Die Risikofaktoren und Auswirkungen im Zusammenhang mit der Nierenmineralisierung bei chronischen Nierenerkrankungen bei Katzen

ABSTRAKT

1. Hintergrund

Nephrokalzinose ist ein pathologisches Merkmal einer chronischen Nierenerkrankung (CKD). Die pathophysiologischen Auswirkungen auf Katzen mit CNI sind noch nicht erforscht.

2. Ziele

Identifizieren Sie Risikofaktoren für Nephrokalzinose und bewerten Sie deren Einfluss auf das Fortschreiten der chronischen Nierenerkrankung und die Gesamtmortalität.

3. Tiere

Einundfünfzig euthyreote Katzen im Besitz von Kunden der International Renal Interest Society (IRIS) weisen das Stadium 2-3 azotämische CNI auf.

4. Methoden

Retrospektive Kohortenstudie. Histopathologische Nierenschnitte wurden auf Nephrokalzinose (von Kossa-Färbung) untersucht. Der Schweregrad der Nephrokalzinose wurde durch Bildanalyse (ImageJ) bestimmt. Ordinale logistische Regressionen wurden durchgeführt, um Risikofaktoren für Nephrokalzinose zu identifizieren. Der Einfluss der Nephrokalzinose auf das Fortschreiten der CKD und das Mortalitätsrisiko wurden mithilfe eines linearen gemischten Modells bzw. einer Cox-Regression bewertet. Katzen wurden nach der vom Besitzer gemeldeten zeitlich gemittelten phosphatreduzierten Diät (PRD)-Aufnahme kategorisiert, wobei die PRD größer oder gleich 50 Prozent, 10-50 Prozent oder gar nichts der Nahrungsaufnahme ausmachte.

5. Ergebnisse

Nephrokalzinose wurde in 78,4 Prozent der Fälle als leicht bis schwer und in 21,6 Prozent der Fälle als nicht vorhanden bis minimal eingestuft. Höhere Baseline-Gesamtkalziumkonzentration im Plasma (tCa; Odds Ratio [OR]=3.07 pro 1 mg/dL; P=.02) und Verzehr einer PRD (10 Prozent -50 Prozent : OR=8.35; P=.01; Größer als oder gleich 50 Prozent : OR {{20 }}.47; P=.01) waren unabhängige Nephrokalzinose-Risikofaktoren. Katzen mit fehlender bis minimaler Nephrokalzinose hatten einen Anstieg des Plasmakreatinins (0,250 ± 0,074 mg/dl/Monat; P=,002) und des Harnstoffs (5,06 ± 1,82 mg/dl/Monat; P =). 01) und Phosphat (0,233 ± 0,115 mg/dl/Monat; P=,05) über ein Jahr und hatten kürzere mittlere Überlebenszeiten als Katzen mit leichter bis schwerer Nephrokalzinose.

6. Schlussfolgerung und klinische Bedeutung

Höhere Plasma-tCa bei CKD-Diagnose und PRD-Aufnahme sind unabhängig voneinander mit Nephrokalzinose verbunden. Allerdings ist Nephrokalzinose bei Katzen nicht mit einem schnellen Fortschreiten der CNI verbunden.

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SCHLÜSSELWÖRTER

Verkalkung, CKD-MBD, Hyperkalzämie, Nephrokalzinose.

EINFÜHRUNG

Störungen im Mineralstoff- und Knochenstoffwechsel treten bei Katzen mit chronischer Nierenerkrankung (CNI) bereits im Frühstadium der Erkrankung auf.1,2 Die Nieren spielen eine grundlegende Rolle bei der Kalzium- und Phosphathomöostase. Eine allmähliche Abnahme funktionierender Nephrone bei chronischer Nierenerkrankung führt zu einer Phosphatretention3, die phosphaturische Hormone, den Fibroblasten-Wachstumsfaktor 23 (FGF23) und anschließend das Parathormon (PTH) stimuliert, um die physiologischen Phosphatkonzentrationen im Plasma aufrechtzuerhalten.4-6 Allerdings nicht nur Beeinflusst diese adaptive Reaktion die Regulierung des Kalziumstoffwechsels, aber auch den Knochenumbau? Wenn es dieser adaptiven Reaktion letztendlich nicht gelingt, den Anstieg der Plasmaphosphatkonzentration zu verhindern, fördert sie die ektopische Verkalkung. Diese adaptiven Reaktionen werden zusammenfassend als chronische Nierenerkrankung, Mineralstoff- und Knochenerkrankung (CKD-MBD) bezeichnet.7

Nephrokalzinose ist durch tubulointerstitielle Ablagerung von Kalziumphosphat (CaP) oder Kalziumoxalat (CaOx)-Kristallen gekennzeichnet,8 beim Menschen fast ausschließlich im Nierenmark.9 Dieser Prozess beginnt mit der Bildung von Randall-Plaques in den Nierenpapillen, die als Nadir für die fortschreitende Verkalkung dienen .9,10 Die Beobachtung dieses Phänomens unter dem Lichtmikroskop wird als mikroskopische Nephrokalzinose bezeichnet (im Folgenden als Nephrokalzinose bezeichnet).8,11 Die spontane ektopische Verkalkung kann teilweise durch Kalzium- und Phosphatsalze erklärt werden, die aus übersättigter Flüssigkeit ausfallen, wenn das Kalziumphosphatprodukt entsteht (CaPP) überschreitet das Löslichkeitsprodukt. Frühere Studien zeigten, dass eine erhöhte Serumphosphatkonzentration und CaPP positiv mit dem Nierenkalziumgehalt korrelierten12,13 und eine erhöhte Serumkalziumkonzentration ein unabhängiger Risikofaktor für Nephrokalzinose bei menschlichen CNI-Patienten war.11 Nephrokalzinose ist bei Menschen und Katzen mit CNI weit verbreitet.14 15 Bei mehr als oder gleich 50 Prozent der Katzen mit Stadium 2 bis 4 der International Renal Interest Society (IRIS) wurde in der Histologie eine renale Kalziumablagerung festgestellt, verglichen mit 21 Prozent bei nicht azotämischen Katzen.15 In vivo bei Ratten, Nierenkalziumgehalt korrelierte negativ mit der Kreatinin-Clearance, was auf eine schädliche Auswirkung auf die Nierenfunktion schließen lässt.13,16

Katzen mit CNI haben ein erhöhtes Risiko, eine totale Hyperkalzämie im Plasma zu entwickeln, wobei die Prävalenz mit fortschreitender Azotämie zunimmt.17 Bei CNI-Katzen, die eine phosphatreduzierte Diät (PRD) zu sich nehmen, sind steigende Plasmaphosphat- und Gesamtkalziumkonzentrationen (tCa) mit dem Fortschreiten der CNI verbunden. 18 Es muss jedoch noch geklärt werden, ob eine Fehlregulation der Kalzium- und Phosphathomöostase eine Rolle bei der Pathogenese der Nephrokalzinose spielt. Darüber hinaus wurden die Auswirkungen einer mit CNE verbundenen Nephrokalzinose bei Katzen nicht untersucht. Unsere Studienziele bestanden darin, (a) Risikofaktoren für Nephrokalzinose bei CNI-Katzen zu untersuchen und (b) Zusammenhänge zwischen Nephrokalzinose und Veränderungen der CKD-MBD-Parameter, dem Fortschreiten der CKD und der Gesamtmortalität zu beurteilen.

Cistanche tubulosa

METHODEN

1. Fallauswahl

Die Aufzeichnungen von zwei in London ansässigen Erstmeinungspraxen zwischen dem 1. Januar 1992 und dem 31. Dezember 2017 wurden überprüft und azotämische CNI-Katzen identifiziert, die einer vollständigen Autopsieuntersuchung unterzogen wurden. Die azotämische CKD-Diagnose wurde definiert als eine Plasma-Kreatininkonzentration größer oder gleich 2 mg/dL mit einem spezifischen Gewicht des Urins (USG).<1.035, or plasma creatinine concentration ≥2 mg/dL on 2 consecutive occasions 2-4 weeks apart without evidence of a pre-renal cause. All cats with a CKD diagnosis were offered a PRD. A variety of PRD was used throughout the study (Feline Low Protein Diet [wet]; Masterfoods, Bruck, Austria; Waltham Veterinary Diet, Feline Low Phosphorus Low Protein [dry and wet]; Effem, Minden, Germany [dry] and Masterfoods, Bruck, Austria [wet]; Feline Veterinary Diet Renal [dry and wet], Royal Canin SAS, Aimargues, France [dry] and Masterfoods, Bruck, Austria [wet]) with a phosphorus content of 0.7-1.1 g/Mcal and calcium-to phosphorus ratio (Ca:P) of 1.3-2.1. Cats not accepting a PRD continued on their maintenance diets.

Inclusion required a formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) kidney block for histopathological evaluation. Cats were excluded if they had clinically suspected hyperthyroidism and their plasma total thyroxine (TT4) concentration was >40 nmol/L, sie wurden wegen Hyperthyreose medizinisch behandelt, hatten Hinweise auf eine andere Begleiterkrankung oder wurden mit Kortikosteroiden, Furosemid oder Bisphosphonaten behandelt. Katzen mit IRIS-CNI-Stadium 4 zum Zeitpunkt der Diagnose sowie Katzen ohne Nachuntersuchung nach der CNI-Diagnose wurden ebenfalls ausgeschlossen. Eingeschlossen wurden Katzen, die Amlodipinbesylat gegen systemischen Bluthochdruck erhielten.

2. Klinisch-pathologische Daten

Blut-, Urin- und Autopsieproben wurden mit Einverständnis des Eigentümers und Genehmigung des Ethik- und Wohlfahrtsausschusses des Royal Veterinary College (URN20131258E) entnommen. Blutproben wurden durch Jugularvenenpunktion in heparinisierte Röhrchen und Röhrchen mit Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) entnommen und der Urin wurde durch Zystozentese gewonnen. Die Proben wurden bei 4 °C gelagert<6 hours before centrifugation and separation. Heparinized plasma was analyzed biochemically at an external laboratory (IDEXX laboratories, Wetherby, UK). Inhouse urinalyses, including USG measurement by refractometry, dipstick chemical analysis, and microscopic urine sediment examination, were performed on the day of collection. Urinary tract infection was confirmed by bacterial culture (Royal Veterinary College Diagnostic Laboratory Services, Hatfield, UK).

Systolic blood pressure (SBP) measurements were made as previously described by Doppler.19 Indirect ophthalmoscopy was performed using a retinal camera (ClearView, Optibrand, Fort Collins, Colorado) in cats with an average SBP >160 mm Hg. Systemic hypertension was defined as an average SBP >160 mm Hg in conjunction with ocular pathology consistent with hypertensive damage, or SBP >170 mm Hg bei 2 aufeinanderfolgenden Gelegenheiten.

Clinical records were reviewed to extract the following: age, sex, breed, body weight, SBP, tCa, ionized calcium (iCa), plasma creatinine, urea, phosphate, potassium, sodium, chloride, total protein, albumin, and TT4 concentrations, plasma alanine aminotransferase (ALT) and alkaline phosphatase (ALP) activities, PCV, USG, and urine culture results. The proportion of PRD recorded as being fed at every visit (until death) from each cat with PRD prescribed after CKD diagnosis was reviewed from our clinical records. Owners were asked at each visit to estimate the proportion of PRD by volume of the total quantity of food fed. A time-averaged proportion of PRD fed by volume of the total ration was calculated from this estimate for each cat. Where the proportion fed was missing from the record at a particular visit, the proportion stated at the previous visit was imputed, except if it was the visit at which euthanasia was recommended and the cat had deteriorated clinically from the previous visit. Cats were categorized according to the time-averaged ingestion of PRD, where PRD comprised ≥50%, >10 Prozent ,<50%, or none of their food intake for their CKD duration.

Cistanche-Ergänzung

3. Histopathologische Daten

Allen Klienten wurden Autopsieuntersuchungen angeboten, wenn ihre Katzen eingeschläfert wurden, und die Einverständniserklärung derjenigen, die zustimmten, wurde eingeholt. Bei der Autopsie wurde jede Niere längs und quer präpariert und fixiert (10 Prozent neutral gepuffertes Formalin). Mit Formalin fixiertes Nierengewebe (einschließlich Kortikalis und Mark) wurde zur späteren histopathologischen Untersuchung in Paraffin eingebettet. Ein 4-μm-Schnitt von FFPE-Gewebe wurde mit von Kossa gefärbt, um Hydroxylapatit-Ablagerungen zu identifizieren.20 Gefärbte sagittale Nierenschnitte wurden blind für Falldaten unter Verwendung eines Digitalmikroskops (Leica DM4000, Wetzlar, Deutschland) zur mikroskopischen Beurteilung der Nephrokalzinose abgebildet (Abbildung 1). ImageJ (Version 2.1.0, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland) wurde verwendet, um Nephrokalzinose anhand repräsentativer Bilder zu quantifizieren, die im Markbereich aufgenommen wurden. Die Einstufung der Nephrokalzinose erfolgte anhand des durchschnittlichen Anteils positiv gefärbten Gewebes aus 5 Markbildern, die bei 10-facher Vergrößerung aufgenommen wurden. Sie wurden wie folgt benotet:<0.06% = grade 0, 0.06% to 1% = grade 1, and >1 Prozent=Note 2 (Abbildung 1). Dieses vor statistischen Analysen festgelegte Bewertungssystem ermöglichte eine objektive Quantifizierung des Schweregrads der Nephrokalzinose (0,06 Prozent und 1 Prozent entsprechen 1 · 10 5 cm2 bzw. 1,4 · 10 4 cm2). Ein angrenzender FFPE-Abschnitt von jedem Fall wurde mit Alizarinrot (bei pH 4,2) gefärbt, was die Differenzierung von CaP- und CaOx-Kristallen ermöglichte.20

ABBILDUNG 1 Niere, von-Kossa-Färbung, 1-fache Vergrößerung. Ein Beispiel für jeden Nephrokalzinose-Grad (0-2) ist wie folgt dargestellt: (A) und (B) Kat.-Nr. 7 mit Nephrokalzinose Grad 0 (0,004 Prozent); (C) und (D) Kat.-Nr. 34 mit Nephrokalzinose Grad 1 (0,327 Prozent); (E) und (F) Kat.-Nr. 39 mit Nephrokalzinose Grad 2 (5,51 Prozent). Die positive Von-Kossa-Färbung ist in den Originalbildern (A, C und E) schwarz umrandet oder nach der Verarbeitung mit ImageJ leuchtend rot (B, D und F; 8-Bit-Farbe; Schwellenwert {{16} }) zur Quantifizierung der jeweiligen Nephrokalzinose-Anteilsfläche (n=51)

4. Mikrocomputertomographie (Mikro-CT) bei makroskopischer Nephrokalzinose

Die FFPE-Nierenblöcke wurden mit einem Mikrocomputertomographie-Scanner (CT) (Skyscan 1172, Bruker, Kontich, Belgien) und einer kleinen Kamera (4000 x 2672 Pixel) ohne Filter auf makroskopische Nephrokalzinose untersucht. Bilder wurden unter Verwendung der folgenden Scanparameter erhalten: isotrope Voxelgröße 5 μm pro Pixel, Quellenspannung 50 kV, Quellenstrom 200 μA, Belichtungszeit 670 ms und Bildrotationsscan 180 mit einem 0,4-Rotationsschritt. Projektionsbilder wurden mit NRecon 1.7.5.9 (Bruker, Kontich, Belgien) in Tomogramme rekonstruiert und mit Dataviewer 1.5.6.6 (Bruker, Kontich, Belgien) neu positioniert. Tomogramme wurden mit der Bruker-Analysesoftware CT-Analyzer (CTAn) 1.20.3 (Bruker, Kontich, Belgien) analysiert und volumengerenderte 3-dimensionale (3D) Visualisierungen wurden mit CTVox 3.3 (Bruker Kontich, Belgien) erstellt. Kurz gesagt wurde für jeden Block das Gewebevolumen berechnet, indem die Tiefe mit der durchschnittlichen Fläche aus 5 Tomogrammen multipliziert wurde, die in gleichen Abständen über die gesamte Probe verteilt waren. Das Nephrokalzinosevolumen wurde mit dem 3D-Analysetool in CTAn berechnet. Das Verhältnis von Nephrokalzinosevolumen zu Nierengewebe (VN:KT) wurde nach folgender Formel berechnet:

5. Statistische Analyse

Statistische Analysen wurden mit R-Software (Version 4.1.1 GUI 1.77 High Sierra Build, R Foundation for Statistical Computing, Wien, Österreich) durchgeführt. Die Fehlerquote vom Typ I wurde auf 0,05 festgelegt. Kontinuierliche Variablen wurden durch visuelle Inspektion der Histogramme und mithilfe des Shapiro-Wilk-Tests auf Normalität überprüft. Der Levene-Test wurde verwendet, um zu testen, ob die Gruppen gleiche Varianzen aufwiesen. Die meisten Daten waren nicht normalverteilt und daher werden die numerischen Daten aus Gründen der Konsistenz als Median (25., 75. Perzentil) dargestellt. Kategoriale Daten werden als Prozentsätze dargestellt.

5.1 Risikofaktoren für Nephrokalzinose

Basisvariablen wurden zwischen den Gruppen entweder durch 1-Wege-Varianzanalyse (ANOVA) verglichen, gefolgt vom Tukey-Post-hoc-Test oder dem Kruskal-Wallis- und Dunn-Post-hoc-Test für kontinuierliche Variablen mit Normal- bzw. Schiefverteilung. Die Anteile der kategorialen Ergebnisse wurden mithilfe des exakten Fisher-Tests verglichen.

Die Risikofaktoren für mikroskopische Nephrokalzinose zu Studienbeginn wurden mittels ordinaler logistischer Regression bewertet. Alter, Körpergewicht, tCa, Kreatinin, Harnstoff, Phosphat, Kalium, Natrium, Chlorid, Gesamtprotein, Albumin, ALT, ALP, PCV, USG und CKD-Überlebenszeit wurden als kontinuierliche Variablen eingegeben, während Geschlecht und Anteil der aufgenommenen PRD ( „Nicht essen PRD“ vs. „Essen 10–50 Prozent PRD“ vs. „Essen größer oder gleich 50 Prozent PRD“) wurden als kategoriale Variablen für univariable Analysen eingegeben. Mit Nephrokalzinose assoziierte Variablen mit P < 0,10 und mit verfügbaren Daten für mindestens die Hälfte der Katzen (n > 25) wurden in ein multivariables Modell eingegeben. Um das endgültige Modell mit P < 0,05 zu erhalten, wurde eine manuelle Rückwärtseliminierung angewendet. Die ordinale Version des Hosmer-Lemeshow-Tests wurde verwendet, um die Anpassungsgüte des endgültigen Modells zu bewerten, und das Vorhandensein einer Kolinearität zwischen den signifikanten unabhängigen Risikofaktoren (P < 0,05) wurde anhand des Varianzinflationsfaktors bewertet. Die Residuen auf Ausreißer und einflussreiche Beobachtungen wurden durch visuelle Inspektion der Quantil-Quantil-Plots überprüft. Eine lineare Beziehung zwischen dem kontinuierlichen Prädiktor und dem Logit wurde ermittelt, indem die Variablen in der logistischen Regressionsanalyse in gleiche Intervalle von „niedrig“, „mittel“ und „hoch“ kategorisiert und der Anstiegs- oder Abfalltrend des Koeffizienten bewertet wurden. Die Ergebnisse werden als Odds Ratio (OR; 95-Prozent-Konfidenzintervall [KI]) angegeben.

5.2 Veränderungen der CKD-MBD-Parameter im Laufe der Zeit bei Nephrokalzinose

Lineare Mixed-Effects-Modelle wurden verwendet, um Veränderungen in kontinuierlichen klinisch-pathologischen Variablen im Zeitverlauf zu bewerten. Längsschnittdaten aller verfügbaren Besuche während der ersten 365 Tage nach der CKD-Diagnose wurden für Folgendes einbezogen: Körpergewicht, tCa, Kreatinin, Harnstoff, Phosphat, Kalium, Natrium, Chlorid, Gesamtprotein, Albumin, ALT, ALP und PCV. Gruppe („Klasse 0“ vs. „Klasse 1“ vs „Klasse 2“), Zeit (in Monaten [30,4 Tage]) und die Interaktion zwischen Gruppe und Zeit wurden als feste Effekte behandelt. Die Fallzahl und die Verschachtelungszeit jeder Katze innerhalb einzelner Katzen wurden als zwei unkorrelierte Zufallseffekte einbezogen. Im Modell wurde davon ausgegangen, dass die Residuen unabhängig sind, und die Normalität wurde überprüft. Es wurde kein Versuch unternommen, fehlende Daten zu unterstellen. Die Ergebnisse werden als Koeffizient ( ) ± SE angegeben.

5.3 Zusammenhang zwischen Nephrokalzinose und anderen Faktoren mit dem Überleben

Das Datum der azotämischen CKD-Diagnose wurde als Ausgangswert definiert, wohingegen der Tod jeglicher Ursache das interessierende Ereignis war. Die Überlebenszeiten wurden mit einer Kaplan-Meier-Kurve dargestellt und zwischen den Gruppen mithilfe des Log-Rank-Tests und Kruskal-Wallis mit Dunns Post-hoc-Tests verglichen, da alle Katzen den Endpunkt der Studie erreichten. Mit dem Überleben verbundene Basisvariablen wurden mithilfe der Cox-Proportional-Hazard-Analyse untersucht. Martingale-Residuen wurden verwendet, um die Annahme der Linearität der kontinuierlichen Variablen im Cox-Modell zu bewerten. Residuen für Ausreißer und einflussreiche Beobachtungen wurden durch visuelle Inspektion der Quantil-Quantil-Plots überprüft. Kontinuierliche Variablen wurden in kategoriale Variablen basierend auf Tertilen (Alter, Natrium) umgewandelt, wenn die Annahme proportionaler Gefahren, wie durch Kaplan-Meier-Kurveninspektion bewertet, und die Bewertung der Unabhängigkeit zwischen jeder Variablen und der Zeit nicht erfüllt waren. Mit dem Überleben verbundene Variablen mit P < 0,10 in univariablen Analysen wurden in ein multivariables Cox-Modell eingegeben. Das endgültige Cox-Regressionsmodell wurde durch manuelle Rückwärtseliminierung mit P < 0,05 abgeleitet. Die Ergebnisse werden als Hazard Ratio (HR; 95 Prozent KI) angegeben.

5.4 von Kossa mit Alizarinrot-Färbungskorrelation und makroskopischer Nephrokalzinose

Für jeden Fall wurden proportionale Nephrokalzinosebereiche im Nierenmark bei 2,5-facher Vergrößerung berechnet, die separat mit von Kossa und Alizarinrot gefärbt wurden. Die Beziehung zwischen diesen beiden Färbetechniken für mikroskopische Nephrokalzinose wurde mithilfe der Spearman-Korrelation bewertet. In einer Untergruppe von 49 Fällen wurde die makroskopische Nephrokalzinose mittels Mikro-CT beurteilt. Die Korrelation nach Spearman wurde verwendet, um die Beziehung zwischen dem proportionalen Nephrokalzinosevolumen (Mikro-CT) und der proportionalen Nephrokalzinosefläche zu bewerten (von Kossa, Übersicht X 0.14- X 0,36-fache Vergrößerung).

Cistanche-Extrakt

DISKUSSION

Unsere Ergebnisse zeigten, dass eine höhere tCa-Basiskonzentration im Plasma und eine höhere PRD-Aufnahme unabhängig von Nephrokalzinose-Risikofaktoren waren. Katzen mit Nephrokalzinose vom Grad 0 waren in den ersten 365 Tagen nach der azotämischen CNE-Diagnose mit steigenden Plasma-Kreatinin-, Harnstoff- und Phosphatkonzentrationen verbunden. Diese Katzenkohorte hatte auch deutlich kürzere Überlebenszeiten im Vergleich zu Katzen mit schwererer Nephrokalzinose (Grad 1 und 2). Es wurde ein signifikanter unabhängiger positiver Zusammenhang zwischen der Phosphatrestriktion in der Nahrung und dem Überleben beobachtet.

Die renale Mineralisierung ist ein komplizierter und vielschichtiger Prozess und seine Pathogenese im Zusammenhang mit CKD bleibt unklar. Allerdings deuten immer mehr Hinweise darauf hin, dass Störungen des Mineralstoffwechsels, insbesondere Kalzium und Phosphat, wahrscheinlich zur Nephrokalzinose beitragen.11,12 In unserer Studie war ein höherer Plasma-tCa bei der CKD-Diagnose, selbst wenn tCa innerhalb des Referenzintervalls, ein unabhängiges Risiko für Nephrokalzinose Faktor; Nur 1 (2 Prozent) der Katzen hatte zu Studienbeginn eine vollständige Hyperkalzämie. Dieser Befund legt nahe, dass leichte Störungen der Kalziumhomöostase die Nierenmineralisierung bei CNE-Katzen fördern können. In Übereinstimmung mit unseren Erkenntnissen zeigte eine CKD-Studie am Menschen, dass die Serum-tCa-Konzentration ein unabhängiger Nephrokalzinose-Risikofaktor ist.11 Darüber hinaus wurde bei menschlichen Patienten nach Nierentransplantation21 und bei Patienten mit makroskopischer Nephrokalzinose mittels CT-Bildgebung ein Zusammenhang zwischen totaler Hyperkalzämie und Nephrokalzinose festgestellt hatten höhere tCa- und iCa-Konzentrationen als diejenigen ohne.22 Eine histopathologische Studie am Menschen ergab jedoch keinen Zusammenhang zwischen der Serum-tCa-Konzentration und dem renalen Calciumgehalt und der renalen tubulären Calciumablagerung.12 Die Unterschiede in der Calciumbeteiligung bei Nephrokalzinose zwischen den Studien sind auf die Studie zurückzuführen Populationsheterogenität, Probengröße und Methoden zur Erkennung von Nierenverkalkungen.

In unserer Studie wurde die Aufnahme einer PRD als unabhängiger Nephrokalzinose-Risikofaktor bei CNI-Katzen identifiziert. Eine Phosphatrestriktion in der Nahrung hat erheblichen Einfluss auf die Mineral- und Hormonregulation bei CNI-MBD, einschließlich einer Abnahme von FGF23 und PTH.23,24 Eine aktuelle Studie zeigte, dass bestimmte CNI-Katzen nach einem Jahr einen steigenden Trend bei den tCa- und iCa-Konzentrationen entwickelten, zusammen mit einer höheren Kalziumausscheidung im Urin PRD-Initiierung.18 Ein geringerer Phosphatgehalt in der Nahrung und ein höheres Ca:P-Verhältnis in der Nahrung könnten im Vergleich zu kommerziell erhältlichen Nahrungsmitteln für gesunde erwachsene Katzen25 möglicherweise die Kalziumabsorption im Darm verbessern und die Kalziumkonzentration im Plasma erhöhen.26 Bei menschlichen Patienten kommt Hyperkalziurie häufig vor Nephrokalzinose-Risikofaktor.27 Es wird daher postuliert, dass Nephrokalzinose durch den Anstieg der Plasma-tCa-Konzentration und eine erhöhte Kalziumausscheidung im Urin nach dem Übergang zu einer PRD bei CNE-Katzen verursacht werden könnte. Allerdings konnte in unserer Studie kein direkter Beweis für diese Hypothese erbracht werden und es sind prospektive Studien zur Messung der Elektrolyte im Urin erforderlich.

Unsere Ergebnisse zeigten, dass Nephrokalzinose nicht positiv mit dem Fortschreiten der CKD und der Gesamtmortalität assoziiert ist. Dieser Befund ist interessant, da er in gewissem Widerspruch zu einer früheren Studie am Menschen steht, die eine schädliche Rolle der Nephrokalzinose auf die Nierenfunktion nahelegte, indem sie eine positive Korrelation zwischen dem Nierenkalziumgehalt und der Serumkreatininkonzentration identifizierte.12 Nephrokalzinose, die durch Bildgebung (CT, Ultraschall usw.) identifiziert wurde (Röntgenaufnahme) wurde auch mit einem erhöhten Risiko einer Nierenerkrankung im Endstadium bei menschlichen Patienten in Verbindung gebracht.28 Eine Studie an CNE-Katzen zeigte, dass die Nierenmineralisierung mit einer schwereren interstitiellen Entzündung und Fibrose zusammenhängt, was darauf hindeutet, dass sie eine Rolle bei der Beschleunigung des Fortschreitens der CNE spielt.15 Allerdings neuere Ergebnisse Kohortenstudien an menschlichen Patienten mit Nieren-CT-Bildgebung ergaben einen fehlenden Zusammenhang zwischen Nierenfunktion und Nierenverkalkung.22,29 Diese Beobachtung stimmt mit unseren Ergebnissen überein und unterstützt unsere Hypothese, dass Nephrokalzinose bis zu einem gewissen Grad möglicherweise keine direkte schädliche Wirkung hat Auswirkungen auf die Nierenfunktion haben und zum Fortschreiten der CKD beitragen. Dennoch sind zukünftige prospektive Studien erforderlich, um die Auswirkungen der Nephrokalzinose auf die Verschlechterung der CNI bei Katzen besser zu verstehen.

Obwohl die Einnahme von PRD ein unabhängiger Risikofaktor für Nephrokalzinose war, zeigte unsere Überlebensanalyse, dass eine diätetische Phosphatrestriktion (wenn mehr als oder gleich 50 Prozent PRD eingenommen wurden) mit einer längeren MST verbunden war und die Überlebenschancen um bis zu 3- erhöhte. bei CNE-Katzen im Vergleich zu Katzen, die ihre Erhaltungsnahrung konsumierten, um ein Vielfaches höher (Tabelle 4 und Abbildung 4). Diese Ergebnisse stützen frühere Studien, die einen Überlebensvorteil aufgrund einer diätetischen Phosphatrestriktion bei CNI-Katzen festgestellt haben.30-32 Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse unserer Unteranalyse (Tabellen S2 und S3), dass CNI-Katzen, die weiterhin Erhaltungsdiäten erhielten, einen Überlebensvorteil hatten Stärkere Anstiege der Plasma-Kreatinin-, Harnstoff- und Phosphatkonzentrationen sowie eine Abnahme des PCV und des Körpergewichts im ersten Jahr nach der CKD-Diagnose, was die aktuellen Beweise für die heilsamen Auswirkungen einer diätetischen Phosphatrestriktion zur Linderung des Krankheitsverlaufs weiter untermauert.23,24,32, 33 Hyperphosphatämie ist mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion verbunden,34 und Phosphatbinder schützen nachweislich vor dem Fortschreiten der CKD.35,36

Die Plasmaphosphatkonzentration und der PCV waren unabhängige Prädiktoren für die Gesamtmortalität. Hyperphosphatämie und Anämie sind bei Katzen und Menschen mit einer fortschreitenderen CNI und einer schlechteren Prognose verbunden.37-42 Phosphatretention tritt auf, wenn die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) abnimmt, aber in den frühen Stadien der CNI werden die Phosphatkonzentrationen im Plasma normalerweise innerhalb des physiologischen Bereichs gehalten Grenzen aufgrund adaptiver hormoneller Regulierungsmechanismen, einschließlich einer erhöhten FGF23- und PTH-Produktion und einer verringerten Calcitriol-Produktion.6,43 Daher könnte eine höhere Plasmaphosphatkonzentration bei der CKD-Diagnose auf eine stärker gestörte Phosphathomöostase hinweisen und mit einem höheren Sterberisiko verbunden sein . In Übereinstimmung mit unseren Ergebnissen ergab eine frühere Studie, dass eine höhere Serumphosphatkonzentration unabhängig mit dem Überleben bei 773 CNI-Katzen verbunden war.42 Die Pathogenese der Anämie bei CNI ist multifaktoriell, aber eine verminderte Erythropoietinproduktion ist ein Hauptfaktor.42,44 Zur Unterstützung unserer Andere Studien fanden ebenfalls einen Zusammenhang zwischen niedrigerem PCV und erhöhter Mortalität bei CNE-Katzen,38,39,45, aber nicht bei allen.42 Interessanterweise waren in der vorliegenden Studie weder die Plasma-Kreatininkonzentration noch das IRIS-Stadium ein Prädiktor für den Tod, was inkonsistent ist mit früheren Studien.38,39,42,45,46 Die Plasmakreatininkonzentration spiegelt die GFR wider und ist ein Ersatzbiomarker, der häufig zur Beurteilung der Nierenfunktion verwendet wird.47 Die Diskrepanz könnte durch den Ausschluss von IRIS-Stadium-4-CNE-Katzen in unserer Studie erklärt werden, und die vergleichsweise kleine Stichprobengröße mit nur 17 IRIS-Stadium-3-CNE-Katzen. Darüber hinaus erhielten 29 Prozent (n=15) der Katzen mit azotämischer CNI in unserer Studie keine diätetische Behandlung gegen CNI, was sich möglicherweise auf das Ergebnis ausgewirkt und eine genaue Beurteilung des Vorhersagewerts der Plasma-Kreatininkonzentration ausgeschlossen hat andere Variablen zum Zeitpunkt der CKD-Diagnose auf das Überleben in unserer Studie.

Der Nachweis der Kalziumablagerung erfolgte sowohl mit der von Kossa-Methode unter Verwendung von Silbernitrat als auch mit Alizarinrot-Färbung. Das Prinzip der von Kossa-Methode basiert auf der Bindung von Silberionen mit Anionen wie Phosphat, Oxalat und Carbonat aus verkalktem Gewebe und der Reduktion von Silbersalzen, was zur Beobachtung einer schwarzen metallischen Silberfärbung führt.20,48,49 Die Alizarinrot-Färbung ist eine weitere Technik, die zum Nachweis von Calciumkristallen verwendet wird.50 Sie bindet direkt an Calciumionen und kann zur Unterscheidung von CaOx von CaP verwendet werden, da CaOx mit Alizarinrot nur bei einem pH-Wert von 7, nicht jedoch bei pH 4,2 gefärbt werden kann. Letzteres wurde in unserer Studie verwendet.51,52 Wir beobachteten eine starke Korrelation zwischen diesen beiden Nephrokalzinose-Färbemethoden, was darauf hindeutet, dass die Mineralablagerungen hauptsächlich aus CaP bestanden. Diese Beobachtung ist interessant, da die meisten Harnsteine ​​im oberen Harntrakt von Katzen CaOx enthalten.53 Möglicherweise ist die Ausfällung von CaP eine Voraussetzung für Nephrokalzinose, Nephrolithiasis oder beides bei Katzen, ein Prozess, der der Bildung von Randall-Plaques beim Menschen ähnelt. 8 An den FFPE-Nierenproben wurde ein Mikro-CT-Scan durchgeführt, um festzustellen, ob ein einzelner von Kossa-gefärbter Objektträger repräsentativ für Nephrokalzinose war. Wir fanden eine mäßige Korrelation zwischen mikro- und makroskopischer Nephrokalzinose, was die Techniken und quantitativen Methoden, die in unserer Studie zur Klassifizierung der Schwere der Nephrokalzinose verwendet wurden, weiter untermauert, aber erwartungsgemäß darauf hindeutet, dass ein einzelner Nierengewebeschnitt eine ungefähre Schätzung der Schwere der Nephrokalzinose liefert makroskopische Nephrokalzinose, beurteilt durch 3D-Bildgebung.

Cistanche-Kapseln

Unsere retrospektive Studie hatte einige Einschränkungen. Nephrokalzinose wurde anhand von Nierenproben festgestellt, die bei der Autopsie entnommen wurden, und es ist nicht bekannt, wann sich bei diesen Katzen eine Nierenverkalkung entwickelte. Eine Nephrokalzinose kann sich bereits vor der CNI-Diagnose entwickelt haben. In die Studie wurden nur Katzen einbezogen, bei denen eine Obduktion durchgeführt wurde. Daher kann es zu einer Selektionsverzerrung gekommen sein, obwohl allen Kunden Autopsieuntersuchungen angeboten wurden, als ihre Katzen in unseren Kliniken eingeschläfert wurden. Vor dem Übergang zu einer PRD wurde eine Vielzahl von Erhaltungsdiäten gefüttert. Obwohl es schwierig war, die genauen Mineralstoffkonzentrationen in diesen Futtermitteln zu bestimmen, wird berichtet, dass die mittleren Werte des Phosphorgehalts und Ca:P bei 82 kommerziell erhältlichen Katzenfuttermitteln 3 g/Mcal bzw. 1,3 betragen.25 Daher ist dies logisch Wir gehen davon aus, dass die Katzen, die nach der CNE-Diagnose eine PRD akzeptierten, eine geringere Phosphataufnahme über die Nahrung und einen höheren Ca:P-Gehalt über die Nahrung erhielten als diejenigen, die weiterhin Erhaltungsdiäten erhielten. Da die Zuteilung der PRD-Gruppe nicht randomisiert war (allen Katzen wurde in unserer Studie aus ethischen Gründen ein PRD als Teil ihrer Managementstrategie für CKD angeboten), wurde möglicherweise eine Selektionsverzerrung eingeführt, auch wenn zwischen ihnen keine Unterschiede in den klinisch-pathologischen Variablen festgestellt wurden 3 Gruppen zu Studienbeginn. Daher sollten die Auswirkungen von PRD auf das Fortschreiten und die Mortalität von CNI mit Vorsicht interpretiert werden, da der unbekannte Grund, warum die Katzen die PRD nicht fraßen, möglicherweise mit ihrer schlechteren Überlebensrate zusammenhängt. Darüber hinaus wurde während des gesamten Studienzeitraums eine Vielzahl von PRDs mit Unterschieden im Phosphorgehalt und Ca:P angeboten, und es kann nicht gefolgert werden, dass die Ergebnisse unserer Studie auf alle im Handel erhältlichen PRDs verallgemeinert werden können, da die allgemeinen Eigenschaften der klinischen Nierenfunktionsstörung zwar unterschiedlich sind Diäten sind ähnlich, es gibt jedoch Unterschiede in der Diätformulierung. Eine prospektive Längsschnittstudie ist erforderlich, um den kausalen Effekt einer diätetischen Phosphatrestriktion auf Nephrokalzinose weiter zu untersuchen. Interessanterweise konnte das Ausmaß der makroskopischen Verkalkung in unserer Studie mithilfe von Mikro-CT-Scans beurteilt werden. Allerdings könnte das Volumen des FFPE-Nierengewebes aufgrund der Interferenz des Paraffinwachses überschätzt worden sein. Obwohl Messungen mehrerer Gewebeoberflächenbereiche in regelmäßigen Tiefenintervallen durchgeführt wurden, um die bestmögliche Schätzung des Gewebevolumens zu ermöglichen, könnte das VN:KT-Verhältnis möglicherweise unterschätzt worden sein. Man geht jedoch davon aus, dass diese Möglichkeit einen relativ geringen Einfluss auf die Korrelation zwischen mikro- und makroskopischer Nephrokalzinose hat. Schließlich wurde Nephrokalzinose bei menschlichen Patienten mit Hyperparathyreoidismus in Verbindung gebracht.29 Dieser Zusammenhang ist höchstwahrscheinlich auf die erhöhten Plasma- und Urinkonzentrationen von Kalzium, die Phosphatausscheidung im Urin und die durch PTH stimulierte renale Rückresorption von Kalzium zurückzuführen, was zu einer Nierenverkalkung führt.54, 55 Es wurde auch vermutet, dass der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-23 an Nephrokalzinose beteiligt ist.56 Leider waren in unserer Studie keine Daten zu FGF23, PTH und Urinelektrolyten verfügbar; Daher konnte ihre Beteiligung an Nephrokalzinose nicht untersucht werden. Diese Einschränkung verhindert eine weitere Bewertung des möglichen Beitrags von Hyperkalziurie oder Hyperphosphaturie zur Nephrokalzinose. Der Kalziumstatus der Katzen in unserer Studie wurde anhand von tCa beurteilt, da die biologisch aktive iCa-Messung bei den meisten Katzen nicht verfügbar war. Zusätzliche Studien, einschließlich Plasma-FGF23-, PTH-, iCa- und Urin-Kalzium- und Phosphatmessungen, sind erforderlich, um festzustellen, ob diese Faktoren eine wichtigere Rolle bei Nephrokalzinose spielen.

Gemeinsam haben wir gezeigt, dass eine höhere Plasma-tCa-Konzentration bei der CKD-Diagnose und eine Phosphatrestriktion in der Nahrung unabhängige Risikofaktoren für Nephrokalzinose sind, obwohl die Kausalität nicht bestimmt werden kann. Extraossäre Verkalkung ist ein vielschichtiger und komplexer Prozess, der durch verschiedene Induktoren und Inhibitoren aktiv reguliert wird.57,58 Die Rolle endogener Verkalkungsinhibitoren wie Magnesium, Fetuin-A und Pyrophosphat bei Nephrokalzinose bei CNI-Katzen muss noch erforscht werden. Darüber hinaus schien Nephrokalzinose bei Katzen in unserer Studie nicht mit der Geschwindigkeit des Krankheitsverlaufs und dem Risiko einer Gesamtmortalität verbunden zu sein. Dennoch kann die Einnahme von mehr als oder gleich 50 Prozent PRD das Risiko einer Gesamtmortalität verringern und das Überleben bei CNI-Katzen verlängern. Diese widersprüchlichen Beobachtungen erfordern weitere Untersuchungen. Bei Katzen ist CNI ein heterogenes Syndrom mit sehr unterschiedlichen Progressionsraten, die höchstwahrscheinlich auf mehrere Faktoren zurückzuführen sind. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Störungen der Phosphathomöostase zum schnellen Fortschreiten der CNE beitragen, auch wenn bei diesen Katzen keine Nephrokalzinose auftrat. Zukünftige prospektive Studien zur Beurteilung der Entwicklung und des Fortschreitens der Nephrokalzinose bei Katzen mit azotämischer CNI sind gerechtfertigt und könnten zu einem neuen Rahmen für diagnostische und therapeutische Ansätze bei der Behandlung von CNI-MBD bei Katzen führen.

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Pak-Kan Tang1|Rosanne E. Jepson2|Yu-Mei Chang3|Rebecca F. Geddes2|Mark Hopkinson1|Jonathan Elliott1

1 Department of Comparative Biomedical Sciences, Royal Veterinary College, University of London, London, Vereinigtes Königreich

2 Department of Clinical Science and Services, Royal Veterinary College, University of London, London, Vereinigtes Königreich

3 Research Support Office, Royal Veterinary College, University of London, London, Vereinigtes Königreich