Das therapeutische Potenzial der Carnosin/Anserin-Supplementierung gegen kognitiven Rückgang: Eine systematische Überprüfung mit Metaanalyse

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Abstrakt:Carnosin ist ein natürlich vorkommendes endogenes Dipeptid, das vor mehr als 20 Jahren als Anti-Aging-Mittel vorgeschlagen wurde. Carnosin kann in niedrigen millimolaren Konzentrationen im Gehirn gefunden werden und verschiedene vorklinische Studien haben seine antioxidative, entzündungshemmende und antiaggregationshemmende Aktivität mit neuroprotektiven Wirkungen in Tiermodellen der Alzheimer-Krankheit (AD) gezeigt. Ein selektiver Mangel an Carnosin wurde auch mit dem kognitiven Rückgang bei AD in Verbindung gebracht. Es wurden verschiedene klinische Studien durchgeführt, um die Wirkung einer Carnosin-Supplementierung gegen den kognitiven Rückgang bei älteren und AD-Patienten zu bewerten. Wir haben eine systematische Überprüfung mit Metaanalyse gemäß den PRISMA-Richtlinien in Verbindung mit dem PICOS-Ansatz durchgeführt, um das therapeutische Potenzial von Carnosin gegen kognitiven Verfall und depressive Symptome bei älteren Probanden zu untersuchen. Wir fanden fünf Studien, die den Auswahlkriterien entsprachen. Carnosin/Anserin wurde 12 Wochen lang in einer Dosis von 1 g/Tag verabreicht und verbesserte die globale kognitive Funktion, während keine Auswirkungen auf depressive Symptome festgestellt wurden. Diese Daten deuten auf vorläufige Beweise für die klinische Wirksamkeit von Carnosin gegen kognitiven Abbau sowohl bei älteren Patienten als auch bei Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) hin, obwohl größere und langfristige klinische Studien bei MCI-Patienten (mit oder ohne Depression) erforderlich sind, um die Therapie zu bestätigen Potenzial von Carnosin.

Schlüsselwörter:Carnosin; kognitive Funktion; depressive Symptome; altersbedingter kognitiver Verfall; Alzheimer-Krankheit; Neuroinflammation; oxidativen Stress

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1. Einleitung

Carnosin ist ein natürlich vorkommendes endogenes Dipeptid, das vor mehr als 100 Jahren von Gulewitsch und Amiradzibi bei der Analyse eines Fleischextrakts entdeckt wurde [1]. Die Synthese dieses Moleküls ausgehend von seinen konstituierenden Aminosäuren, -Alanin und L-Histidin, durch eine enzymkatalysierte Reaktion, die Mg plus und Adenosintriphosphat (ATP) erfordert, wurde erstmals in den 1950er Jahren beschrieben [2,3]. Carnosin wurde in den Geweben und Organen von Wirbeltieren [4] sowie in den Geweben einiger wirbelloser Arten gefunden [5,6].puritaner vitamin cBei Säugetieren ist dieses weit verbreitete Molekül in verschiedenen Organen wie Milz und Niere [7] vorhanden und kann in niedrigen millimolaren (mM) Konzentrationen auf Gehirnebene gefunden werden [8], während es hohe mM-Konzentrationen erreicht (bis zu 20 mM) in Herz- und Skelettmuskulatur [9]. In einer Studie von Fonteh et al. wurde ein selektiver Mangel an Carnosin mit einem kognitiven Rückgang bei Patienten mit wahrscheinlicher Alzheimer-Krankheit (pAD) in Verbindung gebracht[10]. In dieser Studie, in der die Veränderungen der freien Aminosäuren und Dipeptide in den Körperflüssigkeiten von pAD-Probanden analysiert wurden, waren die Carnosinspiegel bei pAD (328,4 ± 91,31 nmol/dl) signifikant niedriger als im Plasma gesunder Probanden (654,23 ± 100,61 nmol/dl). dl); Dieses Carnosindefizit korrelierte mit einer reduzierten globalen kognitiven Funktion, gemessen durch die Mini-Mental State Examination (MMSE) und die kognitive Subskala der Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-cog).

Die Abnahme des Carnosinspiegels bei AD wird auch durch die altersbedingte Zunahme der Serum-zirkulierenden (CNDP1 oder CN1) Aktivität in bestimmten Hirnregionen begünstigt [11]. Tatsächlich werden die Konzentrationen von Carnosin in menschlichen Geweben und biologischen Flüssigkeiten durch die Aktivität von zwei Dipeptidasen reguliert: CNDP1 [12] und die zytosolische (CNDP2 oder CN2) Carnosinase [13], beide Mitglieder der M20-Metalloprotease-Familie [14 ]. Wie zum ersten Mal von Perry und Kollegen gezeigt wurde, weisen Patienten mit Carnosinase-Mangel, einem Zustand, der auch als Carnosinämie bekannt ist, einen Überschuss an Carnosin im Urin (Carnosinurie) auf und entwickeln eine fortschreitende neurologische Störung, die durch schwere geistige und intellektuelle Defekte gekennzeichnet ist Behinderung [15-17].

Es wurden verschiedene Mechanismen identifiziert, die die hypothetische Schutzwirkung von Carnosin gegen kognitiven Verfall erklären können [18]. Tatsächlich kann es als Neurotransmitter [19], Immunsystemverstärker [20], Stickoxidstoffwechselmodulator [21,22], Schwermetallchelator [23,24], Zellenergiestoffwechselverstärker [25,26], Antiglykierung, und Anti-Aging-Mittel [27,28]. Es wurde auch gezeigt, dass Carnosin das glutamaterge System moduliert, indem es den Glutamattransporter 1 hochreguliert und die Glutamatkonzentrationen im Zentralnervensystem (ZNS) reduziert [29].

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Es wird immer deutlicher, dass Neuroinflammation [30-32] und oxidativer Stress [33,34] zusammen mit der abnormalen Anhäufung von Proteinen auf Gehirnebene [35,36] erheblich zum kognitiven Rückgang beitragen, der mit verschiedenen Pathologien von in Verbindung steht ZNS. Gemäß diesem Szenario wurden die bekannten antioxidativen, entzündungshemmenden und antiaggregationshemmenden Aktivitäten von Carnosin kürzlich neu überdacht [371], um das therapeutische Potenzial dieses Peptids bei der Behandlung von kognitiven Störungen besser zu verstehen. In einer präklinischen Studie von Herculano et al. war die Behandlung mit Carnosin (5 mg/Tag für sechs Wochen) in der Lage, kognitive Defizite zu retten und oxidativen Stress und Mikroglia-Aktivierung, die durch eine fettreiche Ernährung im Hippocampus einer transgenen Maus induziert wurden, rückgängig zu machen Modell von AD[38]. Die Rettung des kognitiven Defizits durch Carnosin wurde auch bei Streptozotocin-induzierten diabetischen Ratten [39] sowie bei subkortikalen ischämischen vaskulären Demenz 【40】 und transgenen 3 × Tg-AD-Mäusen gezeigt, die sowohl Amyloid-beta （Aß）- und Tau-abhängige Pathologie [41]. Präklinische Studien an Mäusen haben gezeigt, dass dieses Dipeptid im Wesentlichen nicht toxisch ist[42]; außerdem wird es vom Menschen gut vertragen[43,44]ohne bekannte Arzneimittelwechselwirkungen und gefährliche Nebenwirkungen.

Von Mäusen zu Menschen wurden verschiedene klinische Studien durchgeführt, um die therapeutische Wirkung von Carnosin bei kognitiven Störungen zu untersuchen. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 12-wöchigen Dosiseskalationsstudie mit 25 Golfkriegspatienten zeigte Carnosin (1500 mg/Tag) positive kognitive Wirkungen[45]. In einer von Masuoka et al. durchgeführten Studie wurden die potenziellen Schutzwirkungen einer Anserin/Carnosin (3:1)-Ergänzung gegen kognitiven Verfall bei APOE4(plus)-milder kognitiver Beeinträchtigung (MCI) gezeigt, möglicherweise durch Verhinderung eines Übergangs von MCI bis n. Chr. [46]. Verbesserungen der kognitiven Funktion wurden auch in zwei verschiedenen Studien beobachtet, bei denen ein pillenbasiertes Nutrazeutika (NT-020) mit Carnosin bei älteren Erwachsenen verwendet wurde [47] oder eine Formulierung (Formel F), die Carnosin enthielt, die zusammen mit Donepezil bis mäßig verabreicht wurde wahrscheinliche AD-Subjekte [48].

Carnosin wurde vor mehr als 20 Jahren als Anti-Aging-Mittel vorgeschlagen [28]. In den folgenden Jahren wurden mehrere Humanstudien durchgeführt, um die möglichen positiven Auswirkungen auf ältere Menschen zu testen. Es wurde gezeigt, dass eine Nahrungsergänzung von Carnosin (250-350 mg/Tag) in Kombination mit seinem methylierten Analogon Anserin (-Alanyl-1-N-Methyl-L-Histidin) (650-750 mg/ täglich) für etwa 13 Wochen ist in der Lage, die kognitive Funktion [49,50] und die körperliche Aktivität [50] zu verbessern, das verbale episodische Gedächtnis und die Gehirnperfusion zu erhalten [49,51] und die mit der kognitiven Funktion verbundenen Änderungen der Netzwerkkonnektivität zu modulieren [49 ] bei älteren Menschen.

Trotz zahlreicher präklinischer und klinischer Studien, die durchgeführt wurden, sind die Wirkungen einer Carnosin-Supplementierung bei der Verhinderung und/oder Bekämpfung des kognitiven Rückgangs beim Menschen noch nicht vollständig verstanden worden. Jüngste Übersichtsarbeiten bieten einen umfassenden Überblick über die Rolle von Carnosin bei neurologischen, neurodegenerativen und psychiatrischen Erkrankungen [52], obwohl keine spezifischen Metaanalysen durchgeführt wurden, um die klinische Wirksamkeit von Carnosin in verschiedenen doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien zu analysieren.

Mit der vorliegenden Studie wollten wir diese spezifische Wissenslücke über das therapeutische Potenzial von Carnosin gegen kognitiven Verfall schließen, indem wir eine systematische Überprüfung mit Metaanalyse gemäß den PRISMA-Richtlinien in Verbindung mit dem PICOS-Ansatz durchführten, um die Auswirkungen zu untersuchen dieses Peptids mit einem multimodalen pharmakodynamischen Profil auf die kognitive Funktion und depressive Symptome bei älteren Personen.

2. Methoden

Das Design, die Analyse und die Berichterstattung dieser Studie folgten den Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA) (Ergänzungstabelle S1)[53]. Darüber hinaus wurden Auswahlkriterien für die Suche und Metaanalysen unter Verwendung des PICOS-Ansatzes festgelegt: Bestimmung der Population (P), Intervention (I), Vergleich (C), Ergebnisse (O) und Studiendesign (S) (Tabelle 1 ).

2.1.Studienauswahl

Eine systematische Suche auf PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/(Zugriff am 4. März 2021)), EMBASE(http://www.embase.com/(Zugriff am 4. März 2021) ) und Web of Science (www.webofknowledge.com (Zugriff am 4. März 2021)) Datenbanken mit bis April 2020 veröffentlichten Studien wurden mit der folgenden Suchstrategie durchgeführt: (Carnosin OR1-Carnosin OR n-Acetyl-Carnosin OR n- Acetyl-1-carnosin ODER Histidin ODER beta-Alanyl-1-histidin ODER b-Alanyl-1-histidin ODER L-Histidin ODER l-alpha-Alanyl-1-histidin ODER beta-Alanin ODER -Alanin ODER Beta-Alanyl-3-Methylhistidin ODER 3-Aminopropionsäure ODER Anserin) UND (kognitiv ODER Kognition ODER mental ODER Stimmung ODER Gedächtnis ODER Lernen ODER Aufmerksamkeit ODER Depression ODER Depressiv ODER Schizophrenie ODER Alzheimer ODER Alzheimer ODER Autismus ODER Schlaf) UND (randomisierte klinische Studie ODER kontrollierte klinische Studie ODER randomisierte ODER Placebo ODER klinische Studie ODER Studie ODER zufällig ODER Intervention ODER eingeschlossen). Die Suche beschränkte sich auf Studien am Menschen. Studien waren geeignet, wenn sie die folgenden Einschlusskriterien erfüllten: (i) Interventionsstudien mit der Kontrollgruppe waren; (ii) an Erwachsenen durchgeführt wurden; (ii) die Wirkung einer Carnosin-Supplementierung auf die kognitive Funktion und/oder Depression bewerteten; (iv) eher Langzeitwirkungen von Carnosin als akute Wirkungen bewertet. Studien, die die Wirkung von Carnosin auf die kognitive Leistungsfähigkeit untersuchten, wurden ausgeschlossen. Schließlich wurden die Studien, die ausreichende statistische Daten lieferten, für die Metaanalyse weiter berücksichtigt.sistancheReferenzlisten geeigneter Studien wurden nach zusätzlichen Studien durchsucht, die zuvor nicht identifiziert wurden. Wenn mehr als eine Studie Ergebnisse zu denselben Personen berichtete, wurde nur die Studie mit der größeren Stichprobengröße, dem längsten Follow-up oder den umfassendsten statistischen Daten in die Metaanalyse aufgenommen. Die systematische Suche und Studienauswahl wurde von zwei unabhängigen Autoren (.G. und GC) durchgeführt.

2.2.Datenextraktion

Die Datenextraktion erfolgte mit einem standardisierten Extraktionsformular. Die folgenden Informationen wurden gesammelt: (i) Name des ersten Autors und Veröffentlichungsjahr; (ii) Studiendesign und Land; (i) Stichprobengröße und Interventionsdauer; (iv) Geschlecht und Durchschnittsalter der Teilnehmer; (v) Art der Intervention und seine Hauptmerkmale; (vi) Ergebnis-Scores, einschließlich Mittelwerte und Standardabweichungen oder Standardfehler oder 95-Prozent-Konfidenzintervalle (Cis) für jeden Score zu Beginn und nach der Nachbeobachtung für jede Gruppe (Intervention und Kontrolle) oder p-Wert für die Signifikanz dieser Änderung (vom gepaarten t-Test oder Wilcoxon-Test).

2.3. Bewertung der Studienqualität und des Bias-Risikos

Die Qualität jeder in Frage kommenden Studie wurde gemäß der NIH-Qualitätsbewertung kontrollierter Interventionsstudien (Ergänzungstabelle S2) bewertet. Dieses Tool ermöglicht es dem Bewerter, basierend auf der Berücksichtigung von 14 Punkten eine dreistufige Qualitätsbewertung ("gut", "mittelmäßig" oder "schlecht") zuzuweisen. Das Tool für kontrollierte Interventionsstudien wertet Folgendes aus: angemessene Randomisierung, Behandlungszuweisung und Verblindung, Ähnlichkeit der Gruppen zu Studienbeginn, Abbruchraten, Einhaltung der Behandlung, Vermeidung anderer Interventionen, Bewertung der Ergebnismessungen, Stichprobengröße und Power-Berechnung , vorab festgelegte Ergebnisse und Intention-to-treat-Analyse. Das Bias-Risiko in den eingeschlossenen Studien wurde mit dem Cochrane Risk-of-Bias-Tool für randomisierte Studien (RoB-2) ​​[54] bewertet.

2.4. Statistische Analyse

Alle Studien, die während der systematischen Suche identifiziert wurden, hatten das Prä-Test-Post-Test-Design mit unabhängigen Gruppen (d. h. das Ergebnis wurde vor und nach der Intervention gemessen, und verschiedene Gruppen erhielten die experimentelle Intervention oder dienten als Kontrollgruppe)[55] . Wir verwendeten die standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD) aufgrund der Notwendigkeit, verschiedene Scores zu harmonisieren, die dasselbe Ergebnis mit unterschiedlichen Tools messen. Wir verwendeten die sogenannte Rohwertmetrik, um uns auf Gruppenunterschiede zu konzentrieren (d. h. die Effektgröße für SMD in jeder Interventionsgruppe wurde aufgrund der Ähnlichkeit als Änderung vor dem Test geteilt durch die Standardabweichung vor dem Test definiert). konsistenter über Studien hinweg, da sie nicht von den experimentellen Manipulationen beeinflusst werden) [56]. Die Umwandlung von Effektgrößen in Rohwertmetriken erforderte eine Schätzung der Populationskorrelation zwischen Vor- und Nachtest, die [55] war. Fixed-Effects-Modelle wurden verwendet, um alle Metaanalysen ungeachtet der Heterogenität aufgrund einer kleinen Anzahl von Studien durchzuführen. Um Werkzeuge mit Unterschieden in der Richtung der Skala zu vergleichen, wurden die Mittelwerte aus einem Studiensatz mit -1 multipliziert. Um schließlich zu testen, ob die Variation zwischen den Studien in der Effektgröße mit Unterschieden in der Methodik der Studien oder in den Merkmalen der Teilnehmer verbunden war, wurden Meta-Regressionsanalysen unter Berücksichtigung von Alter, Geschlecht, Stichprobengröße, Studiendauer und Ausgangswert durchgeführt erzielt Wert. Als Signifikanzniveau für SMD-Vergleiche wurde ein zweiseitiger p-Wert von 0,05 festgelegt. Die Daten wurden mit der R-Software Version 3.6.1 (Development Core Team, Wien, Österreich) analysiert.

3. Ergebnisse

3.1. Studienidentifizierungs- und Auswahlverfahren

Die systematische Suche ergab 516 Studien, von denen 403 bzw. 77 aufgrund des Titels bzw. der Abstract-Bewertung ausgeschlossen wurden. 36 Artikel wurden basierend auf der Volltextversion bewertet, und 31 Studien erfüllten nicht die vorab festgelegten Einschlusskriterien. Insbesondere wurden die Studien ausgeschlossen, da sie (i) über die akuten Wirkungen der Carnosin-Supplementierung berichteten, (ii) über Ergebnisse bei Kindern berichteten, (iii) über andere Endpunkte wie Lebensqualität oder kognitive Leistungsfähigkeit berichteten, (iv) dies taten untersuchten die interessierenden Ergebnisse nicht und (v) wurden an teilweise denselben Patienten durchgeführt (daher wurde nur der letzte Bericht eingeschlossen). Schließlich wurden fünf Studien [4648,50,57,58] in den systematischen Review eingeschlossen,

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Eine Studie wurde in den USA durchgeführt [48], drei in Asien [46,57,58] und eine in Europa [50]. Die in den Studien untersuchten Ergebnismessungen umfassten Mini-Mental State Examination (MMSE)[46,48,50,57], Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS)[46,57lClinical Dementia Rating (CDR)[46,50], Geriatric Depression Skala (GDS)[46,50], Beck Depression Inventory (BDI)[57], Wechsler Memory Scale Logical Memory (WMS-LM)[46,49], Profile of Mood Scale (POMS)[58], Komponente der psychischen Gesundheit Zusammenfassung (MCS)[57] und Kurztest des mentalen Status (STMS)[50]. Stichprobengröße und Studiendauer reichten von 48 bis 72 Personen bzw. sechs bis 13 Wochen.

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3.2. Bewertung der Studienqualität

Basierend auf der NIH-Qualitätsbewertung kontrollierter Interventionsstudien erreichten vier der Studien eine „gute“ Qualitätsbewertung, während eine als „angemessene“ Qualität bewertet wurde. Die Haupteinschränkung bestand darin, dass die Studien keine Intention-to-treat-Analyse verwendeten und in mehreren Fällen die Stichprobengröße nicht groß genug war, um einen Unterschied im Hauptergebnis zwischen Gruppen mit mindestens 80-prozentiger Aussagekraft erkennen zu können.

3.3. Risiko der Voreingenommenheit

Laut Cochrane RoB-2 hatten die meisten Studien ein geringes Risiko für Selektions- und Abnutzungsverzerrungen (Abbildung 2, ergänzende Abbildung S1).

Eine Studie zeigte jedoch ein hohes Risiko für Leistungsverzerrungen aufgrund fehlender Verblindung [58] und eine Studie eine hohe Berichtsverzerrung, da einige der Daten nicht im Manuskript angegeben wurden [48].

3.4. Carnosin-Ergänzung und kognitive und Gedächtnisfunktion

Vier einzelne Studien untersuchten, ob eine Carnosin-Supplementierung die kognitive Funktion beeinflusst [46,48,50,57]. An der Studie von Cornelli[48] nahmen 52 Patienten (Durchschnittsalter etwa 75 Jahre alt) teil, die an mittelschwerer wahrscheinlicher Alzheimer-Krankheit litten und bereits mit Donepezil (5 mg/Tag für mindestens zwei Monate) behandelt wurden; Die Autoren berichteten, dass der MMSE in der mit Standardtherapie und Placebo behandelten Gruppe stabil blieb, während signifikante Verbesserungen in der Interventionsgruppe mit Donepezil plus einer Formel mit 100 g Carnosin (neben anderen Antioxidantien) festgestellt wurden. In der Studie von Szczesniak et al. [50], 56 gesunden Probanden (ab 65 Jahren) wurde 13 Wochen lang ein Hühnerfleischextrakt mit 40 Prozent Anserin- und Carnosinkomponenten oder ein Placebo verabreicht; die Mittelwerte der Short Test of Mental Status (STMS)-Scores zeigten einen signifikanten Anstieg in der Interventionsgruppe, insbesondere in den Subscores Konstruktion/Kopieren, Abstraktion und Erinnerung. Die Studie von Katakura et al.[57] beteiligten sich an 60 gesunden älteren Freiwilligen, denen drei Monate lang 1 g Carnosin/Anserin oder ein Placebo verabreicht wurde; Die Bewahrung des verbalen Gedächtnisses, bewertet durch das WMS-LM, wurde in der Interventionsgruppe (insbesondere bei älteren Teilnehmern) beobachtet, während bei anderen kognitiven Funktionsmessungen keine signifikanten Veränderungen beobachtet wurden. Eine signifikante Korrelation wurde auch zwischen der Bewahrung des verbalen Gedächtnisses und der Unterdrückung der Expression des CC-Motif-Chemokin-Liganden 24 (CCL24; ein entzündliches Chemokin) in der Gruppe in den 70ern gefunden. Die letzte veröffentlichte Studie von Masouka et al. [46] an 54 Probanden mit MCI, die randomisiert einer aktiven Gruppe zugeteilt wurden, die 12 Wochen lang eine Dosis von 1 g Carnosin/Anserin pro Tag oder ein Placebo erhielten, zeigten eine Verbesserung der globalen klinischen Demenzbewertung in der aktiven Gruppe im Vergleich zu Placebo , aber keine signifikanten Ergebnisse in den anderen psychometrischen Tests, einschließlich MMSE und ADAS. Die Autoren stellten keine Verbesserungen des verbalen episodischen Gedächtnisses fest, aber interessanterweise wurde bei der Trennung von APOE4-positiven (APOE4(plus) oder negativen (APOE4(-)) Probanden eine klinisch relevante Veränderung bei beiden APOE4(plus)-Probanden beobachtet in MMSE- und in gloCDR-Scores.

Von den vier Studien lieferten drei ausreichende Daten, um für einen quantitativen Vergleich der kognitiven Ergebnisse geeignet zu sein. Die Metaanalyse umfasste zwei Studien, in denen die kognitive Funktion durch das MMSE [46,50] und eine durch das ADAS-Tool [57] getestet wurde. Obwohl die Ergebnisse einzelner Studien keine signifikanten Unterschiede zwischen Interventions- und Kontrollgruppen zeigten, zeigten die Ergebnisse der Metaanalyse (dargestellt in Abbildung 3), dass die Supplementierung mit Carnosin zu einer SMD von -0,25 (95 Prozent-KI) führte =-0.46,-0.04) zugunsten der Intervention im Vergleich zur Kontrollgruppe, was auf eine Verbesserung der kognitiven Funktion hinweist.

Es sind keine Befunde zur Meta-Regressionsanalyse zur Rolle potenzieller Moderatoren von Ergebnissen zu berichten (Ergänzungstabelle S3).

3.6. Carnosin-Ergänzung und Stimmung

Nur eine geeignete Studie untersuchte die Wirkung einer Carnosin-Supplementierung auf die Stimmung (gemessen mit einem POMS-Fragebogen). In die Studie wurden 72 gesunde Vollzeit-Büroangestellte aufgenommen und randomisiert entweder einer Behandlungsgruppe, die ein tägliches Ergänzungsgetränk mit 200 g Carnosin zusammen mit einer Computer-Cognitive-Behavior-Behandlung (CCBT) erhielt, oder einer Placebo-Gruppe zugeteilt. Nach einer sechswöchigen Nachbeobachtungszeit zeigte die Studie, dass die Carnosin- und die CCBT-Gruppe signifikante Verbesserungen der Müdigkeit zeigten [58].

4. Diskussion

Carnosin ist ein natürlich vorkommendes Dipeptid und ein rezeptfreies Nahrungsergänzungsmittel, das nachweislich eine multimodale und neuroprotektive Aktivität ausübt, einschließlich der Entgiftung freier Radikale [59], der Herunterregulierung entzündungsfördernder Marker [60], wie sowie die Modulation von Immunzellen (z. B. Makrophagen und Mikroglia [25,26,61,62]), einschließlich der Synthese und Freisetzung von Neurotrophinen wie dem transformierenden Wachstumsfaktor Beta-1 (TGF- 1 ) [62].

Interessanterweise ist Carnosin in der Lage, verschiedenen Faktoren wie Neuroinflammation, oxidativem Stress und dem Mangel an neurotrophen Faktoren entgegenzuwirken, die eng mit dem altersbedingten kognitiven Verfall und dem Risiko, Demenz zu entwickeln, verbunden sind [37] (Abbildung 6).

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Es gibt Hinweise darauf, dass Ernährungsfaktoren oxidativen Stress modulieren können, der wiederum bei gesunden Erwachsenen eine Rolle beim kognitiven Rückgang mit zunehmendem Alter spielt [63]. Eine Übersicht wurde von Gore-Lick verfasst, einschließlich epidemiologischer Beobachtungsstudien und klinischer Studien, die stark darauf hindeuten, dass Entzündungen auch signifikant zu kognitiven Beeinträchtigungen und Demenz beitragen]64. Schließlich wurde im Hintergrund gezeigt, dass eine Dysfunktion des Immunsystems und die Beeinträchtigung der Signalübertragung von Neurotrophinen, wie z. B. der vom Gehirn stammende neurotrophe Faktor (BDNF) und TGF- 1, den kognitiven Verfall [65] und die Neurogenese fördern könnten [66l , während die Aktivierung von Immunzellen (z. B. angeborene lymphatische Zellen der Gruppe 2) den altersbedingten kognitiven Rückgang lindert [67].

Ausgehend von den starken präklinischen Beweisen wurde kürzlich das therapeutische Potenzial von Carnosin zur Verbesserung der Kognition bei älteren Menschen sowie bei Patienten mit gehirnbedingten Störungen in Betracht gezogen [52], aber die Frage nach der klinischen Wirkung von Carnosin auf den kognitiven Rückgang bleibt bestehen bleibt offen.

Wir haben die vorliegende systematische Übersichtsarbeit mit Metaanalyse gemäß den PRISMA-Richtlinien in Verbindung mit dem PICOS-Ansatz durchgeführt, um die klinische Wirksamkeit von Carnosin auf die kognitive Funktion und depressive Symptome bei älteren Personen zu untersuchen. Wir untersuchten zuerst die Auswirkungen von Carnosin auf die kognitive Funktion. Bei Betrachtung aller verfügbaren Studien, die die Auswirkungen einer Carnosin-Supplementierung auf die kognitive Funktion bewerteten, stellten wir fest, dass nur drei Studien ausreichende Daten lieferten, um für einen quantitativen Vergleich des kognitiven Rückgangs geeignet zu sein (Abbildung 1).

Die in unsere Meta-Analyse eingeschlossenen Studien umfassten teilweise ältere Patienten mit altersbedingtem kognitiven Rückgang und MCI-Patienten, eine Population mit hohem Risiko, AD zu entwickeln[46,50,57l. Alle Studien berichteten in unterschiedlichem Ausmaß über Verbesserungen bei bestimmten Messungen des kognitiven Status. Zwei weitere Studien [49,51], die an einer Untergruppenstichprobe von Masuoka et al. durchgeführt wurden und nicht in unsere Metaanalyse einbezogen wurden, zeigten ähnliche Ergebnisse wie die Hauptstudie. Es ist bemerkenswert zu betonen, dass bei der Beschränkung der Analyse auf psychometrische Instrumente zur Bewertung der globalen kognitiven Funktion (d. h. MMSE und ADAS im Besonderen) einzelne Studien keine signifikanten Veränderungen berichteten, während bei der Zusammenfassung ein Gesamteffekt hätte beobachtet werden können Ergebnisse. Diese Beobachtung könnte verschiedene Erklärungen haben. Erstens ist es möglich, dass Carnosin spezifische kognitive Funktionen beeinflusst, die vielleicht eher im klinischen Kontext mit spezifischeren Instrumenten als mit einer allgemeinen Bewertung des kognitiven Status beobachtbar sind. Wir waren jedoch nicht in der Lage, klinisch relevante Wirkungen von Carnosin auf das verbale Gedächtnis nachzuweisen, wie durch WMS-LM in 2 verschiedenen klinischen Studien bewertet wurde (Katakura et al. [57], Masuoka et al. [46]). Defizite im verbalen Gedächtnis sind mit altersbedingtem kognitivem Verfall und vor allem mit MCI assoziiert [68]. Wenn wir die von Masuoka et al. bei den APOE4(plus)-MCI-Subjekten [69] nachgewiesenen verstärkten Wirkungen berücksichtigen, sind größere langfristige (dh sechs Monate) doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studien bei amnestischen MCI-Patienten erforderlich bestätigen diesen vorläufigen Beweis für die klinische Wirksamkeit von Carnosin. Zweitens, da einzelne Studien Verbesserungen der kognitiven Funktion von Personen in den Interventionsgruppen im Vergleich zu Placebo berichteten, aber keine signifikanten Ergebnisse zeigten, ist es möglich, dass größere Stichprobenumfänge erforderlich sind, um eine statistische Signifikanz in einzelnen Interventionsstudien zu erreichen.

In den meisten der in der vorliegenden Metaanalyse ausgewählten Studien erhielten ältere Patienten eine Formel mit 500 mg Carnosin/Anserin oder 1 g Carnosin/Anserin. Anserin ist ein natürliches Derivat von Carnosin, das normalerweise verwendet wird, weil es nicht durch menschliche Carnosinase gespalten wird, die im menschlichen Serum reichlich vorhanden ist und bekanntermaßen die Bioverfügbarkeit von Carnosin verringert [70]. Anserin und Carnosin haben äquivalente berichtete physiologische Funktionen [7l, aber die zahlreichen präklinischen Beweise für die prokognitiven Wirkungen von Carnosin legen nahe, dass weitere klinische Studien mit Carnosin allein (1 g/Tag) vs. Placebo werden benötigt, um das therapeutische Potenzial von Carnosin gegen kognitiven Verfall besser zu verstehen.

Carnosin könnte den bei MCI- und AD-Patienten beobachteten kognitiven Rückgang durch seine Antiaggregationsaktivität verhindern und/oder entgegenwirken [71,72]. Unlösliche Proteinaggregate wurden in MCI- und AD-Gehirnen gefunden [73], und Carnosin könnte seine präkognitiven Wirkungen ausüben, indem es den Übergang von A-Monomeren zu A-Oligomeren verhindert [37]. Darüber hinaus kann nicht ausgeschlossen werden, dass Carnosin sein therapeutisches Potenzial gegen kognitiven Verfall entfalten kann, indem es die BDNF- und TGF- 1-Signalgebung rettet [62,74], zwei Neurotrophine, deren Beeinträchtigung mit altersbedingtem kognitivem Verfall und MCI in Verbindung gebracht wurde [ 65,75,76]. Zusätzlich zu den bekannten antioxidativen, entzündungshemmenden und aggregationshemmenden Aktivitäten wurde auch gezeigt, dass Carnosin in der Lage ist, die Spiegel der Endprodukte der fortgeschrittenen Glykation (AGEs) und des Tumornekrosefaktors (TNF) bei Patienten mit zu reduzieren Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) [77]. T2DM ist bekanntermaßen ein Risikofaktor für MCI und AD [78], und es wurden verschiedene neurobiologische Verbindungen zwischen T2DM und AD identifiziert, wie Insulinresistenz, leichte Entzündung, erhöhter oxidativer Stress und Akkumulation von AGEs [79,80] . Unter Berücksichtigung der vorläufigen Beweise für die klinische Wirksamkeit von Carnosin bei T2DM-Patienten in Bezug auf Insulinresistenz, AGEs und TNF- sollten zukünftige klinische Studien bei T2DM-Patienten mit MCI durchgeführt werden, um das therapeutische Potenzial von Carnosin gegen kognitiven Abbau besser zu verstehen.

In der vorliegenden systematischen Übersichtsarbeit und Metaanalyse untersuchten wir auch die Wirkungen von Carnosin auf depressive Symptome, ausgehend von einer großen Menge an Beweisen, die einen starken Zusammenhang zwischen Depression und kognitiven Defiziten sowohl bei älteren depressiven Patienten als auch bei MCI-Patienten zeigen [81]. In der vorliegenden Studie konnten wir keine Wirkung einer Carnosin-Supplementierung auf depressive Symptome feststellen, die mit verschiedenen und validierten psychometrischen Instrumenten bei älteren Menschen, wie der Geriatric Depression Scale (GDS), bewertet wurden. Diese Ergebnisse lassen sich durch die hohe Heterogenität der in den ausgewählten Studien verwendeten psychometrischen Instrumente sowie den Ausschluss von Patienten mit Major Depression (MDD) aus diesen Studien erklären. Kognitive Dysfunktion stellt eine ausgeprägte biologische und klinische Dimension bei MDD dar, die die psychosoziale Funktion von MDD-Patienten stark beeinflusst [82]. Eine aktuelle Studie von Araminia et al. [83] fanden den ersten Beweis für die klinische Wirksamkeit von L-Carnosin (400 mg zweimal täglich) gegen affektive Symptome als Zusatztherapie bei MD-Patienten, aber die Autoren analysierten nicht die Wirkung des Peptids auf kognitive Symptome. Weitere doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studien mit älteren MD-Patienten oder depressiven MCI-Patienten sind erforderlich, um die klinische Wirksamkeit von Carnosin sowohl auf kognitive als auch auf affektive Symptome bei MDD zu bewerten.

5. Schlussfolgerungen

Ein selektiver Mangel an Carnosin wurde mit einem kognitiven Rückgang bei AD in Verbindung gebracht, der auch durch die altersbedingte Zunahme der CN1-Aktivität im Gehirn gefördert wird. In diesem Sinne haben verschiedene vorklinische Studien die neuroprotektiven und prokognitiven Wirkungen von Carnosin in experimentellen Modellen der AD gezeigt. Es ist; daher wird erwartet, dass eine Carnosin-Supplementierung die kognitive Funktion bei älteren Personen mit altersbedingtem kognitivem Rückgang sowie bei MCI-Patienten mit einem hohen Risiko, AD zu entwickeln, verbessern kann. Wir haben die vorliegende systematische Übersichtsarbeit mit Metaanalyse durchgeführt, um das therapeutische Potenzial von Carnosin gegen kognitiven Verfall und depressive Symptome bei älteren Probanden zu untersuchen. Wir fanden heraus, dass Carnosin/Anserin, das 12 Wochen lang in einer Dosis von 500 mg-l g/Tag verabreicht wurde, die globale kognitive Funktion und das verbale Gedächtnis in den vier ausgewählten, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien verbesserte, während keine Wirkungen festgestellt wurden depressive Symptome. Diese Daten deuten auf vorläufige Beweise für die klinische Wirksamkeit von Carnosin gegen kognitiven Abbau hin, sowohl bei älteren Menschen als auch bei MCI-Patienten, obwohl größere und langfristige klinische Studien bei MCI-Patienten (mit oder ohne Depression) erforderlich sind, um das therapeutische Potenzial von Carnosin zu bestätigen.

Dieser Artikel ist entnommen aus Biomedicines 2021, 9, 253. https://doi.org/10.3390/biomedicines9030253 https://www.mdpi.com/journal/biomedicines