Die Überprüfung des Anti-Aging-Mechanismus von Polyphenolen bei Caenorhabditis Elegans Teil 1

Mikronährstoffe, die aus natürlichen Pflanzen gewonnen oder durch biologische Synthese hergestellt werden, werden häufig in der Anti-Aging-Forschung und -Anwendung eingesetzt. Unter den über 30 wirksamen Anti-Aging-Wirkstoffen stößt der Einsatz organischer Polyphenolverbindungen zur Modifizierung oder Verzögerung des Alterungsprozesses auf großes Interesse, da sie einen deutlichen Beitrag zur Vorbeugung degenerativer Erkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs leisten. Für die Erforschung des Alterns und der damit verbundenen Krankheiten älterer Menschen besteht ein großes Potenzial für Polyphenolextrakte. Frühere Studien konzentrierten sich hauptsächlich auf die Eigenschaften von Polyphenolen, die beim Abfangen freier Radikale eine Rolle spielen. Allerdings kann die antioxidative Wirkung ihre biologischen Funktionen wie Neuroprotektion, A-Proteinproduktion, Ionenkanalkopplung und Signaltransduktionswege nicht vollständig entfalten. Caenorhabditis elegans (C. elegans) gilt als idealer Modellorganismus zur Erforschung der Mechanismen der Anti-Aging-Forschung und wird häufig beim Screening nach natürlichen bioaktiven Substanzen eingesetzt. In diesem Aufsatz haben wir die molekularen Mechanismen und Wege beschrieben, die für die Verlangsamung der durch Polyphenole verursachten Alterungsprozesse verantwortlich sind. Wir haben auch die möglichen Mechanismen für ihre antioxidativen und Anti-Aging-Eigenschaften in C. elegans aus der Perspektive verschiedener Klassifizierungen der spezifischen Polyphenole, wie Flavonole, Anthocyane, Flavan-3-ole, Hydroxybenzoesäure, Hydroxyzimtsäure, diskutiert Säure und Stilbene.

Glykosid von Cistanche kann auch die SOD-Aktivität im Herz- und Lebergewebe erhöhen und den Gehalt an Lipofuscin und MDA in jedem Gewebe erheblich reduzieren, wodurch verschiedene reaktive Sauerstoffradikale (OH-, H₂O₂ usw.) effektiv abgefangen und vor verursachten DNA-Schäden geschützt werden durch OH-Radikale. Cistanche-Phenylethanoidglykoside haben eine starke Fähigkeit, freie Radikale abzufangen, eine höhere Reduktionsfähigkeit als Vitamin C, verbessern die Aktivität von SOD in der Spermiensuspension, reduzieren den MDA-Gehalt und haben eine gewisse schützende Wirkung auf die Funktion der Spermienmembran. Cistanche-Polysaccharide können die durch D-Galaktose verursachte Aktivität von SOD und GSH-Px in Erythrozyten und Lungengewebe experimentell seneszierender Mäuse steigern, außerdem den Gehalt an MDA und Kollagen in Lunge und Plasma verringern und den Gehalt an Elastin erhöhen eine gute Abfangwirkung auf DPPH, verlängert die Zeit der Hypoxie bei seneszenten Mäusen, verbessert die Aktivität von SOD im Serum und verzögert die physiologische Degeneration der Lunge bei experimentell seneszenten Mäusen. Bei der zellulären morphologischen Degeneration haben Experimente gezeigt, dass Cistanche über eine gute antioxidative Fähigkeit verfügt und hat das Potenzial, ein Medikament zur Vorbeugung und Behandlung von Hautalterungskrankheiten zu sein. Gleichzeitig hat Echinacosid in Cistanche eine erhebliche Fähigkeit, freie DPPH-Radikale abzufangen, reaktive Sauerstoffspezies abzufangen und den durch freie Radikale verursachten Kollagenabbau zu verhindern, und hat auch eine gute Reparaturwirkung auf Schäden durch freie Thymin-Radikalanionen.

Klicken Sie auf Cistanche Tubulosa-Extrakt

【Für weitere Informationen:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Schlüsselwörter: Polyphenole, Caenorhabditis elegans, Anti-Aging, Antioxidans, Insulin/insulinähnlicher Signalweg

EINFÜHRUNG

Altern gilt als universeller physiologischer Prozess, der mit systemischen Veränderungen der strukturellen Integrität von Zellen einhergeht, die durch Veränderungen in Stoffwechsel- und Signaltransduktionswegen verursacht werden (Childs et al., 2015). Das Verständnis der biologischen Mechanismen des Alterns und der Langlebigkeit hat in den letzten zwei Jahrzehnten bemerkenswert zugenommen. Auf molekularer Ebene ist Seneszenz stark mit der Anfälligkeit für chronische Krankheiten und Störungen wie chronische Fibrose, schwere Arteriosklerose, Diabetes, Osteoarthritis und letztendlich den Tod verbunden (Childs et al., 2016; Amor et al., 2020). Unter den verschiedenen Anti-Aging-Methoden und Präventionsstrategien gilt der Einsatz von Mikronährstoffen oder biologisch aktiven Substanzen als praktische und effiziente Methode, die auf eine Vielzahl intrazellulärer/extrazellulärer Signalwege abzielt (Sahin et al., 2011; Johnson et al., 2013; Li et al., 2017).

Nährstoffe und bioaktive Substanzen werfen ein neues Licht auf die Prävention und Behandlung chronischer Krankheiten und des Alterns. Beispielsweise wurde bereits bestätigt, dass eine kurzfristige Supplementierung mit geeigneten Dosen von Vitamin C oder Vitamin C plus E die immunologische Funktion bei älteren Menschen verbessert und zu Gesundheit und Langlebigkeit beiträgt (De la Fuente et al., 2020). Die meisten Substanzen mit bioaktiven Eigenschaften stammen aus natürlichen Pflanzen und Tieren und wurden eingehend auf ihre präventive und therapeutische Wirkung gegen chronische Krankheiten und Alterung untersucht. Funktionelle Ernährung ist für die menschliche Gesundheit von großer Bedeutung; Allerdings haben die hohen Kosten, die in der Vergangenheit mit der Gewinnung und Reinigung bioaktiver Verbindungen aus natürlichen Quellen verbunden waren, das schnelle Wachstum des Marktes begrenzt. Mit der Entwicklung der Technologie der synthetischen Biologie können daher einige wichtige funktionelle Nährstoffe zu geringen Kosten durch biologische Herstellung hergestellt werden. Es wird erwartet, dass die biologische Herstellung in Zukunft durch traditionelle Extraktionstechniken oder funktionelle Ernährungschemikalien ersetzt wird. Bisher wurde nachgewiesen, dass pflanzliche Polyphenole wie Blaubeerpolyphenole, Schwarztee- und Grüntee-Polyphenole sowie Tocotrienole in Pflanzenölen den Alterungsprozess in Modellorganismen verzögern (Adachi und Ishii, 2000; Wilson et al., 2006; Peng et al., 2009; Salminen et al., 2012; Zarse et al., 2012). Die Anti-Aging-Wirkung dieser Polyphenole hängt hauptsächlich mit ihren antioxidativen Eigenschaften und ihrer Fähigkeit zusammen, freie Radikale abzufangen. Es wurde berichtet, dass Resveratrol, eine Polyphenolverbindung in Rotwein, die Alterung bei Caenorhabditis elegans aufgrund der Verringerung der Mitochondrienatmung verlangsamen könnte (Wood et al., 2004). Das Verständnis des menschlichen Alterns und der Langlebigkeit könnte durch die Aufklärung des molekularen Mechanismus des Alterns bei C. elegans verbessert werden (Park et al., 2020).

VORTEILE DER VERWENDUNG VON C. ELEGANS ALS MODELLORGANISMUS IN DER ANGEWANDTEN ANTI-AGING-FORSCHUNG

Obwohl das Experimentieren mit einem Säugetiermodell verlockend ist, ist es zeitaufwändig und durch ethische Bedenken begrenzt. C. elegans hat sich aufgrund seiner vorteilhaften Eigenschaften als sinnvoller Modellorganismus für die biologische Alterungsforschung erwiesen (Guarente und Kenyon, 2000). Obwohl seine anatomische Struktur einfach ist, ähneln die Gewebe und Organe wie Muskeln, Nervensystem, Magen-Darm-Trakt und Gonaden von C. elegans denen höherer Tiere (Jorgensen und Mango, 2002). Darüber hinaus ist seine vollständige Genomsequenz verfügbar, und etwa 50 Prozent der menschlichen proteinkodierenden Sequenzen weisen identifizierbare homologe Gene in Nematoden auf (Kim et al., 2018). Ähnlich wie beim Menschen und anderen höheren Säugetieren gehen Verhaltensänderungen und sinkende physiologische Indikatoren mit dem Altern einher. Darüber hinaus gibt es evolutionär hochgradig konservierte Mechanismen, die physiologische Phänomene wie Entwicklung, Alterung und Krankheit steuern. Homologe oder funktionell ähnliche Formen der wichtigsten Enzyme, Gene und Transkriptionsfaktoren, die am Stoffwechsel beteiligt sind, wurden bei höheren Tieren und C. elegans gefunden (Chen et al., 2013). Beispielsweise kommt der wichtige Transkriptionsfaktor Forkhead Box O (FOXO), der an Langlebigkeit, Stressresistenz und Stoffwechsel beteiligt ist, in Drosophila, Nematoden, Nagetieren und Menschen vor (Martins et al., 2016). Daher wird C. elegans häufig beim Screening nach natürlichen bioaktiven Substanzen eingesetzt (Ye et al., 2020). Es stehen zahlreiche Transgene und Mutanten im Zusammenhang mit der Langlebigkeit und Alterung von C. elegans zur Verfügung (Chen et al., 2015), und viele Polyphenole wurden erfolgreich auf ihre Auswirkungen auf den allgemeinen gesundheitlichen Nutzen und die Langlebigkeit von Nematoden getestet.

Derzeit wurden die meisten bioaktiven Substanzen mit Anti-Aging-Wirkung erstmals mithilfe von Nematoden als Modellorganismen entdeckt. Seit dem ersten Einsatz von Nematoden durch Brenner als Werkzeug in der Genforschung (Brenner, 1974) wurde das Modell auf viele andere Forschungsbereiche angewendet, wie z. B. Entwicklung, Krankheitsmodellierung, Stoffwechsel, Medizin, Screening und andere. Wir machten uns diesen Modellorganismus auch bei der Alterung und Signaltransduktion zunutze (Zheng et al., 2018; Qu et al., 2020b). Seit zwei amerikanische Wissenschaftler, Friedman und Johnson, in den 1980er Jahren entdeckten, dass die Mutation eines einzelnen Gens in Nematoden die Lebensdauer verlängern kann (Johnson und Wood, 1982; Friedman und Johnson, 1988), hat sich die genetische Kontrolle des Alterns rasch weiterentwickelt. Es wird berichtet, dass Alterung und altersbedingte Krankheiten durch Signalwege kontrolliert werden, wie z. B. den Signalweg Autophagie-bezogenes Ziel von Rapamycin (TOR) (McCormick et al., 2011; Laplante und Sabatini, 2012), Insulin/insulinähnliches Wachstum Faktor 1 (IGF-1) Signalweg (IIS) (Barbieri et al., 2003; Lapierre und Hansen, 2012), mitochondrialer funktioneller Signalweg (Sohal und Orr, 2012) und Adenosinmonophosphat (AMP)- aktivierter Proteinkinase (AMPK)-Signalweg im Zusammenhang mit der Zellenergiehomöostase (Salminen und Kaarniranta, 2012; Qu et al., 2020a).

POLYPHENOLE

Polyphenole sind die am weitesten verbreitete Gruppe sekundärer Pflanzenstoffe (Tabelle 1). Sie werden üblicherweise in Flavonoide, Phenolsäuren und Nicht-Flavonoide eingeteilt. Flavonoide werden entsprechend ihrer chemischen Struktur in Flavonole, Flavanone, Isoflavone, Anthocyane und Flavonole unterteilt. Phenolsäuren werden in Hydroxybenzoesäure und Hydroxyzimtsäure unterteilt. Nicht-Flavonoide werden in Lignane, Stilbene und Tannine unterteilt (Papaevgeniou und Chondrogianni, 2018; Fraga et al., 2019; Majidinia et al., 2019). Die Kategorie ist in Abbildung 1 dargestellt.

Polyphenole wirken sich aufgrund ihrer antioxidativen und entzündungshemmenden Wirkung positiv auf die Gesundheit aus und werden häufig zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, Typ-2-Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und anderen Krankheiten eingesetzt. Die strukturellen Eigenschaften des carbozyklischen Rings von Polyphenolen und die Anzahl der Hydroxylgruppen am Ring sind die Hauptvoraussetzungen für die Verlängerung der Lebensdauer (Grunz et al., 2012). In diesem Artikel haben wir die Literatur zu den Anti-Aging-Eigenschaften jedes spezifischen Polyphenols überprüft. Verschiedene Klassen von Chemikalien könnten ähnliche Signalwege aktivieren, die an Alterungsprozessen beteiligt sind, und eine Klasse von Chemikalien könnte an mehreren Signalwegen beteiligt sein. Beispielsweise wurde berichtet, dass Resveratrol die Lebensdauer von C. elegan über den MPK-1/ERK- oder SIR- 2.1/DAF-16-Weg verlängern kann (Yoon et al., 2019). Darüber hinaus können viele Arten von Polyphenolen die Langlebigkeit über den IIS-Weg modulieren, insbesondere über den Schlüsseltranskriptionsfaktor DAF-16 im Weg, zum Beispiel Myricetin (Buchter et al., 2013), Blaubeerextrakt (Wang et al ., 2018), Echinacosid (Wang et al., 2015) und andere. Der Hauptgrund für diesen Effekt könnte sein, dass die DAF-16-Expression die Fähigkeit erhöht, freie Radikale abzufangen und oxidativem Stress zu widerstehen.

Flavonole

Bioaktive sekundäre Pflanzenstoffe wie Flavonole sind in Obst und Gemüse wie Zwiebeln, Paprika, Blumenkohl und Weintrauben reichlich vorhanden. Das häufigste Flavonol ist Quercetin, und andere häufig vorkommende Flavonole sind Kaempferol, Myricetin, Isorhamnetin, Tamarixetin, Morin, Fisetin, Apigenin und Luteolin (Adebamowo et al., 2005; Perez-Vizcaino und Duarte, 2010). Abbildung 2 veranschaulicht das Modell, wie Flavonoide an der Regulierung der Lebensspanne beteiligt sind.

Quercetin hat als starkes Antioxidans in verschiedenen Tiermodellen nachweislich einen positiven Einfluss auf die Langlebigkeit und Stressresistenz, und seine Aktivität und sein Mechanismus wurden auch bei Nematoden untersucht (Pietsch et al., 2012; Proshkina et al. , 2016). Mehrere Studien haben bestätigt, dass sich Quercetin in Nematoden ansammelt und reaktive Sauerstoffspezies (ROS) abfängt, was der Grund für seine positiven Auswirkungen auf die Gesundheit sein könnte. Dieser Prozess wird durch den Transkriptionsfaktor DAF-16 reguliert (Kampkotter et al ., 2008; Sugawara und Sakamoto, 2020). Das C. elegans-Gen daf-16 ist homolog zum Säugetiergen für den FOXO-Transkriptionsfaktor, der eine Schlüsselrolle bei der Steuerung mehrerer Stressreaktionssignalkaskaden, Alterungsprozesse und anderer wichtiger biologischer Funktionen spielt, und das ist es auch wird auch als wichtiger Downstream-Faktor des IIS-Signalwegs angesehen, der einer der Hauptpfade ist, die die Lebensdauer von Nematoden regulieren. Es geht vom DAF-2-Insulinrezeptor aus und ist auch das Ortholog des Insulin/IGF-1-Rezeptors in C. elegans über AGE-1/PI3K bis AKT{{11} }/2 und dann zum nachgeschalteten Ziel-Transkriptionsfaktor DAF-16/FOXO, um die Lebensdauer und den Stoffwechsel von C. elegans zu steuern. Die Schlussfolgerung ist jedoch konträr. Einige Berichte deuten darauf hin, dass DAF-2 und andere Komponenten des IIS-Signalwegs zwar die antioxidative Aktivität und lebensverlängernde Wirkung von Quercetin auf Nematoden vermitteln, diese Wirkungen jedoch unabhängig von DAF-16 zu sein scheinen (Pietsch et al., 2009). Daher bedarf die Rolle von DAF-16 bei den durch Quercetin verursachten gesundheitlichen Auswirkungen weiterer Untersuchungen. Neben DAF-16 sind auch SKN-1 und Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK)-Pfade am Prozess des Abfangens von ROS, der Verlängerung der Lebensdauer und der Verbesserung der Gesundheit von C. elegans beteiligt. Quercetin induziert auch Hitzeresistenz, indem es die Expression und/oder Aktivität von HSF-1 und DAF-16 koaktiviert (Sugawara und Sakamoto, 2020). Orthologes HSF, HSF-1, induziert als Transkriptionsregulator der stressinduzierten Genexpression in Würmern die Expression molekularer Chaperone. UNC-43 und SEK-1 scheinen Teile der Lebensdauerregulierung von Quercetin zu sein (Pietsch et al., 2009). SEK-1 ist ein unverzichtbarer MAPK in der angeborenen Immunität, und UNC-43 ist Teil des SEK-1-Upstream-Neuronenregulationssignalwegs. Diese beiden Regulatoren gehören zum MAPK-Signalweg, einem wichtigen Signalweg des Immunsystems (Troemel et al., 2006). UNC-43 ist ebenfalls eine Ca2 plus /Calmodulin-abhängige Kinase vom Typ II (CAMKII), die ebenfalls den osmotischen Druck regulieren kann. Daher kann Quercetin als Multitarget-Nährstoff betrachtet werden.

Darüber hinaus wurde Myricetin erstmals von Spanier wegen seiner Aktivierung von DAF-16 und seiner erhöhten Expression seines nachgeschalteten Gens sod-3 entdeckt, es wurde jedoch festgestellt, dass die Aktivierung von DAF-16 war nicht die Ursache für die verlängerte Lebensdauer, da festgestellt wurde, dass die DAF-16-Aktivierung nicht mit der Myricetin-vermittelten Abnahme der mitochondrialen ROS und der Erhöhung der Lebenserwartung korrelierte (Grunz et al., 2012). Weitere Experimente bewiesen jedoch, dass Myricetin seine antioxidative Wirkung durch DAF-16 entfaltet (Buchter et al., 2013; Sobeh et al., 2020). Alle diese Studien ergaben, dass in DAF-16-Mutanten die ROS-Fängerwirkung von Myricetin weitgehend blockiert war und auch die positive Wirkung auf die Lebensdauer vollständig verschwand. Dies weist darauf hin, dass Myricetin zwar ein starkes Antioxidans ist, seine Wirkung auf die Lebensdauer von C. elegans jedoch stark von DAF- 16 und nicht von seiner direkten antioxidativen Kapazität abhängt. Derzeit beschränkt sich die Untersuchung von Myricetin zur Lebensverlängerung von Nematoden auf seine Regulierung des IIS-Signalwegs. Zukünftig sollten diesbezüglich weitere Signalwege weiter analysiert und andere Mechanismen für Myricetin-vermittelte Gesundheitseffekte untersucht werden (Buchter et al., 2013).

Baicalein stammt hauptsächlich aus Huangqin und ist eines der am häufigsten verwendeten traditionellen chinesischen Arzneimittel. Es wurde gezeigt, dass Baicalein antioxidative Wirkungen vermittelt, indem es den Kernfaktor Erythroid 2-verwandten Faktor 2 (Nrf2) in Säugetierzelllinien aktiviert. Bei C. elegans ist SKN- 1 das homologe Gen des Säugetier-Transkriptionsfaktors Nrf2 (An und Blackwell, 2003). Ähnlich wie Nrf2 kann SKN- 1 auch durch oxidativen Stress oder exogene bioaktive Substanzen aktiviert werden; Anschließend kann es in den Zellkern übertragen und mit antioxidativen Reaktionselementen (AREs) verschiedener antioxidativer oder schützender Genpromotorregionen kombiniert werden. Dieser Weg kann eine Vielzahl antioxidativer Enzyme induzieren, die den wichtigsten Abwehrmechanismus gegen oxidativen Stress darstellen. Die Lebensdauer der Haut-1-Mutante wird verkürzt und die Widerstandsfähigkeit gegen oxidativen Stress verringert. SKN-1 ist das direkte Ziel des IIS-Signalwegs und des MAPK-Signalwegs und hat einige gemeinsame Downstream-Ziele mit DAF-16. Es ist auch für die durch diätetische Restriktion (DR) bedingte Langlebigkeit erforderlich, da es während des Hungerns mit dem Aminosäure- und Lipidstoffwechsel interagiert (Dall und Faergeman, 2019). Es wurde berichtet, dass Baicalein die Lebensdauer und Stressresistenz von Nematoden über SKN-1 modulieren kann, nicht jedoch über DAF-16, ein ähnliches Ergebnis wie bei Säugetierzelllinien (Havermann et al., 2013). , 2016).

ANTHOCYANINE

Anthocyane kommen in einer Vielzahl von farbigen Gemüse-, Obst- und Getreidesorten vor, insbesondere in verschiedenen Beerenfrüchten wie Heidelbeeren, Blaubeeren, Brombeeren, schwarzen Johannisbeeren, Aroniabeeren, Erdbeeren und Holunderbeeren (Chen et al., 2013; Wallace und Giusti, 2015; Yan et al., 2017). Viele Studien haben sich auf die antioxidative Kapazität verschiedener Pflanzenextrakte konzentriert, die reich an Anthocyanen sind. Die überwiegende Mehrheit der Pflanzenextrakte, die reich an Anthocyanen sind, wie z. B. Extrakte aus Purpurweizen (Chen et al., 2013), Acai-Beere (Peixoto et al., 2016), Maulbeere (Yan et al., 2017), Purpur-Pitanga-Frucht ( Tambara et al., 2018), Sauerkirsche (Jayarathne et al., 2020) und Heidelbeere (Gonzalez-Paramas et al., 2020), die ihre vorteilhafte Rolle spielen können, indem sie die nukleare Translokation von DAF-16 und erhöhen Förderung der Expression antioxidativer Gene wie sod-3 und des Hitzeschock-Gens hsp-16.2 in seinem Downstream. Hitzeschockproteine ​​(HSPs) sind molekulare Chaperone und spielen eine wichtige Rolle beim Schutz vor molekularen Schäden unter Umweltstress. Sie haben die Fähigkeit, die Proteostase aufrechtzuerhalten und die Lebenserwartung von Organismen zu verlängern (Swindell, 2009). Die HSP-16.2-Familie wird unter Stressbedingungen exprimiert und kann als stressempfindlicher Reporter zur Bewertung der Lebensdauer betrachtet werden (Strayer et al., 2003). DAF-16 ist ein Schlüsselprotein für die Anti-Aging-Wirkung. Mechanistisch gesehen haben neuere Studien herausgefunden, dass Anthocyane den AAK-2/AMPK-Signalweg regulieren könnten, um seine biologische Funktion zu erfüllen (Jayarathne et al., 2020). aak-2 ist das kodierende Gen für AMPK in Nematoden. AMPK ist ein Regulator der zellulären Energiehomöostase, der für die Stoffwechselregulation von Nematoden während des Hungerns und der Diapause unerlässlich ist (Demoinet und Roy, 2018). Es kann unter Niedrigenergiebedingungen aktiviert werden und den stabilen Energiezustand aufrechterhalten, wodurch die Nährstoffverfügbarkeit verknüpft wird mit Langlebigkeit (Tullet, 2015). Eine Überexpression von AAK-2 in Nematoden verlängert deren Lebensdauer, und dieser Effekt erfordert auch die Herunterregulierung des IIS-Signalwegs und die Hochregulierung und Transposition von DAF-16 (Zhao et al., 2017). Darüber hinaus können Maulbeer-Anthocyane auch die Transkriptionsfaktoren SKN-1/Nrf2 und PMK-1/MAPK und ihre nachgeschalteten Ziele aktivieren, die mit oxidativem Stress zusammenhängen (Yan et al., 2017).

FLAVAN-3-OLS

Flavan-3-ole umfassen Catechin, Gallocatechin, Epicatechin, Epigallocatechin, Epicatechin-3-gallat, Epigallocatechin-3-gallat (EGCG), Theaflavin, Theaflavin-3-gallat, Theaflavin{{4} }′ – Gallat, Theaflavin-3′ –digallat und Thearubigins. Flavan-3-ole kommen hauptsächlich in Tee, Äpfeln, Wein und Kakao vor (Lei et al., 2016). Abbildung 2 zeigt die Wirkung von Flavan-3-olen auf die Lebensdauer des Fadenwurms. Es gibt viele Arten von Flavan-3-olen, aber die aktuelle Forschung konzentriert sich hauptsächlich auf Teeextrakte und bestimmte Klassen von Flavan-3-olen, wie etwa Catechinsäure (CA) und EGCG. Xiong et al. (2014) fanden heraus, dass Schwarztee-Extrakte eine Vielzahl von Flavanolen enthalten, die die Lebensdauer von C. elegans unter Stressbedingungen wie Ungleichgewicht des osmotischen Drucks, ultravioletter Strahlung und Hitzestress verlängern können. Dieser Effekt könnte durch die Signalwege SEK-1 und SIR-2.1/DAF-16/SOD-3 vermittelt werden, die die Stressresistenz erhöhen könnten. Würmer, die gleichzeitig mit Catechin-reichem wässrigem Grüntee-Extrakt (GTE) und einer tödlichen Dosis eines Prooxidans, z. B. Juglon, behandelt wurden, zeigten im Vergleich zu Würmern eine verringerte Expression von Hsp-16.2 und eine deutlich erhöhte Überlebensrate GTE wird nicht empfangen. Es deutete darauf hin, dass GTE die Anti-Stress-Fähigkeit von Nematoden verbessern und oxidative Schäden in vivo reduzieren könnte (Abbas und Wink, 2014). Darüber hinaus wurde festgestellt, dass CA als natürliche Polyphenolverbindung die Lebensdauer verlängert und das altersbedingte Verhalten von C. elegans verringert, indem es den Mitophagie-Weg reguliert, der mit den Genen von bec-1 und pink{{29} verbunden ist. }. Es wurde festgestellt, dass es die Rolle der Auslösung der mitochondrialen Phagozytose im Frühstadium spielen kann, was auch ein entscheidender Zeitraum für die Lebensdauer war (Wu et al., 2020). Mitophagie kann die Ansammlung dysfunktionaler Mitochondrien verhindern und die Lebensdauer verlängern. EGCG ist ein weiteres umfassend untersuchtes Flavon. Die Regulierung von EGCG auf die Lebensdauer von Nematoden wird durch die Konzentration beeinflusst. Die Wirkung auf den Organismus kann als hormetische Wirkung bezeichnet werden; mit anderen Worten, es würden stimulierende und hemmende Wirkungen in niedrigen und hohen Dosen erzeugt. Die gesundheitlichen Auswirkungen von EGCG hängen von der hormetischen Wirkung ab. Es wurde festgestellt, dass, wenn die Konzentration war<25µM, it could prolong the lifespan of nematodes under stress and improve their stress ability and the partial decline of age-related physiological behavior, but it was not enough to affect the lifespan of worms under normal conditions (Brown et al., 2006; Zhang et al., 2009). When the concentration is above 800µM, it might produce toxic effects (Xiong et al., 2018). At a  suitable concentration, EGCG induced ROS in a time-resolved manner, which can temporarily increase ROS level in the early stage and activate AAK-2/AMPK, change the metabolism of NAD+, and then increase the expression of its downstream target protein SIR-2.1. Previous studies have found that EGCG can increase the nuclear translocation and expression of DAF-16 and activate its downstream antioxidant genes (Zhang et al., 2009; Bartholome et al., 2010). However, the upstream regulation mechanism has not been further studied. Currently, it was found that EGCG acted on SIR-2.1 instead of the IIS pathway to regulate DAF-16 (Xiong et al., 2018). Besides, EGCG can mainly restore mitochondrial function and increase the biogenesis of early-to-mid adult worms, thus improving the redox steady state of worms. The EGCG-induced longevity of nematodes also depends on mitochondrial function. The health effect would decrease gradually with age increases (Xiong et al., 2018). Sirtuin of C. elegans is the closest homolog to human SIRT1, which is encoded by the gene sir-2.1. It is also a conservative transcription regulator. As an NAD+-dependent histone deacetylase, the overexpression of sirtuin can prolong the lifespan of many species (Smith et al., 2014; Seo et al., 2015). Sirtuin can directly activate DAF-16/FOXO by deacetylation, which affects the lifespan independently of IIS (Kenyon, 2010). It can also induce autophagy by upregulating the autophagy gene and inhibiting the TOR signal together with AMPK (Ruderman et al., 2010). In addition, the anti-oxidant mechanism is activating SKN-1 and regulates lifespan through the pathway, partially overlapping with DR (Jung et al., 2017). DR is one of the most influential environmental interventions for prolonging the lifespan and health span of many species.

Hydroxybenzosäure

Hydroxybenzoesäure ist in Gemüse und Obst weit verbreitet und kann von Darmbakterien aus Polyphenolen synthetisiert werden. Es wurde bestätigt, dass es Nrf2 aktiviert (Juurlink et al., 2014), was darauf hindeutet, dass es über den Nrf2-Signalweg Anti-Aging-Effekte auf Nematoden haben könnte. Darüber hinaus könnte 4--Hydroxybenzoesäure die Lebensdauer von Nematoden durch die durch SIR- 2.1/SIR-2 vermittelte Aktivierung von DAF-16/FOXO verlängern, womit kein Zusammenhang nachgewiesen wurde DR- und IIS-Weg. Es kann auch die Stressresistenz unter osmotischen, Hitze- und oxidativen Stressbedingungen erhöhen (Kim et al., 2014). Durch bioinformatische Analysen wurde festgestellt, dass Aspirin die Expression von Genen verändert, die am Fettstoffwechsel beteiligt sind, wie etwa acs-2, ech-1.2 und cpt-5, die sich verlängern können die Langlebigkeit von C. elegans durch die Aktivierung von DAF-12 und DAF-16 (Huang et al., 2017). DAF-12 ist ein nuklearer Hormonrezeptor, der durch Insulin/IGF-1 und TGF- initiiert werden kann und eine wichtige Rolle im Stoffwechsel, der Langlebigkeit und der Fortpflanzungsentwicklung von C. elegans spielt. Wie jeder weiß, ist Salicylsäure der Hauptbestandteil von Aspirin. Da es sich um ein Isomer der Hydroxybenzoesäure handelt, lässt sich vermuten, dass Hydroxybenzoesäure die Expression von Genen beeinflusst, die an der Antioxidation und dem Fettstoffwechsel beteiligt sind.

Hydroxyzimtsäure

Hydroxyzimtsäure und ihre Derivate, Kaffeesäure, kommen reichlich in Teeblättern, Rotwein und Kaffee vor. Es wurde berichtet, dass Extrakte aus grünen Kaffeebohnen (GCEs), die hauptsächlich aus Chlorogensäure (CGA) und ihrem Derivat 5- Caffeoylchinasäure (5-CQA) bestehen, positive Auswirkungen auf die Langlebigkeit und Fortpflanzung haben in C. elegans. Die Studie zeigte auch, dass CGEs, die reich an 5-CQA sind, im Vergleich zu CGEs, die reich an reinem 5-CQA sind, eine stärkere Anti-Aging-Wirkung haben, was stark dafür spricht, dass die Verwendung von CGEs die bessere Wahl sein könnte Mischung bioaktiver Verbindungen statt nur eines einzigen bioaktiven Moleküls (Amigoni et al., 2017). Gleichzeitig wurde auch festgestellt, dass CGA und seine Isomere, wie 5-CQA und 4- Caffeoylchininsäure (4-CQA), stromaufwärts von AKT im IIS-Weg wirken und übten dann ihre lebensverlängernde und Anti-Aging-Wirkung hauptsächlich über DAF-16 und die nachgeschalteten Stressfaktoren HSF-1, SKN-1 und HIF-1 aus (Zheng et al., 2017). Darüber hinaus kann p-Cumarsäure, ein weiteres Derivat der Hydroxyzimtsäure, die Widerstandsfähigkeit gegen SKN-1-vermittelten oxidativen Stress und OSR-1-vermittelten osmotischen Stress verbessern (OSR-1 kann die Aktivität negativ regulieren). des MAPK-Signalwegs) (Yue et al., 2019).

LIGNANE

Sechs Lignane wurden aus Arctium lappa-Samen isoliert, und bei allen wurde festgestellt, dass sie Anti-Aging-Eigenschaften haben und die Expression von daf-16 und junk-1 hochregulieren (Su und Wink, 2015). Junk-1 gilt als positiver Regulator von daf-16, was darauf hinweist, dass Lignane über die JNK-1/DAF- 16-Kaskade eine lebensfördernde Aktivität haben. Sesamin ist ein wichtiger Lignanbestandteil von Sesam und besitzt verschiedene gesundheitsfördernde Wirkungen. Dieses Sesamin könnte nicht nur das Leben von Nematoden verlängern, sondern auch die Toxizität von Amyloid (A)-Plaques bei der Alzheimer-Krankheit (AD) verringern (Keowkase et al., 2018). Es wurde auch festgestellt, dass die Widerstandsfähigkeit von Nematoden gegenüber körperlichem Stress und einigen pathogenen Bakterien durch Sesamin nicht gesteigert werden konnte, Nematoden jedoch vor oxidativem Stress durch Toxine geschützt werden konnten, was teilweise auf die indirekte hormetische Wirkung von Sesamin zurückzuführen ist. Außerdem wurde festgestellt, dass Sesamin über die Gene, die den IIS-Signalweg (daf-2 und daf-16) und den MAPK-Signalweg (pmk-1 und Haut{{ 16}}) (Yaguchi et al., 2014). PMK-1 ist eine Kinase, die eine wichtige Rolle bei der Immunabwehr und Langlebigkeit im MAPK-Weg spielt. Darüber hinaus kann Sesamin auch als Nachahmer von DR wirken. Sesamin hängt von SIR-2.1/SIRT1, AAK-2/AMPK, einem autophagischen Modulator BEC-1, und daf-15 ab, das das Ziel des TOR-Bindungspartners kodiert Raubvogel, um die Langlebigkeit zu fördern (Yaguchi et al., 2014; Nakatani et al., 2018). Die Hemmung des TOR-Signalwegs ist eine weitere bekannte Interventionsmethode zur Verlängerung der Lebensdauer. DR könnte Autophagie auslösen und DAF-16 aktivieren, indem es die TOR-Kinase hemmt (Cypser et al., 2013). BEC-1 ist für die durch Überexpression von Sir- 2.1 induzierte Langlebigkeit notwendig. SIRT1, TOR und AMPK sind derzeit als mit DR assoziierte Signalwege bekannt. Im Gegensatz zu anderen DR-Analoga ist Sesamin wahrscheinlich an fast allen bekannten DR-bezogenen Signalwegen beteiligt, was die Lebensdauer verlängern kann.

Es wurde beobachtet, dass ein anderes Lignan, nämlich Pinoresinol, die nukleare Translokation von DAF-16 erhöht, aber es hat keinen Einfluss auf die Langlebigkeit von Nematoden und verfügt über keine regulierende Fähigkeit zur Stressresistenz und Oxidationsresistenz. Obwohl es in vitro eine starke Oxidationsbeständigkeit zeigt, müssen seine funktionellen Wirkungen in Organismen auf molekularer Ebene weiter untersucht werden (Koch et al., 2015).

STILBENES

Der wichtigste Vertreter der Stilbenverbindungen ist Resveratrol, das hauptsächlich aus Traubenschalen, Traubenkernen, Rotwein (Salehi et al., 2018), Blaubeeren, Erdnüssen und einigen traditionellen chinesischen Kräuterheilmitteln wie Rhabarber (Malaguarnera, 2019) gewonnen wird ) und Polygonum cuspidatum (Zhang, 2006). Resveratrol wird normalerweise als Nahrungsergänzungsmittel empfohlen, um das Redoxgleichgewicht aufrechtzuerhalten und die Alterung zu verzögern (Desjardins et al., 2017).

Die Aktivierung von Sirtuinen gilt als wichtiger Mechanismus der Resveratrol-vermittelten Langlebigkeit. Die Forschung ergab, dass Resveratrol SIR-2.1 aktivieren und dann das Leben von Nematoden verlängern kann, indem es bec-1 reguliert, um Autophagie auszulösen (Morselli et al., 2010). Lee et al. (2016) fanden heraus, dass Resveratrol seine gesundheitlichen Wirkungen nicht über DAF-16 entfalten muss, nachdem es SIR-2.1 aktiviert hat, was darauf hindeutet, dass es möglicherweise andere regulatorische Wege stromabwärts von SIR-2 gibt. 1, während Yoon et al. (2019) fanden heraus, dass SIR-2.1 für seine Funktion auf DAF-16 angewiesen ist, sodass die Rolle von DAF-16 bei der Resveratrol-induzierten Langlebigkeit weiterer Untersuchungen bedarf. Im Laufe der Forschung haben Wissenschaftler mehr über den Mechanismus erfahren, wie Resveratrol den Alterungsprozess verzögert. Die Wirkung von Resveratrol auf die Lebensverlängerung wirkt sich möglicherweise nicht vollständig auf Sirtuin-abhängige Weise aus. Als DR-Analogon kann Resveratrol die Lebensdauer durch AAK-2, einen Schlüsselfaktor im AMPK-Signalweg, und ohne die Assoziation mit DAF-16 verlängern. Ähnlich wie SIR-2.1 ist auch MPK-1 einer der Schlüsselregulatoren für die Verlängerung der Lebensdauer (Yoon et al., 2019). Ihr Beitrag zur Resveratrol-vermittelten Lebensverlängerung ist jedoch völlig unabhängig von SIR-2.1 und sie verfügen über unterschiedliche nachgeschaltete regulatorische Gene. MPK-1 ist auch als menschliches ERK-Homo bekannt, das die stromabwärts gelegene SKN-1-Kerntranslokation fördert und erstmals als Langlebigkeitsfaktor identifiziert wurde (Okuyama et al., 2010). Resveratrol kann die durch ROS verursachten Schäden lindern und die Lebensdauer von Nematoden unter Druck verlängern (Chen et al., 2013). Darüber hinaus weisen die beiden neu synthetisierten Resveratrol-Derivate eine stärkere biologische und antioxidative Aktivität auf als Resveratrol. Ihre starke antioxidative Fähigkeit kann auch DAF-16, SKN-1 und SIR-2.1 im Redoxaktivitätssignalweg regulieren (Fischer et al., 2017).

【Für weitere Informationen:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】