlich Prostata-, Lungen-, Darm- und Brustkrebs, umgekehrt korrelieren [100,110,111].

3.4. Thyreoidale Wirkungen von Phytoöstrogenen

Studien zu Soja-Isoflavonen, Daidzein und Genistein haben ihre hemmende Wirkung in vitro auf die Schilddrüsenperoxidase (TPO), ein Enzym, das an der Synthese von T3 und T4 beteiligt ist, gezeigt [112]. Bei Ratten hemmten Daidzein und Genistein die TPO-Aktivität in In-vivo-Studien [113]. Es wurde vermutet, dass Östrogene eine indirekte Wirkung auf die Schilddrüsenfunktion haben, was Anlass zur Sorge gibt, dass Phytoöstrogene die Schilddrüsenfunktion beeinträchtigen könnten. Jedoch,

Klinische Studien zu den Wirkungen von Soja-Isoflavonen auf die Schilddrüsenfunktion, die von der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit überprüft wurden [114], waren nicht schlüssig. In einigen Fällen können Risikofaktoren, einschließlich Jodmangel, die Anfälligkeit der Menschen für die potenziell nachteiligen Wirkungen von Soja-Isoflavon auf die Schilddrüsenfunktion erhöhen [115,116].

4. Schlussfolgerung

Die Verwendung von Phytoöstrogenen in der Ernährung hat Vorteile; es hat jedoch auch einige Einschränkungen. Die Einnahme von Lebensmitteln, die reich an Phytoöstrogenen sind, verringert das Risiko von Symptomen in den Wechseljahren, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und vielen Krebsarten, einschließlich Prostata- und Gebärmutterkrebs. Berichte über ihreneuroprotektivDie Wirkungen betreffen den Schutz neuraler Zellen vor Verletzungen, die durch verschiedene Faktoren hervorgerufen werden, und die vorteilhaften Wirkungen in Tiermodellen für AD und PD. Klinische Studien haben im Allgemeinen keine schwerwiegenden Nebenwirkungen gezeigt. Allerdings sind die Ergebnisse in vielen Fällen umstritten, und dieneuroprotektivund andere vorteilhafte Wirkungen von Phytoöstrogenen bedürfen weiterer Studien.

Autorenbeiträge: JG führte die Literaturrecherche durch und verfasste die vorläufige Fassung des Manuskripts. GB organisierte und formatierte Referenzen und war an der Überarbeitung des Manuskripts beteiligt. IST B. war verantwortlich für das Konzept der Begutachtung und Erstellung des Manuskripts. Sie war auch für die Finanzierung der Studie verantwortlich. Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und sind damit einverstanden.

Finanzierung: Diese Forschung wurde von der Universität Rzeszow finanziert.

Interessenkonflikte: Die Autoren geben keinen Interessenkonflikt an.