Die Nebenwirkungen einer Tenofovirdisoproxil-Fumarat-basierten Therapie auf die Nierenfunktion

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Prognosemodell für Nephrotoxizität bei HIV-positiven sambischen Erwachsenen, die eine auf Tenofovirdisoproxilfumarat basierende antiretrovirale Therapie erhalten

Freeman W. Chabalao; Edward D. Siew; & überhaupt.

Abstrakt

Personen, die mit HIV (PLWH) leben, empfangenTenofovirdisoproxilfumarat(TDF)-basierte antiretrovirale Therapie (ART) Risiko TDF zu erleiden (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierte Nephrotoxizität (TDFAN). TDFAN kann zu kurz- und langfristiger Morbidität führen, einschließlich dauerhaftem Verlust vonNierenfunktion, chronisches Nierenleiden(CKD) undNierenerkrankung im Endstadium(ESKD) dialysepflichtig. Derzeit gibt es kein Modell, um dieses Risiko vorherzusagen oder zu erkennen, bei welchen Patienten eine TDF eingeleitet werden sollte (Tenofovirdisoproxilfumarat)-basierte Therapie. Folglich leiden einige Patienten innerhalb der ersten Monate nach Beginn der Therapie an TDFAN, bevor sie auf ein anderes geeignetes antiretrovirales Medikament oder eine niedrigere TDF-Dosis umgestellt werden (Tenofovirdisoproxilfumarat). In einer prospektiven beobachtenden Kohortenstudie mit erwachsenen sambischen Menschen mit HIV haben wir das Risiko für TDFAN vor Beginn der Therapie modelliert, um Personen mit hohem Risiko für das Auftreten von AKI zu identifizieren (akute Nierenschädigung) nach dem Initiieren von TDF (Tenofovirdisoproxilfumarat)-basierte Therapie. Wir nahmen 205 HIV-positive, ART-naive Erwachsene auf, die TDF initiierten (Tenofovirdisoproxilfumarat)-basierte Therapie für TDFAN am Adult Infectious Disease Research Center (AlDC) in Lusaka, Sambia, gefolgt. Wir haben TDFAN so definiert, dass es eine dieser Anforderungen erfülltakute Nierenerkrankung(AKD)Kriterien:1)Eine Episode mit geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (eGFR)<60ml min/1.73m²="" within="" 3="" months,2）="" reduced="" egfr="" by=""> 35% within 3 months or 3) increased serum creatinine by>50 Prozent innerhalb von 3 Monaten. Insgesamt entwickelten sich 45 Teilnehmer (22 Prozent).akute Nierenerkrankung(AKD) nach TDF (Tenofovirdisoproxilfumarat)-basierte Therapie. Die Entwicklung des AKD (akute Nierenerkrankung)innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der TDF (Tenofovirdisoproxilfumarat)-basierte Therapie war mit einem Anstieg des Baseline-Serumkreatinins, des Alters, der Baseline-eGFR und des weiblichen Geschlechts verbunden. Wir kamen zu dem Schluss, dass die Ausgangsmerkmale und die Ausgangsbiomarker der Nierenfunktion das Risiko für AKD vorhersagten (akute Nierenerkrankung) innerhalb der ersten 3- Monate von TDF (Tenofovirdisoproxilfumarat)-basierte Therapie.

Tenofovirdisoproxilfumarat(TDF)-basierte Therapie verursacht Nierenerkrankungen

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Einführung

Die Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) bleibt ein großes globales Problem für die öffentliche Gesundheit, mit 38 Millionen Menschen, die derzeit mit HIV leben, und fast 700.000 AIDS-bedingten Todesfällen, die im Jahr 2019 verzeichnet wurden[1]. Diese Belastung ist in Subsahara-Afrika am größten, wo derzeit mehr als zwei Drittel (70 Prozent) der mit HIV (PLWH) lebenden Personen leben und mehr als die Hälfte (52 Prozent) aller HIV-bedingten Todesfälle stattfinden [1]. . Sambia, ein Land mit niedrigem bis mittlerem Einkommen (LMIC) mit einer Bevölkerung von 18,4 Millionen, ist für ungefähr 21 Prozent der HIV-Krankheitslast in Afrika und fast 5 Prozent der AIDS-bedingten Todesfälle auf dem Kontinent verantwortlich [1]. Während die weit verbreitete Verfügbarkeit der antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) die Auswirkungen der HIV-Erkrankung dramatisch abgeschwächt hat [2], ist die ART nicht ohne potenzielle kurz- und längerfristige Nebenwirkungen [2-4].

Ein gängiges antiretrovirales (ARV) Medikament der ersten WahlTenofovirdisoproxilfumarat(TDF) verursacht Nephrotoxizität, die die proximalen Tubuli schädigen und sich als manifestieren kannakute Nierenschädigung(AKI)[5-9]. Letzteres ist mit einem erhöhten Todes- und Morbiditätsrisiko verbunden [10-13], einschließlichchronisches Nierenleiden(CNI),Nierenerkrankungen im Endstadiume(ESKD) und andere indirekte Komplikationen, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD)[14-17].

Die Inzidenz von AKI (akute Nierenschädigung)bei HIV liegt zwischen 5 Prozent und 22 Prozent, je nach Studienort und ausgewählter Ergebnismodalität [18-20]. Trotz einiger Studien, die behaupten, dass AKI (akute Nierenschädigung)bei HIV ist mit vielen Faktoren verbunden [21-23], andere behaupten, dass TDF (Tenofovirdisoproxilfumarat)ist der Haupttäter [13,24, 25]. Vorwiegend TDF (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierte Nephrotoxizität tritt in den ersten drei bis sechs Monaten nach Beginn der Therapie auf [26-28]. Leider werden Patienten in Sambia empirisch behandelt, ohne das Risiko für TDF abzuschätzen (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierte Nephrotoxizität, da unseres Wissens nach keine einheitlich akzeptierten Risikomodelle verfügbar sind, um vorherzusagen, bei welchen Patienten ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen bestehtNiereErgebnisse vor Beginn der ART. Folglich erfahren ART-behandelte Erwachsene TDF (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierter Nephrotoxizität werden entweder auf ein auf Abacavir (ABC) basierendes Regime umgestellt oder auf eine niedrigere TDF-Dosis gesetzt (Tenofovirdisoproxilfumarat). Einige Studien argumentieren jedoch, dass selbst nach diesen ARTregimen-Modifikationen nach einer AKI-Episode (akute Nierenschädigung)die Patienten bleiben einem hohen Risiko für Komplikationen ausgesetzt [12,29]. Daher wurde diese Studie entwickelt, um ein Vorhersagemodell für TDF abzuleiten und intern zu validieren (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierte Nephrotoxizität vor Therapiebeginn, um Ärzten dabei zu helfen, Patienten effektiv für die Behandlung mit TDF zu diskriminieren (Tenofovirdisoproxilfumarat)von denen, bei denen es vermieden werden sollte, um eine iatrogene Nephrotoxizität zu verhindern.

Wie Tenofovirdisoproxilfumarat(TDF)-basierte Therapie beeinflusst die Nierenfunktion

Methoden Studiendesign

Dies war eine prospektive beobachtende Kohortenstudie mit 205 Teilnehmern, die systematisch nach dem Zufallsprinzip ausgewählt wurden, um jeden anderen ART-naiven Erwachsenen einzuschließen, den der Kliniker mit TDF begonnen hatte (Tenofovirdisoproxilfumarat)-basierte Therapie zur Teilnahme an der Studie. Die Studie wurde innerhalb der Grenzen der klinischen Standardpraxis durchgeführt, wo nur Kandidaten, die von den Klinikern auf TDF initiiert wurden (Tenofovirdisoproxilfumarat)-basierte Therapie wurden zur Teilnahme an der Studie eingeladen. Die Ermittler hatten keine Kontrolle darüber, wen die Kliniker mit der Therapie einleiteten; Sie initiierten die Teilnehmer auf der Grundlage der sambischen nationalen ART-Behandlungsrichtlinien [30] und ihrer fachmännischen klinischen Einschätzung des Risikos für TDF-assoziierte Nephrotoxizität.

Wir beobachteten die Teilnehmer prospektiv etwa drei Monate lang, um das TDF-Risiko zu prognostizieren (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierte Nephrotoxizität in den ersten 3 Monaten der Therapie [26-28].Nierenfunktionwurde am Tag des Beginns der TDF gemäß den sambischen nationalen HIV-Behandlungsrichtlinien [30] bewertet (Tenofovirdisoproxilfumarat)-basierte Therapie (Baseline) und nach 3 Monaten Therapie. Die primäre Ergebnisvariable war das Vorhandensein einer TDF-assoziierten Nephrotoxizität zu dem Besuchsdatum, das drei Monaten TDF am nächsten kam (Tenofovirdisoproxilfumarat)-basierte Therapieeinleitung. Etwa 15 Prozent der Teilnehmer haben sich jedoch nicht gemeldetNierenfunktionBeurteilungen genau drei Monate nach Studienbeginn; wir haben also angenommenNierenfunktionBewertungsergebnisse, die ± 1 Monat von 3- Monaten erhalten wurden, was dazu führt, dass keine Daten zu den Ergebnissen fehlen. Wir betrachteten die Teilnehmer als für die Nachverfolgung verloren, wenn wir sie nicht über die von ihnen angegebenen Kontakte erreichen konnten oder wenn keine Nachverfolgung erfolgteNiereFunktionDie Ergebnisse des Ergebnisbesuchs waren im Laborinformationssystem (LIS) nachvollziehbar, abgesehen von den Informationen, die wir am Tag der Registrierung gesammelt haben.

Die Ergebnisvariable (TDF (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierte Nephrotoxizität) wurde definiert als das Vorhandensein vonakute Nierenerkrankung(AKD)[31] beim 3- Monatsbesuch; Teilnehmer, der entweder: 1) eine Episode von eGFR hat<60ml min/1.73m²within="" 3="" months,2）reduction="" in="" egfr="" by="" greater="" than="" 35%="" within="" 3="" months,="" or="" 3)="" increase="" in="" serum="" creatinine="" by="" more="" than="" 50%="" within="" 3="" months="">

Studienort und Datenquellen

Die Genehmigung zur Durchführung der Studie wurde von der Leitung des Universitätslehrkrankenhauses Lusaka erteilt. Das Krankenhaus ist Sambias größtes Behandlungs- und Überweisungszentrum für ART. Die Daten wurden von Teilnehmern gesammelt, die das Zentrum für Infektionskrankheiten für Erwachsene besuchten, das nationale HIV-Überweisungszentrum für die Versorgung und Nachsorge von Menschen mit HIV, das sich auf dem Krankenhausgelände befindet. Die Forschungskrankenschwester identifizierte Teilnehmer, die von Klinikern auf einem TDF initiiert wurden (Tenofovirdisoproxilfumarat)-basiertes Regime und luden sie ein, an der Studie teilzunehmen. Die Teilnehmer erhielten Informationsblätter, alle Fragen im Zusammenhang mit der Studie wurden beantwortet, und diejenigen, die sich freiwillig zur Teilnahme bereit erklärten, unterzeichneten eine Einverständniserklärung. Die Studienkrankenschwester befragte die Teilnehmer und sammelte mithilfe von REDCap Demografie und Gesundheitsgeschichte; Darüber hinaus validierte und erhielt sie zusätzliche Informationen (andere Behandlungen und Komorbiditäten) aus den Papierakten des Patienten und SmartCare, einem elektronischen Patientenaktensystem (EHR). SmartCare ist ein nationales HIVEHR-System, das vom sambischen Gesundheitsministerium in Zusammenarbeit mit den USA eingesetzt wird Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten (CDC).

Teilnehmerrekrutierung und Teilnahmeberechtigung

Das biomedizinische Forschungskomitee der Universität von Zambia (UNZABREC) erteilte die ethische Genehmigung und die National Health Research Authority (NHRA) genehmigte die Studie. Die Teilnehmer wurden vom 24. Dezember 2018 bis zum 16. Januar 2020 rekrutiert und nachbeobachtet. Die Kliniker leiteten die Therapie der Teilnehmer gemäß den sambischen nationalen ART-Richtlinien [30] ein, die die Einleitung einer TDF empfehlen (Tenofovirdisoproxilfumarat)-basierte Behandlung bei Patienten mit intakter/erhaltenerNierenfunktion(geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) größer oder gleich 60 ml/min/1,73 m~geschätzt unter Verwendung der CKD (chronisches Nierenleiden)-EPI-Formel und keine bekannte VorgeschichteNierenerkrankung). In ihrer Bewertung für eine intakte/erhalteneNierenfunktionund minimales Risiko für TDF (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierter Nephrotoxizität überprüften einige Kliniker auf eine Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVDs), aber dies war keine Standardpraxis und wurde nicht routinemäßig durchgeführt. Die kardiovaskulären Erkrankungen wurden als alle Erkrankungen des Herzens und der Blutgefäße definiert und umfassten angeborene Herzerkrankungen, rheumatische Herzerkrankungen, koronare Herzerkrankungen und zerebrale Gefäßerkrankungen nicht bereit, und Gefangene.

Insgesamt wurden 452 geeignete Kandidaten ermittelt, aber etwa die Hälfte wurde aufgrund einer systematischen Zufallsauswahl des zweiten Kandidaten nicht ausgewählt; Weitere 18 ausgewählte Kandidaten wurden ausgeschlossen, weil sie in der Vergangenheit bereits an anderer Stelle bei ART waren. Drei Kandidaten wurden ausgeschlossen, weil sie Gefangene waren, was insgesamt 205 ambulante erwachsene Männer und Frauen (über oder gleich 18 Jahre) zur Beobachtung übrig ließ (S1 Abb.). Von den 205 eingeschriebenen Teilnehmern wurden zwei Teilnehmer von der Nachsorge ausgeschlossen, aber in die Analyse aufgenommen, weil sie es ablehnten, Blut- und Urinproben für die Laboranalyse zu Beginn und bei späteren Besuchen bereitzustellen, aber ihre demografischen Informationen zur Verfügung stellten. Daher wurden 205 Teilnehmer in die Analyse aufgenommen, weil wir die unterstellt habenNiereErgebnisse für die beiden.

Die Studienschwester trat unmittelbar nach der Verschreibung von TDF an die Teilnehmer heran (Tenofovirdisoproxilfumarat)-basierte Therapie durch den Kliniker und befragte sie, um Komorbiditäten wie Diabetes mellitus, chronischen Durchfall, Hepatitis B, Hepatitis Cor Tuberkulose, gleichzeitige Anwendung traditioneller Medikamente, nichtsteroidale autoinflammatorische Medikamente und Lebensstilentscheidungen wie Rauchen in der Vorgeschichte festzustellen und Alkoholkonsum. Keiner der Teilnehmer berichtete selbst oder hatte eine dokumentierte Geschichte der oben genannten Komorbiditäten.

Bioprobenmaßnahmen

Wir haben am Tag des TDF Blut- und Urinproben gesammelt (Tenofovirdisoproxilfumarat)-basierte Therapieeinleitung (Einschreibung und Baseline) und nach drei Monaten TDF (Tenofovirdisoproxilfumarat)-basierte Therapie. Ungefähr 4 ml Blutproben wurden in einem EDTA-Vacutainer, Kaliumoxalat-, Lithium-heparinisierten Vacutainer und einem reinen Vacutainer gesammelt. Wir haben Variablen im Zusammenhang mit gemessenNierenfunktionsowohl in Blut- als auch in Urinproben, die zu Studienbeginn als Prädiktor entnommen und gemessen wurdenNiereErgebnisse aus den 3- Monatsstichproben. Einige der für diese Studie relevanten Labortests umfassten Viruslast, CD4-Plus-Zahl, Serum-/Urin-Kreatinin, Serum-Natrium, Serum-Kalium, Serum-/Urin-Phosphat, Serum-Cholesterin, Serum-Hämoglobin, Blut-Harnstoff-Stickstoff, Serum-Glukose und Urin-Protein . Virussuppression wurde als Viruslast definiert<50copies l)="" and="" viremia="" was="" defined="" as="" viralload="">1000 Kopien/ml. Der Chemieanalysator Bechman Coulter AU480 wurde verwendet, um alle Proben der klinischen Chemie zu analysieren (Bechman Coulter, Midrand, Südafrika). Die CD4-Plus-Zellzahl wurde mit dem Becton Dickinson(BD)FACS Calibur(BD Biosciences, Erembodegem, Belgien) und die Viruslast mit COBASR Ampliprep/ COBAS③ Taqman 48 HIV-1 Tests Version 2 (Roche Diagnostics Corporation, Indiana, USA) und der Hologic Panther (Hologic, Massachusetts, USA). Schließlich wurde Hämoglobin unter Verwendung des Hämatologieanalysators Sysmex XT 4000i (Sysmex Corporation, Dubai, UAE) analysiert.

Begründung der Stichprobengröße

Die Stichprobengröße wurde unter Verwendung von Koeffizienten geschätzt, die aus der Analyse der verschachtelten Studie Nutritional Support for African Adults Starting Antiretroviral Therapy (NUSTAR) erhalten wurden [34]. Eine zufällige Pilotstichprobe von 50 erwachsenen Männern und Frauen, die mit TDF behandelt wurden (Tenofovirdisoproxilfumarat)-basierte Therapie vom Ausgangswert bis zu 3- Monaten wurde analysiert, um das Risikoverhältnis von TDF abzuschätzen (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierte Nephrotoxizität. Wir untersuchten 1 weibliches pro männliches Subjekt, das 12 Monate lang angewachsen war, mit einer zusätzlichen Nachbeobachtung von 3 Monaten nach dem Anwachsen. Die mediane Überlebenszeit bei Frauen betrug 2,69 Monate. Wenn das wahre Risikoverhältnis von Frauen im Verhältnis zu Männern 1,68 betrug, mussten wir 75 Männer und 75 Frauen untersuchen, die TDF initiierten (Tenofovirdisoproxilfumarat)-basierte Therapie, um die Nullhypothese ablehnen zu können, dass die TDF (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierte Nephrotoxizitäts-Überlebenskurven von Männchen und Weibchen waren gleich mit 80 Prozent Power und einer Typ-I-Fehlerwahrscheinlichkeit von 0,05. Unter der Annahme eines Nachbeobachtungsverlusts von 10 Prozent mussten wir 185 Teilnehmer einschreiben.

Datenverwaltung und -analyse

Die Studiendaten wurden mit elektronischen Datenerfassungstools von REDCap (https:projectredcap.org/) gesammelt und verwaltet und zur Analyse in Stata 15 (StataCorp LCC., College Station, Texas, USA) exportiert [34,35]. Kategoriale Variablen wurden unter Verwendung von Anteilen zusammengefasst. Der Unterschied in den Anteilen binärer Variablen wurde unter Verwendung des Chi-Quadrat-Tests von Pearson oder des exakten Tests von Fischer berechnet. Die Normalverteilung wurde mit dem Shapiro-Wilk-Test getestet. Median- und Interquartilbereiche zusammengefasste kontinuierliche Variablen. Die Differenz zwischen den beiden Medianen wurde mit dem Mann-Whitney-Rangsummentest von Wilcoxon und dem t-Test von Student auf tatsächliche mittlere Differenzen getestet. Die Baseline-Kovariaten, die als wichtige Prädiktoren für AKD angesehen wurden (akute Nierenerkrankung)umfassen: Alter des Patienten, Geschlecht, BMI, Verhältnis von Albumin zu Kreatinin im Urin, CD4-Plus-Zählung, mittlerer arterieller Druck (MAP), Viruslast, Serumkreatinin und eGFR. Die Datenreduktion erfolgte durch Fachwissen aus der Literaturrecherche und hierarchisches Variablen-Clustering (S2 Abb), um Kollinearität und inkonsistente Variablen zu eliminieren. Hierarchisches Variablen-Clustering eliminierte ordinale eGFR kategorisiert (KDIGO); und ordinale Proteinurie; während der Spearman-Index (S3 Abb.) Alter, Geschlecht, BMI, eGFR zu Studienbeginn, Serumkreatinin zu Studienbeginn, mittleren arteriellen Druck, CD4-Plus-Zählung, logarithmisch transformierte Viruslast und logarithmisch transformiertes Albumin-zu-Kreatinin-Verhältnis im Urin in das endgültige Modell auswählte . Das Cox-Regressionsmodell bestimmte die Assoziation zwischen den Baseline-Prädiktoren und TDF (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierte Nephrotoxizität nach 3- Monaten. Die Proportional-Hazards-Annahme wurde mit Log-Log-Plots und unbeschränkten Kaplan-Meier-Plots (S4- und S5-Abbn) getestet, und die Multikollinearität wurde mit den Varianz-Kovarianz-Matrix-Schätzern (S1-Tabelle) getestet. Harrells Konkordanz und Somers'D bestimmte Modelldiskriminierung. Wir verwendeten die interne Modellvalidierung durch Efrons Bootstrap und korrigierten Harrells Konkordanz und Somers'D für Kalibrierungsfehler (heuristischer Schrumpfungsfehlerschätzer) [36,37]. Wir haben das multiplikative Hazard-Modell mit variierenden Koeffizienten verwendet, um den Vorfall/dynamischen Bereich unter der Kurve (AUC) für die Genauigkeit der (linearen Vorhersage) des Modellwerts zu bestimmen |38,39]. Wir haben mit dem DFBETA-Test (S6 Abb.) auf Ausreißer geprüft und Teileffektdiagramme (S7-S9 Abb.) gezeichnet.

Wir haben den eingeschriebenen Teilnehmern Studiennummern zugewiesen. Wir verwendeten auch die Labornummern der Teilnehmer, um auf Informationen aus dem Laborinformationssystem (LIS) Modell Build981 (Disa*Lab, Kapstadt, Südafrika) zuzugreifen. Dieser Prozess reduzierte fehlende Daten auf 7 Prozent. Darüber hinaus haben wir die Follow-up-Daten mit ihren geplanten Überprüfungsdaten abgeglichen, um fehlende Daten zu reduzieren. Wir haben die fehlenden Werte unter Verwendung mehrerer Imputationen von Chained Monte Carlo Equations (MICE) imputiert.

Nierenversagen: Nebenwirkungen von Tenofovirdisoproxilfumarat(TDF)-basierte Therapie

Ergebnisse

Vergleich der klinischen Baseline- und Laborcharakteristika von Teilnehmern mit und ohne Nephrotoxizität nach 3 Monaten TDF (Tenofovirdisoproxilfumarat)-basierte Therapie

Von insgesamt 205 Teilnehmern entwickelten 45 (22 Prozent, 95 Prozent Konfidenzintervall KI 17,28 Prozent) TDF (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierte Nephrotoxizität für 838 Personenmonate, entspricht einem TDF (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierte Nephrotoxizitäts-Inzidenzrate von 263 Fällen pro 1000 Personenmonate. Der erste Fall von TDF (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierte Nephrotoxizität wurde 16 Tage nach TDF beobachtet (Tenofovirdisoproxilfumarat)Einleitung. Es gab keine Unterschiede in den Proportionen nach Geschlecht, Zigarettenrauchen, Alkoholkonsum, Kräuterkonsum, Virussuppression, Virämie, eGFR zu Studienbeginn (geschätzte eGFR<60 ml/min/1.73m="">), granulated eGFR>60 (S1-Tabelle) oder Baseline-Serum-Kreatinin größer oder gleich 120 μmol/L zwischen denen, die eine Nephrotoxizität entwickelt haben, und denen, die keine Nephrotoxizität entwickelt haben "Tabelle 1". Darüber hinaus gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede in den mittleren Laborwerten des Alters, Geschlechtsstratifizierter BMI, mittlerer arterieller Druck (MAP), Dauer der Nachbeobachtung, Viruslast, CD4-Plus-Zählung, Serumkreatinin, Nüchternblutzucker (FBG), eGFR, Serumcholesterin, Urinkreatinin, Urinalbumin-zu-Kreatinin-Verhältnis, und das Phosphat-zu-Kreatinin-Verhältnis im Urin zwischen Teilnehmern, die Nephrotoxizität aufwiesen und nicht entwickelten "Tabelle 1".

Tabelle 1. Vergleich der klinischen und Laborcharakteristika zu Studienbeginn, stratifiziert nach TDF-assoziierter Nephrotoxizität.

Veränderung der klinischen und Labormerkmale nach drei Monaten TDF (Tenofovirdisoproxilfumarat)-basierte Therapie

Nach 3 Monaten TDF (Tenofovirdisoproxilfumarat)-basierter Therapie kam es zu einer statistisch signifikanten ReduktionNiereFunktioncompared to baseline evidenced by an increase in serum creatinine by a mean of 29 μmol/L（95%CI 11,47), and a mean reduction in eGFR of 15 mL/min/1.73m² (95%CI 9,20). There was an increase in the proportion of participants with serum creatinine>120 μmol/L von 8 (4 Prozent) bis 16 (8 Prozent) zu Studienbeginn bzw. 3- Monaten. Es gab einen Anstieg der CD4-Plus-Zellzahl um 86 Zellen/mm² (95-Prozent-KI 40.132). Es gab jedoch keine signifikante Veränderung bei Elektrolyten, Cholesterin, Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), FBG oder Urinmessungen (Kreatinin, Phosphat und Albumin-zu-Kreatinin-Verhältnis). Informationen über die Veränderung der Viruslast im 3- Monat waren nicht verfügbar, da die Standardpraxis eine Bewertung der Viruslast alle sechs Monate der Therapie empfiehlt"Tabelle 2".

Jeder Unterschied von 10 μmol/l beim Baseline-Serumkreatinin führte zu einem Anstieg des relativen TDF-Risikos um 7 Prozent (95-Prozent-KI 3,12 Prozent). (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierte Nephrotoxizität. Jede Differenz von 10 ml/min/1,73 m2 in der Ausgangs-eGFR war mit einem Anstieg des relativen TDF-Risikos um 11 Prozent (95-Prozent-KI 4,20 Prozent) verbunden (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierte Nephrotoxizität. Eine Frau zu sein, war mit einem 2,61-fach (95-Prozent-KI 1,30; 5,24) erhöhten relativen Risiko verbunden, TDF zu entwickeln (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziiert im Vergleich dazu, männlich zu sein"Tabelle 3".

Tabelle 2: Cox-Regressionsmodell zur Vorhersage der Nephrotoxizität nach drei Monaten TDF (Tenofovirdisoproxilfumarat)-basierte Therapie

Modelldiagnose und Leistung

Das Log-Log-Diagramm zeigte keine Verletzung der proportionalen Hazard-Annahme (S3- und S4-Abb.). Die Schoenfeld-Residuen zeigten keinen Hinweis auf eine Abweichung von der Annahme proportionaler Risiken p=0.43. Die Modellanpassung und Diskrimination von Harrells Concordance war 0.67, mit Somers'D von 0.34; Der heuristische Schrumpfungsschätzer des Modells ergab nach 400 internen Bootstrap-Validierungen einen Optimismus von -0,04. Die Fläche unter der zeitabhängigen Receiver-Operator-Kurve (ROC) für die lineare Vorhersage des Modells bei drei Monaten TDF (Tenofovirdisoproxilfumarat)-basierte Therapie war 0,65 (95-Prozent-KI 0,58,0,68) mit einer medianen Sensitivität von 0,69 (IQR{{1{{ 12}}}}.43,0.90), Spezifität von 0.52 (IQR {{20}}.27,{{24} }.77), mittlerer positiver Vorhersagewert (PPV) von 0.59 (IQR0.55, 0,62) und mittlerer negativer Vorhersagewert (NPV) von 0,60 (IQR 0,{{29} }.69).

Tabelle 3: Cox-Regressionsmodell für eine Hazard Ratio von TDF (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierte Nephrotoxizität.

Diskussion

In dieser Studie haben wir ein Prognosemodell für TDF abgeleitet (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierte Nephrotoxizität definiert durch dieAkute Nierenerkrankungenund Störungskriterien [33,34] bei 3- Monaten TDF (Tenofovirdisoproxilfumarat)-basierte Therapie bei ART-naiven Erwachsenen, die mit HIV leben und das größte HIV-Überweisungskrankenhaus in Sambia besuchen. Derzeit wird Ärzten empfohlen, von TDF zu wechseln (Tenofovirdisoproxilfumarat)-basierte auf Abacavir-basierte ART-Schemata bei Patienten, die eine Nephrotoxizität entwickeln 40]. Wir haben jedoch gezeigt, dass die Vorhersage von TDF (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierte Nephrotoxizität durch ein gut abgeleitetes und validiertes Vorhersagemodell kann Ärzten helfen, Patienten mit einem Risiko für die Entwicklung der Komplikation vor Beginn der Therapie einzuschätzen und zu diskriminieren.

Klinische Richtlinien in Sambia empfehlen die Auswahl von Patienten mit einer eGFR von mehr als 60 ml/min/1,73 m2 und einem Serumkreatinin<120 umol/l="" to="" initiate=""> (Tenofovirdisoproxilfumarat)-basierte Therapie[30]. Diese Studie zeigte jedoch, dass, obwohl Patienten eine Therapie gemäß dieser Empfehlung einleiten, etwa 22 Prozent von ihnen mit einer iatrogenen Erkrankung endenakute Nierenerkrankung in the first three months. A comparison of baseline clinical and laboratory characteristics of the patients that suffered nephrotoxicity and those that showed no statistically significant difference suggests that these patients are indistinguishable at baseline when routine clinical and laboratory assessments are used. For instance, using the recommended（eGFR>60 ml/min/1,73 m² und Serumkreatinin<120 μmol/l）,="" only="" six="" participants="" （3%）could="" be="" considered="" to="" have="" started=""> (Tenofovirdisoproxilfumarat) therapy with high risk for TDF-associated nephrotoxicity. Even limiting to those with baseline eGFR>60, es gab noch eine beträchtliche Anzahl, die Beweise dafür entwickeltNiereFunktionsstörungnach Therapiebeginn. Außerdem von den sechs Teilnehmern, die TDF initiiert haben (Tenofovirdisoproxilfumarat)mit hohem Risiko gemäß den klinischen Richtlinien entwickelten nur zwei nach 3 Monaten Nephrotoxizität, was nur 33 Prozent Empfindlichkeit gegenüber Nephrotoxizität bedeutete. Diese Ergebnisse zeigten, dass die Empfehlung ein stumpfes Werkzeug war, das verfeinert werden musste, um Patienten mit TDF-Risiko effektiv zu diskriminieren (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierte Nephrotoxizität vor Therapiebeginn; Um diese Hypothese zu beweisen, ist jedoch eine formale Studie mit ausreichender Power erforderlich, um die aktuelle Empfehlung mit unserem Vorhersagemodell zu vergleichen.

Wir folgten Patienten mit konserviertenNierenfunktionund keine bekannte Vorgeschichte von Diabetes oder zugrunde liegenden Komorbiditäten, die TDF initiierten (Tenofovirdisoproxilfumarat)-basierte ART von Dezember 2018 bis November 2019 für ungefähr drei Monate ab dem Tag, an dem sie die Therapie begonnen haben. In Übereinstimmung mit anderen Studien[41,42] stellten wir in unserer Studie ein Übergewicht von Frauen fest, wahrscheinlich weil Frauen dazu neigen, eher bereit zu sein, an Studien teilzunehmen als Männer. Im Vergleich zum Ausgangswert wurde 3- Monate nach Therapiebeginn ein Anstieg der Serum-Kreatininkonzentration um 29 μmol/l beobachtet, was mit Befunden übereinstimmt, dass TDF (Tenofovirdisoproxilfumarat)Therapie führt in den ersten drei bis sechs Monaten zu Nephrotoxizität und eingeschränkter Nierenfunktion [27,43]. Darüber hinaus wurde im Vergleich zum Ausgangswert eine Verringerung der eGFR um 15 ml/min/1,73 m nach 3- Monaten der Therapie beobachtet, was mit Erkenntnissen aus Japan übereinstimmt, die auf einen raschen Rückgang der eGFR mit TDF hindeuten (Tenofovirdisoproxilfumarat)Exposition [26]. Es wurde auch ein Anstieg der CD4-Plus-Zellzahl um 86 Zellen/L nach drei Monaten TDF beobachtet (Tenofovirdisoproxilfumarat)Therapie, im Einklang mit der Verbesserung der CD4 plus Immunzellen, die oft bei TDF beobachtet wird (Tenofovirdisoproxilfumarat)-basierte Therapie [44,45].

Die wissenschaftliche Grundlage für den Aufbau eines Vorhersagemodells für TDF (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierte Nephrotoxizität deuten darauf hin, dass die derzeitigen Standard-Biomarker zum Nachweis von Nephrotoxizität oder Nierenerkrankungen (Serum-Kreatinin und eGFR) nicht gut genug waren, da sie sich spät abzulenken scheinen, oft nachdem die Nierenschädigung stattgefunden hat; daher Vorhersage eines bevorstehenden TDF (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierte Nephrotoxizität und Verletzungen könnten eine Präventionsstrategie darstellen [28,30,46]. Mit 22 Prozent der Teilnehmer, die TDF entwickeln (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierter Nephrotoxizität stimmte die Inzidenz mit einer japanischen Studie überein [26], war aber höher und stimmte nicht mit einigen afrikanischen Studien überein [47-49], wahrscheinlich aufgrund der unterschiedlichen Kriterien, die zur Definition von Nephrotoxizität verwendet wurden, und unterschiedlicher Zensurzeitpunkte. Die höhere Inzidenz in unserer Studie könnte auch der Tatsache zugeschrieben werden, dass wir das Ergebnis etwa drei Monate nach Beginn der Therapie zensiert haben, ein Zeitraum, der als Inbegriff für TDF gelten soll (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierte Nephrotoxizität [28,29]. Der Unterschied in der ethnischen Zugehörigkeit der Studienpopulationen, wobei wir ausschließlich Afrikaner sind, die möglicherweise genetisch für HIV-assoziierte Nephropathie (HIVAN) und Nierenerkrankungen prädisponiert sind, könnte die berichtete widersprüchliche Inzidenzrate weiter erklären [20,23, 50-52] .

Die Faktoren, die das Risiko der Entwicklung von TDF signifikant erhöht haben (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierte Nephrotoxizität im vollständigen Modell waren ein Anstieg des Baseline-Serumkreatinins; eine Abnahme der Ausgangs-eGFR und des weiblichen Geschlechts. Diese Befunde deuten auf eine Assoziation zwischen den Baseline-Charakteristika und den Baseline-Nieren-Biomarkern des Teilnehmers und der sich entwickelnden TDF hin (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierte Nephrotoxizität nach drei Monaten TDF (Tenofovirdisoproxilfumarat)-basierte Therapie. Die Hazard Ratio (relatives Risiko) für TDF (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierte Nephrotoxizität pro 10 µmol/l Unterschied im Baseline-Serum-Kreatinin stieg um 7 Prozent; Da das relative Risiko die Wahrscheinlichkeit des Eintretens eines Ereignisses im Vergleich zur Wahrscheinlichkeit des Nichtvorhandenseins ist, betrug die Wahrscheinlichkeit einer Nephrotoxizität für jeden Unterschied von 10 μmol/l beim Baseline-Serumkreatinin 52 Prozent (95-Prozent-KI 51,53 Prozent). Es kann argumentiert werden, dass Serum-Kreatinin Teil der CKD war (chronisches Nierenleiden)-EPI-Formel zur Ableitung der eGFR und damit auf die Nierenfunktion bezogen, da die Teilnehmer aber mit TDF behandelt wurden (Tenofovirdisoproxilfumarat) für drei Monate, die die Nierenfunktion beeinträchtigt, und entdeckte, dass eine Veränderung des TDF-Risikos um 7 Prozent (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierte Nephrotoxizität auf Grundlinien-Kreatinin zurückzuführen war, war ein relevanter Befund [13,53]. Darüber hinaus war jede Differenz von 10 ml/min/1,73 m bei der Ausgangs-eGFR mit einem Anstieg des relativen TDF-Risikos verbunden (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierte Nephrotoxizität von 11 Prozent, was einer Nephrotoxizitätswahrscheinlichkeit von 53 Prozent (95-Prozent-KI 51,55 Prozent) entspricht. Normalerweise würde zwischen zwei gepaarten Beobachtungen eine lineare Beziehung bestehen, die den Zusammenhang zwischen Ausgangswert und dreimonatiger eGFR erklären könnte [54,55]; ähnliche Ergebnisse wurden jedoch in anderen Studien berichtet [25,56,57]. Schließlich hatten Frauen ein höheres relatives Risiko für TDF (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierte Nephrotoxizität als Männer (HR 2,61), was einer Wahrscheinlichkeit einer TDF-assoziierten Nephrotoxizität von 72 Prozent (95-Prozent-KI 57 Prozent, 84 Prozent) entspricht, was darauf hindeutet, dass das weibliche Geschlecht die Wahrscheinlichkeit einer TDF-assoziierten Nephrotoxizität erhöht, was mit den Ergebnissen von übereinstimmt Südafrika und die USA [51,58]. Nichtsdestotrotz ist eine engmaschige Überwachung von Patienten beiderlei Geschlechts von entscheidender Bedeutung, um das Risiko zu mindernNiereKomplikationen bei Patienten, die eine TDF beginnen (Tenofovirdisoproxilfumarat)-basierte Therapie. Wir empfehlen weitere Forschung, um die beobachtete Ungleichheit zu untersuchen.

Wir leiteten prospektiv ein Prognosemodell in der größten HIV-Überweisungsklinik in Sambia ab und verwendeten eine robuste interne Validierung mit 400 zufälligen Datensätzen unter Verwendung der Bootstrap-Technik von Efron, wie in Regressionsmodellierungsstrategien empfohlen [54,55]. Dieses Modell stellt effektivere, zuverlässigere und kostengünstigere Verfahren zur Vorhersage einer Nierenschädigung bereit, bevor eine TDF eingeleitet wird (Tenofovirdisoproxilfumarat)-basierte KUNST. Weitere Studien zur externen Validierung dieses Modells wären jedoch wünschenswert. Das Modell wurde auch aus routinemäßig durchgeführten klinischen und Labortests abgeleitet, und trotz einer bescheidenen Leistung kann es in jeder Art von Umgebung verwendet und problemlos in die elektronische Patientenakte integriert werden, die von Ärzten vor Beginn der Therapie ohne Zusatz verwendet werden kann von Kosten oder Behandlungskomplexität.

Zu den Einschränkungen unserer Studie gehören das Fehlen einer Kohorte für die externe Validierung des Modells, um die Leistung und Nützlichkeit des entwickelten Prognosemodells in der realen Welt zu testen, und das Fehlen von Studien auf der Grundlage der Implementierungswissenschaft, die das Modell in die klinische Praxis implementieren. Eine Studie zur externen Validierung des Modells und zur Implementierung in die klinische Praxis steht jedoch noch aus. Da das Modell jedoch intern mittels Bootstrap-Validierung validiert wurde, wird es Klinikern online zur Verfügung gestellt. Außerdem konnte das Cox-Regressionsmodell die Nephrotoxizität nur bei TDF vorhersagen (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierte Nephrotoxizität wurde nach AKD definiert (akute Nierenerkrankung)Kriterium, wie wir es getan haben. Daher könnte eine Studie, die den tatsächlichen Trend der eGFR im 3- Monat abschätzt, diejenigen ergänzen, die sich gegen die Verwendung des AKD entscheiden (akute Nierenerkrankung)Kriterium. Darüber hinaus sagte das Modell Nephrotoxizität nur bis zu den ersten drei Monaten von TDF voraus (Tenofovirdisoproxilfumarat)verwenden und nicht darüber informieren, ob die Nephrotoxizität weitergingchronisches Nierenleidenstromabwärts oder nicht. Dies ist ein Bereich für zukünftige Forschung; jedoch TDF finden (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierte Nephrotoxizität selbst ist wichtig, da viele Studien gezeigt haben, dass Nephrotoxizität zu renalen und nicht-renalen Komplikationen führen kann[29,59,60]. Schließlich ist dieses Modell nicht für die Verwendung bei Kindern validiert und muss für diese Population validiert werden.

Unsere Ergebnisse führten ein prognostisches Modell zur Abschätzung des TDF-Risikos ein (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierte Nephrotoxizität in Sambia, und wenn sie extern validiert und leistungsgeprüft sind, könnten sie die Politik informieren, um die Behandlung zu individualisieren. Außerdem seit TDF (Tenofovirdisoproxilfumarat)das Rückgrat der ART-Erstlinientherapie in Sambia und anderen afrikanischen Ländern ist, empfehlen wir Kohortenstudien, um das Prognosemodell extern zu validieren und die Leistung vor einer breiten Einführung anhand vorherrschender Algorithmen in der klinischen Praxis zu testen.

Zusammenfassend stellten wir fest, dass die klinischen Demografien der Basislinie undNiereBiomarker von Personen zum Zeitpunkt des Therapiebeginns können das TDF-Risiko vorhersagen (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierte Nephrotoxizität nach drei Monaten TDF (Tenofovirdisoproxilfumarat)-basierte Therapie. Das Serumkreatinin zu Studienbeginn, die eGFR zu Studienbeginn und das weibliche Geschlecht sagten das Risiko für TDF voraus (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierte Nephrotoxizität nach dreimonatiger Therapie. Diese Studie stellt ein Benchmark-Vorhersagemodell bereit und würde, sobald es extern validiert und mit Methoden der Implementierungswissenschaft implementiert wurde, Ärzten helfen, das TDF-Risiko abzuschätzen (Tenofovirdisoproxilfumarat)-assoziierte Nephrotoxizität vor Beginn der Behandlung von Patienten in Sambia und ähnlichen afrikanischen Umgebungen.

Tenofovirdisoproxilfumaratbasierte Therapie wirkt sich auf die Nierenfunktion aus

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