Die Rolle nichtkodierender RNAs bei Nierenerkrankungen

Nierenerkrankungenumfassen verschiedene Pathologien, wie zakute Nierenschädigung(AKI),chronisches Nierenleiden(CKD),Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD),diabetische Nephropathie(DN),Nierenkrebs, polyzystische Nierenerkrankungusw. In den letzten Jahren nimmt die Häufigkeit und Prävalenz von Nierenerkrankungen weltweit zu. Diese Pathologien sind mit einer hohen Morbidität und Mortalität verbunden, hauptsächlich kardiovaskulär [1]. Es besteht Bedarf an neuen Biomarkern bei Nierenerkrankungen, insbesondere wenn die Symptome nicht nachweisbar sind. Sie können innovative diagnostische und prognostische Informationen liefern. Diese Sonderausgabe wurde entwickelt, um über neuere Fortschritte auf dem Gebiet der nicht-kodierenden RNA im Zusammenhang mit Nierenerkrankungen zu berichten. Nicht-kodierende RNAs sind Transkripte, die nicht in Protein übersetzt werden und werden in zwei große Klassen unterteilt: lange nicht-kodierende RNAs und kurze nicht-kodierende RNAs. Dazu gehören die viel untersuchten microRNAs (miRNAs) und Small Interfering RNAs, aber auch die weniger bekannten Piwi-interacting RNAs, Small Nucleolar RNAs und andere kurze RNAs. Zusätzlich zu ihrer potenziellen Rolle als Biomarker stellen nichtkodierende RNAs bahnbrechende neue Therapieansätze im Bereich der Nephrologie dar, da sie verschiedene Prozesse modulieren können, die an der Entstehung und dem Fortschreiten von Nierenerkrankungen beteiligt sind.

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Verschiedene Strategien wie Mikrovesikel, hochdichte Lipoproteine ​​und Exosomen haben gezeigt, dass sie neben anderen Verbindungen (mRNAs, Lipide, Proteine ​​usw.) auch funktionelle miRNAs liefern. Diese natürlich vorkommenden Nanomaterialien können verwendet werden, um funktionelle lncRNAs, miRNAs oder Antisense-Sequenzen an die Zielzellen zu liefern. Künstliche nanotechnologische Partikel (z. B. Goldnanopartikel) können auch therapeutische RNA-Moleküle in erkrankten Geweben, einschließlich der Niere, transportieren [2].

DN ist eine schwerwiegende KomplikationDiabetesund ist eine häufige Ursache für ESRD. Chronische Exposition gegenüber hohen Glukosespiegeln löst oxidativen Stress in den Nieren und Zellalterung aus. Die Ubc13--katalysierte K63-Ubiquitinierung ist ein wichtiger Kontrollpunkt für die Immunsignalisierung, der auch den epithelial-mesenchymalen Übergang und das Fortschreiten in Richtung tubulärer Fibrose bei DN fördert. Pontrelli et al. [3] untersuchten die Ubiquitinierung (genauer gesagt ihre Hemmung) sowohl in zellulären als auch in murinen DN-Modellen. Sie zeigten, dass die spezifische E2-Komplex-Inhibitorverbindung NSC697923 allein oder in Kombination mit dem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System-Inhibitor Ramipril den durch Hyperglykämie induzierten Epithel-Mesenchym-Übergang verringerte, indem sie die Akkumulation von K63--verknüpften Polyubiquitinketten signifikant reduzierte. Interessanterweise zeigten sie auch, dass die tubulointerstitielle Akkumulation von K63-ubiquitinierten Proteinen mit einer Abnahme der Expression von miR-27b-3p im Urin korrelierte, wohingegen behandelte Mäuse normales miR im Urin wiedererlangten -27b-3p und Ebenen. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die selektive Hemmung der K63-Ubiquitinierung in Kombination mit anderen Inhibitoren ein innovativer Ansatz zur Hemmung des Fortschreitens von Fibrose und Proteinurie bei DN sein könnte, und schlugen vor, dass miR-27b-3p dies tun könnte ein geeigneter Biomarker für die Behandlungseffizienz in diesem pathologischen Kontext sein.

Der Forschungsartikel von Diaz et al. [4] analysierten die Rolle des miR-7641 im Verlauf der peritonealen hyalinisierenden Vaskulopathie (PHV), einem Phänomen, das während der Langzeit-Peritonealdialyse (PD) auftritt. In einer Querschnittsstudie führten die Autoren eine miRNA-spezifische RNA-Seq-Analyse in einer Kohorte von 100 nicht ausgewählten Peritonealbiopsien von PD-Patienten durch. Peritonealbiopsien von PHV-Patienten zeigten einen Verlust von Endothelmarkern und eine erhöhte Kollagenexpression, was auf eine Aktivierung des TGF- 1/Smad3-Signalwegs hinweist, der mit erhöhten miR-7641-Spiegeln verbunden war. Die Autoren schlugen vor, dass der Endothel-Mesenchym-Übergangsprozess im PHV-Prozess stattfindet. Dies bestätigt frühere Ergebnisse, die zeigen, dass miR-7641 während der Differenzierung von menschlichen embryonalen Stammzellen zu Endothelzellen herunterreguliert wurde [5].

Peters et al. [6] hob die wichtige Rolle von vier miRNAs hervor: miR-103a-3p, mir- 192-5p, miR-29-Familie und miR-21-5p in Chronische Nierenerkrankung (CKD), mit Schwerpunkt auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Zusammenhang mit CKD. Sie weisen darauf hin, dass diese miRNAs ein klares Potenzial für eine klinische Anwendung in der Zukunft haben, da miR-21-5p stark an der diabetischen Nephropathie beteiligt ist und Anti-miR-103a-3p nachweislich eine Rolle spielt bei hypertensiver Nephropathie nützlich sein. Sie kommen zu dem Schluss, dass klinische Studien am Menschen, die auf spezifischem miRNA-Targeting basieren, eindeutig erforderlich sind, um ihren potenziellen therapeutischen Wert zu bewerten.

Fourdrinier et al. [7] analysierten die zirkulierenden miR-126-Spiegel in einer großen Kohorte von CNI-Patienten [8] in allen Stadien der Erkrankung. Sie fanden zum ersten Mal heraus, dass die miR- 126-Konzentration im Serum signifikant mit den Spiegeln des Biomarkers für endotheliale Dysfunktion Syndecan-1 sowie verschiedener urämischer Toxine wie freies Indoxylsulfat und Gesamt-p-Kresylglucuronid korrelierte . In ihrer Studie schlugen die Autoren die mögliche Rolle von miR-126 bei der endothelialen Dysfunktion vor, obwohl noch keine molekularen Mechanismen gefunden wurden. Weitere Studien sind notwendig, um diesen interessanten Zusammenhang zu verstehen.

Moreno et al. [9], Zhou und Li [10] und Srivastava [11] lieferten Übersichten über die Rolle von miRNAs, aber auch ihrer längeren Gegenstücke lncRNAs im nephrologischen Bereich. Da die Entdeckung der meisten lncRNAs jünger ist als die der miRNAs, wurden sie natürlich weniger untersucht. Moreno et al. [9] konzentrierten sich auf die molekularen Mechanismen, die bei anderen Nierenerkrankungen wie AKI, CKD und DN sowie bei Nierenerkrankungen aufgrund toxischer Wirkstoffe eine Rolle spielen. In ihren jeweiligen Übersichten stellten die Autoren die Rolle von lncRNA als innovative prognostische Biomarker für alle Nierenerkrankungen dar und diskutierten neue therapeutische Möglichkeiten zur Verringerung von Nierenschäden durch gezielte Bekämpfung von lncRNA mit Antisense-Oligonukleotiden. Zhou und Li [10] konzentrierten sich insbesondere auf die Rolle von lncRNAs bei genetisch vererbten Nierenerkrankungen, wie der autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD), die durch Mutationen in den PKD1- oder PKD2-Genen verursacht wird. Sie diskutierten auch den Nutzen von miRNAs als innovative Biomarker bei anderen genetischen Erkrankungen wie dem Alport-Syndrom, angeborenen Anomalien der Niere und des Harntrakts (CAKUT), der von Hippel-Lindau-Krankheit (VHL) und der Fabry-Krankheit. Srivastava [11] berichtete über die Rolle von miRNAs- und lncRNAs-Wechselwirkungen bei der DN-Progression und wies darauf hin, dass die komplexe Wechselwirkung zwischen diesen Molekülen die Expression von Schlüsselgenen moduliert, die an pathologischen Mechanismen im Zusammenhang mit DN beteiligt sind, wie z. B. Fibrogenese, ER-Stress, Entzündung, oxidativer Stress, und Stoffwechselstörungen. Daher könnten lncRNAs potenzielle therapeutische Ziele gegen diabetische Komplikationen einschließlich DN sein.

Verweise

1. Zoccali, C.; Vanholder, R.; Massy, ​​ZA; Ortiz, A.; Sarafidis, P.; Dekker, FW; Fliser, D.; Fouque, D.; Heine, GH; Jäger, KJ; et al. Die systemische Natur von CKD. Nat. Rev. Nephrol. 2017, 13, 344–358. [CrossRef] [PubMed]

2. Metzinger-Le Meuth, V.; Fourdinier, O.; Charnaux, N.; Massy, ​​ZA; Metzinger, L. Die wachsende Rolle von microRNAs in der Nierenpathophysiologie. Nephrol. Wählen. Transplantation. 2019, 34, 7–15. [CrossRef] [PubMed]

3. Pontrelli, P.; Conserva, F.; Menghini, R.; Rossini, M.; Stasi, A.; Divella, C.; Casagrande, V.; Cinefra, C.; Barozzino, M.; Simone, S.; et al. Die Hemmung der Ubiquitinierung von Lysin 63 verhindert das Fortschreiten der Nierenfibrose bei diabetischen DBA/2J-Mäusen. Int. J. Mol. Wissenschaft. 2021, 22, 519

4. [CrossRef] [PubMed] 4. Díaz, R.; Sandoval, P.; Rodrigues-Diez, RR; Del Peso, G.; A Jiménez-Heffernan, J.; Ramos-Ruíz, R.; Llorens, C.; Laham, G.; Alvarez-Quiroga, M.; López-Cabrera, M.; et al. Erhöhte miR-7641-Spiegel bei peritonealer hyalinisierender Vaskulopathie bei Langzeit-Peritonealdialysepatienten. Int. J. Mol. Wissenschaft. 2020, 21, 5824. [CrossRef] [PubMed]

5. Yoo, JK; Jung, HY; Kim, C.-H.; Sohn, WS; Kim, JK miR-7641 moduliert die Expression von CXCL1 während der Endotheldifferenzierung, die aus menschlichen embryonalen Stammzellen stammt. Bogen. Pharm. Res. 2013, 36, 353–358. [CrossRef] [PubMed]

6. Peters, LJF; Flöge, J.; Biessen, EAL; Jankowski, J.; van der Vorst, EPC-MicroRNAs bei chronischer Nierenerkrankung: Vier Kandidaten für die klinische Anwendung. Int. J. Mol. Wissenschaft. 2020, 21, 6547. [CrossRef]

7. Fourdinier, O.; Glorieux, G.; Brigant, B.; Diouf, M.; Pletinck, A.; Vanholder, R.; Choukroun, G.; Verbeke, F.; Massy, ​​ZA; Meuth, VM-L.; et al. Die Konzentrationen von Syndecan-1 und freiem Indoxylsulfat sind mit miR-126 bei chronischen Nierenerkrankungen verbunden. Int. J. Mol. Wissenschaft. 2021, 22, 10549. [CrossRef] [PubMed]

8. Fourdinier, O.; Schepers, E.; Meuth, VM-L.; Glorieux, G.; Liabeuf, S.; Verbeke, F.; Vanholder, R.; Brigant, B.; Pletinck, A.; Diouf, M.; et al. Serumspiegel von miR-126 und miR-223 und Ergebnisse bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung. Wissenschaft. Rep. 2019, 9, 4477. [CrossRef] [PubMed]

9. Moreno, JA; Hamza, E.; Guerrero-Hue, M.; Rayego-Mateos, S.; García-Caballero, C.; Vallejo-Mudarra, M.; Metzinger, L.; Meuth, VM-L. Nichtkodierende RNAs bei Nierenerkrankungen: Das lange und das kurze davon. Int. J. Mol. Wissenschaft. 2021, 22, 6077. [CrossRef] [PubMed]

10. Zhou, JX; Li, X. Nichtkodierende RNAs bei erblichen Nierenerkrankungen. Int. J. Mol. Wissenschaft. 2021, 22, 3014. [CrossRef] [PubMed] 11. Srivastava, SP; Goodwin, JE; Tripathi, P.; Kanasaki, K.; Koya, D. Wechselwirkungen zwischen langen nichtkodierenden RNAs und microRNAs beeinflussen den Krankheitsphänotyp bei Diabetes und diabetischer Nierenerkrankung. Int. J. Mol. Wissenschaft. 2021, 22, 6027. [CrossRef] [PubMed]

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