Der Fortschritt der Diagnose und Behandlung der fokalen segmentalen Glomerulosklerose, verstehen Sie in einem Artikel!

FSGS-Übersicht

FSGS ist ein klinisch-pathologisches Syndrom, bei dem es sich um eine Schädigung der Podozyten handelt, die durch eine oder mehrere Ursachen verursacht wird. Unter dem Lichtmikroskop manifestiert es sich hauptsächlich als fokale (Teil des Glomerulus) segmentale (Teil der Kapillarschleife) Sklerose, an der die Glomeruli beteiligt sind; Unter dem Elektronenmikroskop ist es durch eine Verschmelzung der Fußfortsätze der Podozyten und die Ablösung von Zellkörpern gekennzeichnet. Bei klinischen Manifestationen kommt es häufig zu einer massiven Proteinurie oder einem nephrotischen Syndrom, das von einer mikroskopischen Hämaturie und unterschiedlich starken Nierenfunktionsstörungen begleitet sein kann. Es ist zu beachten, dass die epidemiologischen Merkmale von FSGS in allen Altersgruppen auftreten können.

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Zu den pathomorphologischen Typen des FSGS gehören der periportale Typ, der apikale Typ, der zelluläre Typ und der kollabierte Typ. Die Prognose des FSGS hängt vom pathologischen Typ ab, wobei der apikale Typ die beste Prognose und der kollabierte Typ die schlechteste Prognose hat.

Diagnose von FSGS: Richtlinien und klinische Praxis

In Bezug auf die vorgeschlagene Klassifizierung von FSGS vereinheitlicht KDIGO 2021 die verwirrende Klassifizierung der Krankheit. Unter dem Lichtmikroskop wurden die Läsionen verschiedener FSGS-Typen beobachtet: (1) primäres FSGS, FSGS mit diffusem Verschwinden des Fußfortsatzes und nephrotisches Syndrom (oft plötzlich auftretend). (2) Sekundäres FSGS, bestehend aus viralen, medikamenteninduzierten, glomerulären hyperfiltrationsadaptiven Veränderungen (normale oder reduzierte Nephrone; segmentaler Fußfortsatzverlust, ohne Proteinurie im nephrotischen Bereich) des FSGS. (3) Die erbliche FSGS weist die Merkmale von familiärer, syndromaler und sporadischer Erkrankung auf. (4) FSGS unbekannter Ursache (FSGS-UC), was sich auf die Vernichtung segmentaler Fußfortsätze, Proteinurie ohne nephrotisches Syndrom und keinen Hinweis auf sekundäre und genetische Ursachen bezieht.

Die Eigenschaften verschiedener FSGS. In den KDIGO 2021-Richtlinien wird auch erwähnt, dass es notwendig ist, die klinischen Merkmale, die Pathologie und die Gene des Patienten zu kombinieren, um umfassend zu bestimmen, um welche Art von FSGS es sich handelt. (1) Primäres FSGS: Alle möglichen erkennbaren Ursachen sollten von der Diagnose ausgeschlossen werden. (2) Sekundäres FSGS: mit oder ohne diffusem Verschwinden des Fußfortsatzes. Jede glomeruläre Erkrankung, die durch eine fokale Verteilung gekennzeichnet ist, kann während der Heilungsphase sekundär zu FSGS sein und einer sklerotischen Narbe ähneln, die durch die Wundheilung entsteht. (3) Hereditäre FSGS: Die meisten davon werden durch Genmutationen von Podozyten oder Basalmembran-bezogenen Proteinen verursacht. Einige davon können sich als Multisystem-Syndrom manifestieren (Auge, Ohr und Niere) und sind im Allgemeinen resistent gegen eine immunsuppressive Therapie. (4) FSGS-UC: Einige FSGS manifestieren sich nicht als nephrotisches Syndrom und es gibt kein Verschwinden des diffusen Fußfortsatzes unter dem Elektronenmikroskop. Es sind keine sekundären Faktoren oder genetischen Hinweise bekannt, die durch derzeit unbekannte sekundäre Faktoren oder Genmutationen verursacht werden könnten.

Klinisch sind die Anhaltspunkte, die zur Diagnose eines primären FSGS führen, akuter Beginn, Ödeme, massive Proteinurie, Hypoalbuminämie, eine massive Verschmelzung von Fußfortsätzen; Die Hinweise, die zur Diagnose eines sekundären FSGS führen, sind ein langsamer, schleichender Beginn, normales Serumalbumin und kein offensichtliches Ödem (möglicherweise massive Proteinurie), leichte Fußfortsatzfusion, glomeruläre Hypertrophie, hiläres FSGS. Davon ausgenommen sind Viren, Medikamente und genetische Faktoren.

Was das erbliche FSGS betrifft, sollte in den folgenden Situationen ein Gentest auf FSGS bei Erwachsenen in Betracht gezogen werden.

(1) Wenn eine eindeutige Familienanamnese und/oder klinische Merkmale vorliegen, die auf eine syndromale Erkrankung hinweisen.

(2) Hilft bei der Diagnose, insbesondere wenn die klinischen Merkmale eines bestimmten Krankheitsphänotyps nicht offensichtlich sind.

(3) Trägt dazu bei, die Exposition gegenüber Immunsuppressiva zu reduzieren, insbesondere wenn Patienten resistent gegen die Behandlung sind.

(4) Bestimmen Sie das Risiko eines erneuten Auftretens der Krankheit nach einer Nierentransplantation.

(5) Führen Sie eine Risikobewertung für potenzielle lebende Nierentransplantatspender durch oder wenn ein starker Verdacht auf APOL1-Mutationen besteht.

(6) Unterstützung bei der pränatalen Diagnose.

In den KDIGO-Leitlinien 2021 wurde der Differentialdiagnoseprozess für FSGS klargestellt, wie in Abbildung 1 dargestellt. Bei der Differentialdiagnose von FSGS muss berücksichtigt werden, warum das nephrotische Syndrom und nicht das Verschwinden diffuser Fußfortsätze als wichtige Grundlage für die Unterscheidung herangezogen werden sollte primäre und sekundäre FSGS? Dies liegt daran, dass das typische Merkmal des primären FSGS eine plötzliche massive Proteinurie ist und die meisten Patienten mit primärem FSGS ein nephrotisches Syndrom aufweisen. Obwohl es Hinweise darauf gibt, dass bestimmte pathologische Merkmale (z. B. der Hilus-Typ) mit sekundärem FSGS verbunden sein könnten, wird der Wert der aktuellen histopathologischen Klassifizierung zur Unterscheidung von primärem und sekundärem FSGS nicht anerkannt. Ein diffuses Verschwinden von Fußfortsätzen kommt bei primärem FSGS häufig vor, es handelt sich jedoch nicht um eine spezifische Läsion, und primäres FSGS kann nicht von erblichem FSGS unterschieden werden. Das Fehlen einer diffusen Auslöschung schließt eine primäre FSGS nicht vollständig aus.

Behandlung von FSGS: Leitlinien und klinische Praxis

Erstbehandlung des primären FSGS: Steroide. Die KDIGO-Leitlinien 2021 empfehlen hochdosierte orale Kortikosteroide als immunsuppressive Erstbehandlung bei primärem FSGS (1D).

FSGS hat eine gewisse Spontanremissionsrate (20 Prozent), aber die 10-jährige Nierenprognose von Patienten mit Proteinurie auf dem Niveau des nephrotischen Syndroms (NS) ist deutlich schlechter als die von Patienten mit Proteinurie auf dem Niveau ohne NS. Die Qualität der Evidenz für hochdosierte Kortikosteroide bei FSGS war nicht hoch, da die Evidenzquellen, die die Grundlage für diese Empfehlung bildeten, entweder Beobachtungsstudien an Erwachsenen oder RCTs an Kindern waren. Trotz der Risiken, die mit der Anwendung von Glukokortikoiden verbunden sind, wird Prednison aufgrund der Wirksamkeit der Behandlung und des Risikos eines Nierenversagens ohne Remission der Proteinurie immer noch als Erstlinienbehandlung für primäres FSGS bei Erwachsenen empfohlen. Glukokortikoide können bei bestimmten Bevölkerungsgruppen eine größere Wirkung haben, darunter bei Menschen mit Fettleibigkeit, Diabetes, Osteoporose oder Geisteskrankheiten. Die Nebenwirkungen einer längeren Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden müssen mit diesen Patienten besprochen und eine alternative immunsuppressive Therapie mit Calcineurin-Inhibitoren (CNIs) in Betracht gezogen werden.

Behandlung von FSGS, die gegen Glukokortikoide resistent sind: CNIs. Die Leitlinien empfehlen, dass bei steroidresistentem primärem FSGS Ciclosporin oder Tacrolimus für mindestens 6 Monate empfohlen wird (1C).

Cyclosporin: Es gibt zwei kleine RCTs, die seine Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit steroidresistentem primärem FSGS bewerten. In einer Studie mit Erwachsenen und Kindern mit SRNS (einschließlich MCD und primärem FSGS) wurde eine 6-monatige Cyclosporin-Monotherapie mit unterstützender Behandlung verglichen. Die zweite RCT umfasste nur erwachsene Patienten mit primärem SR-FSGS und verglich die Behandlung mit Cyclosporin mit einem Placebo über 26 Wochen. Alle Patienten erhielten eine Behandlung mit niedrig dosiertem Prednison. Eine Remission wurde bei 60 bzw. 70 Prozent der mit Ciclosporin behandelten Studienpopulation in den beiden Studien erreicht.

Tacrolimus: Es gibt noch keine vergleichbaren RCTs. Nicht-RCT-Studien deuten jedoch darauf hin, dass Tacrolimus als Alternative zu Ciclosporin eingesetzt werden kann. In einer Studie wurde eine vollständige und teilweise Remission nach 6 Monaten Tacrolimus plus niedrig dosierten Kortikosteroiden bei Erwachsenen mit primärem FSGS und Steroidresistenz bzw. Ciclosporinresistenz bzw. -abhängigkeit beobachtet. Bei 40 Prozent und 80 Prozent beträgt die durchschnittliche Remissionszeit etwa 3 Monate. Bei etwa 40 Prozent der Patienten kommt es zu einer akuten, reversiblen Abnahme der glomerulären Filtrationsrate. In einer anderen prospektiven Studie wurde die Verwendung von Tacrolimus bei Erwachsenen mit steroidresistentem primärem FSGS untersucht und eine verbesserte Gesamtansprechrate nach 48 Wochen festgestellt (Rate des vollständigen Ansprechens: 38,6 Prozent; Teilansprechrate: 13,6 Prozent). Die durchschnittliche Remissionszeit betrug 15,2 Wochen.

Es gibt keine direkten Vergleiche von Ciclosporin und Tacrolimus bei Erwachsenen mit steroidresistentem primärem FSGS.

Eine Nicht-RCT-Studie zeigte, dass Tacrolimus bei Patienten, die auf Ciclosporin nur unzureichend ansprachen, weiterhin von Nutzen war.

Bemerkenswert ist, dass die Rezidivrate nach einer CNI-Behandlung hoch ist. Obwohl CNIs bei steroidresistenten Patienten wirksam eine Remission herbeiführen, kommt es nach Absetzen sehr häufig zu Rückfällen. Die Rezidivrate der Ciclosporin-Behandlung beträgt 60 bis 80 Prozent; Die Rückfallrate von Tacrolimus ist ebenfalls hoch, und etwa 76 Prozent der Patienten erleiden nach Absetzen des Medikaments einen Rückfall. Begrenzte Daten sprechen für eine verlängerte CNI-Therapie, um das Rückfallrisiko zu verringern, insbesondere angesichts unzureichender Beweise für eine alternative immunsuppressive Therapie und eines erheblichen Rückfallrisikos. Patienten in vollständiger Remission und mit Anzeichen einer Arzneimitteltoxizität benötigten schnellere Dosisreduktionen der CNIs.

Bei der Behandlung von FSGS-UC und sekundärem FSGS sollten keine Immunsuppressiva eingesetzt werden. Erwachsene Patienten mit FSGS sollten die notwendige unterstützende Pflege erhalten, wie sie für alle Patienten mit Proteinurie empfohlen wird, einschließlich der Verwendung von RAS-Blockern, einer optimalen Blutdruckkontrolle und einer Salzbeschränkung in der Nahrung.

Patienten mit sekundärem FSGS sollten symptomatisch behandelt werden. Es gibt keine Hinweise auf einen Nutzen der Anwendung von Glukokortikoiden oder anderen Immunsuppressiva in dieser Population. Es liegen nur begrenzte Belege für die Behandlung von Patienten mit Proteinurie im nephrotischen Bereich ohne NS und FSGS-UC vor. Die Task Force empfiehlt, dass diese Patienten wie oben beschrieben eine unterstützende Behandlung erhalten, die Entwicklung eines nephrotischen Syndroms überwachen und eine wiederholte Nierenbiopsie in Betracht ziehen, wenn sich die klinischen Merkmale ändern.

Fortschritte in der Diagnose und Behandlung basierend auf der Pathogenese von FSGS

Für den Fortschritt refraktärer FSGS gehören zu den Medikamenten humaner monoklonaler CD20-Antikörper, monoklonaler TNF-Antikörper, humaner monoklonaler TGF- 1-Antikörper, Galaktosepräparate und Abatacept. Ein weiteres Medikament ist Sparsentan, ein Doppelblocker von Endothelin- und Angiotensinrezeptoren. Derzeit wird entsprechende klinische Forschung durchgeführt. Klinische Studien der Phase II haben gezeigt, dass dieses Medikament die Proteinurie bei Patienten mit FSGS deutlich reduzieren kann. Darüber hinaus ist es gut verträglich, und die entsprechende klinische Phase-III-Studie ist im Gange, bei der es sich um eine Vergleichsstudie mit Irbesartan handelt, und die Ergebnisse der Studie sind es wert, gespannt zu sein.

Zusammenfassung und Ausblick

Abschließend fasste Professor Zhang Chun fünf Punkte zusammen:

(1) FSGS ist ein klinisch-pathologisches Syndrom, das in vier Kategorien unterteilt werden kann: primäres, sekundäres, erbliches und ungeklärtes FSGS. Die Behandlungsmöglichkeiten für verschiedene FSGS-Typen sind völlig unterschiedlich.

(2) Gentests können durchgeführt werden, wenn die Bedingungen dies zulassen. Dies hilft, die Diagnose zu bestätigen, die Exposition gegenüber Immunsuppressiva zu verringern und die Prognose einer Nierentransplantation zu beurteilen.

(3) Bei primärem FSGS wird eine hochdosierte orale Glukokortikoidtherapie empfohlen. Bei Vorliegen von Kontraindikationen/Intoleranz/Hormonresistenz kann eine CNI-Ersatztherapie eingesetzt werden (bei sekundärer und FSGS-UC wird eine immunsuppressive Therapie nicht empfohlen).

(4) Der Evidenzgrad für andere alternative Arzneimittel (ACTH und Rituximab) ist gering und qualitativ hochwertige RCT-Studien stehen noch aus.

(5) Es lohnt sich, auf die Wirksamkeit neuer Medikamente (Sparsentan, Ofatumumab, Abatacept) zu blicken, die sich derzeit in der klinischen Forschung befinden.

Bezüglich der zukünftigen Forschungsrichtung der FSGS-Diagnose und -Behandlung fügte Professor Zhang Chun zwei Punkte hinzu:

(1) Identifizieren und validieren Sie Biomarker für primäre FSGS, einschließlich der Identifizierung zirkulierender Erreger, die sich jahrzehntelang der Identifizierung entzogen haben.

(2) RCT-Studien sind erforderlich, einschließlich der Bewertung der Wirksamkeit und Nebenwirkungen von Glukokortikoiden bei der Behandlung von Erwachsenen mit primärem FSGS, einschließlich der täglichen und zweitägigen Anwendung von Glukokortikoiden; Bestimmung der optimalen Fortsetzung der Glukokortikoidtherapie bei Erwachsenen mit primärer FSGS-Zeit und Vergleich der Remissions-, Rückfall- und unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit einer Kurzzeit- gegenüber einer Langzeitbehandlung mit anfänglichen hochdosierten Glukokortikoiden; um die Wirksamkeit von CNIs (mit oder ohne Glukokortikoiden) bei der Behandlung von Erwachsenen mit steroidresistentem primärem FSGS zu bewerten. Die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit anderer Arzneimittel bei FSGS; die Rolle des Plasmaaustauschs bei der Behandlung von FSGS nach Nierentransplantation und der Prävention eines FSGS-Rezidivs.

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