Autophagie-lysosomaler Signalweg als potenzielles therapeutisches Ziel bei der Parkinson-Krankheit

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Abstrakt:Zellulare Qualitätskontrollsysteme haben in den letzten Jahrzehnten viel Aufmerksamkeit erregt. Unter diesen ist die Autophagie ein natürlicher Selbsterhaltungsmechanismus, der kontinuierlich toxische Zellbestandteile eliminiert und als Anti-Aging-Prozess wirkt. Es ist lebenswichtig für das Überleben der Zelle und zur Aufrechterhaltung der Homöostase. Es wurde über mehrere zelltypabhängige kanonische oder nicht-kanonische Autophagiewege berichtet, die unterschiedliche Grade an Selektivität in Bezug auf die anvisierten Substrate zeigen. Hier bieten wir einen aktualisierten Überblick über die Autophagie-Maschinerie und diskutieren die Rolle verschiedener Formen der Autophagie bei neurodegenerativen Erkrankungen, mit besonderem Schwerpunkt auf der Parkinson-Krankheit. Wir beschreiben aktuelle Erkenntnisse, die zu dem Vorschlag von therapeutischen Strategien geführt haben, die auf die Autophagie abzielen, um den Verlauf der Parkinson-Krankheit zu verändern.

Schlüsselwörter:Autophagie; Lysosomen; neurodegenerative Erkrankung; Parkinson-Krankheit; Autoimmunität

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1. Einleitung

Obwohl einige Elemente der Parkinson-Krankheit (PD) schon vor sehr langer Zeit beschrieben wurden, wurde die erste eindeutige medizinische Beschreibung dieser Krankheit 1817 von James Parkinson veröffentlicht [1]. Seitdem wurden erhebliche Anstrengungen unternommen, um die zugrunde liegende Pathogenese und die pathologischen Elemente dieser komplexen Krankheit im Hinblick auf neuropathologische und anatomopathologische Veränderungen zu verstehen [2-5]. PD ist eine multifaktorielle Erkrankung mit heterogenen ursächlichen Faktoren, einschließlich genetischer, umweltbedingter, molekularer und zellulärer Komponenten. PD ist durch ein breites Spektrum an motorischen und nicht-motorischen Anzeichen und Symptomen gekennzeichnet. Dazu gehören Ruhetremor, Bradykinesie, posturale Instabilität/Gangunsicherheit und Starrheit sowie psychiatrische Störungen, Schlafstörungen, dysautonome Störungen, Schmerzen, Anosmie und kognitive Störungen. Motorische Zeichen resultieren hauptsächlich aus dem Verlust von dopaminergen (DA) Neuronen in der Substantia nigra pars compacta (SNpc) und intrazellulären Einschlüssen von aggregiertem und fehlgefaltetem -Synuclein (c-syn), eingekapselt oder nicht in Lewy-Körperchen (LB) und Lewy-Neuriten ( LN) in den Neuronen[3,6](Abbildung 1; Definition siehe Anhang).

Die Symptome von PD entwickeln sich allmählich mit dem Alter.was ist eine cistancheSie können mit einem leichten Zittern in einer Hand und einem Steifheitsgefühl im Körper beginnen; Bradykinesie ist häufig. Neuere Studien bestätigen, dass mehr als 3 Prozent der Allgemeinbevölkerung ab 65 Jahren von Parkinson betroffen sind. In 5 Prozent -10 Prozent der Fälle treten die Parkinson-Symptome jedoch früher auf; dies wird als Young-onset PD (YOPD) bezeichnet. Männer entwickeln mit 50 Prozent höherer Wahrscheinlichkeit PD als Frauen, aber das Risiko für Frauen scheint mit dem Alter zu steigen.

Abbildung 1. Neuropathologische Befunde bei Morbus Parkinson. (A, B) Postmortales Mesenzephalon und Pons von einem Kontrollpatienten (A) und von einem Patienten mit PD (B): SN erschien in B aufgrund dopaminerger Denervation blasser. (C), SN, H&E-Färbung (×250). (D): H&E-Färbung (×250) von LB in einem kortikalen Neuron. Der schwarze Pfeil zeigt ein LB. Im Text nicht beschriebene Abkürzungen: H&E, Hämatoxylin und Eosin.

Die eigentliche Ursache der PD ist noch weitgehend unbekannt.BioflavonoideEinige Fälle von Parkinson wurden mit genetischen Mutationen in Verbindung gebracht, aber eindeutige erbliche Ursachen dieser Krankheit sind schwer festzustellen. Tatsächlich haben nur 15 Prozent der Patienten mit Parkinson eine Familiengeschichte der Krankheit. Einige Gene wurden mit unterschiedlichen, typischen oder selteneren Formen der Krankheit in Verbindung gebracht, darunter juvenile oder adulte, frühe oder späte, autosomal-rezessive, dominante oder X-chromosomale Formen [4, 7-9]. Es wurden auch ursächliche Risikofaktoren im Zusammenhang mit bestimmten ethnischen Gruppen identifiziert. Zu den am häufigsten mit Parkinson in Verbindung gebrachten Genen gehören GBA, LRRK2, PRKN, SNCA, ATP13A2, ATP10B, DI-1,DNAIC6, FBXO7,HTRA2,MAPT, PINK1,PLA2G6,VPS35 und VPS13C[4,{{19} }]. Die meisten dieser Gene kodieren Proteine, die entweder direkt oder indirekt mit Qualitätskontrollmechanismen verbunden sind, die für die Aufrechterhaltung der Zellhomöostase, vesikulärer Transportwege, Autophagieprozesse und des endo-lysosomalen Systems von entscheidender Bedeutung sind. Andere genetische Veränderungen wurden ebenfalls mit PD in Verbindung gebracht, einschließlich epigenetischer Veränderungen, wie DNA-Methylierung, Chromatin-Umbau, Histonmodifikationen, microRNAs und lange nicht-kodierende RNAs [4,14].

2. Pathogenese und Pathologie

Klinisch-pathologische Studien zeigen das langsame Fortschreiten der PD von der ventrolateralen Region des SNpc mit späterer Ausbreitung auf andere Hirnregionen [15]. Klinische Symptome von PD werden nachweisbar, wenn die Degeneration der DA-Neuronen innerhalb des SNpc fortschreitet. LBs werden an Stellen neuronaler Schäden beobachtet (Abbildung 1). In der normalen Physiologie erfüllt das in diesen Strukturen abgelagerte -syn zentrale Funktionen bei der Endozytose; Vesikelhandel; Synthese, Speicherung und Freisetzung von Dopamin; Ca2 plus Homöostase; Mikrotubuli-Dynamik; und andere Prozesse [16]. Somit ist die neuronale Aktivität vollständig von -syn und auch von der mitochondrialen Homöostase abhängig. Obwohl -syn überwiegend in zytosolischen eosinophilen LBs vorhanden ist, wurde es auch in Mitochondrien, Lysosomen und anderen Organellen in postmortalen Parkinson-Gehirnen nachgewiesen. Das Vorhandensein von LBs im peripheren, enterischen und zentralen Nervensystem (ZNS) wurde sowohl mit motorischen als auch nicht-motorischen Symptomen von PD in Verbindung gebracht [17,18].Cistanche kaufenPunktmutationen in der -syn-Sequenz oder andere pathologische Beleidigungen führen zur Bildung von Oligomeren, die sich dann zu größeren Aggregaten zusammengruppieren können. Diese Aggregate können zahlreiche zelluläre und molekulare Wege in Neuronen verändern – insbesondere unter Beteiligung von Autophagie und proteasomalen Prozessen, wie z. B. mitochondriale Funktion, Vesikeltransport, Organellen- und Proteinabbau – die alle zu Neurodegeneration führen. Anschließend werden als Folge der Neurodegeneration o-syn-Aggregate im SN abgelagert, wo sie Mikroglia aktivieren [19]. Diese unkontrollierbare Aktivierung kann entzündungsfördernde Signale erzeugen [20], die bei Erreichen einer kritischen Schwelle zu weiterer Neurodegeneration führen können.

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2.1.Neuropsychiatrische Manifestationen von PD

Es gibt keinen spezifischen Test zur Diagnose von PD. Folglich basiert die Diagnose auf der Anamnese, einer Überprüfung der Anzeichen und Symptome sowie einer neurologischen und körperlichen Untersuchung (Kasten 1). Motorische Anzeichen von PD beginnen normalerweise im Alter von etwa 60 Jahren [21], aber YOPD ist nicht selten, insbesondere bei einigen erblichen Formen [22]. Einseitige oder asymmetrische Bradykinesie und/oder Ruhetremor sind die ersten Symptome der Erkrankung [23]. Ruhetremor ist in entspannten Muskeln vorhanden und verschwindet während der Aktivität und im Schlaf. Sie kann durch Kopfrechnen erhöht werden. Bradykinesie, definiert durch die Verlangsamung der Bewegung und verringerte Amplitude oder Geschwindigkeit, führt zu Schwierigkeiten mit sich wiederholenden Bewegungen, Mikrographie, Gang in kleinen Schritten und Sprachschwierigkeiten (Hypophonie und Dysarthrie), die im Verlauf der Krankheit auftreten werden.ZistanchSteifheit kann Schmerzen verursachen und zu Haltungsschäden beitragen (thorakolumbale Wirbelsäulenflexion). Die Progression ist langsam mit der bilateralen Ausdehnung von Akinese, Tremor und Hypertonie, gefolgt von posturaler Instabilität, Einfrieren des Gangs, Stürzen und bei einigen Patienten Camptocormie. Einige nicht-motorische Zeichen (prämotorisch) können mehrere Jahre vor den ersten motorischen Symptomen auftreten; Dazu gehören Depressionen, Hyposmie, Verstopfung oder Schlafstörungen durch schnelle Augenbewegungen [24]. Angst und Apathie können von Beginn der PD an vorhanden sein, während schwere Dysautonomie (orthostatische Hypotonie, Harnfunktionsstörungen aufgrund von Detrusorhyperaktivität), Schlaffragmentierung, kognitive Störungen (dysexekutive Störungen) und Halluzinationen später auftreten und zum Verlust der Autonomie beitragen [ 24,25].

2.2. Aktuelle Behandlungen für PD und klinisches Management

Die symptomatische Behandlung ist die einzige derzeit verfügbare klinische Option [26], wobei Therapien darauf abzielen, das dopaminerge Defizit zu kompensieren. Dopaminerge Arzneimittel (Levodopa in Verbindung mit Dopa-Decarboxylase-Hemmern, dopaminergen Agonisten oder Monoaminooxidase-Typ-B-Hemmern), die einzeln oder in Kombination mit mehreren Therapien verwendet werden, sind in den frühen Stadien der Krankheit sehr wirksam. Allerdings wird die Verwaltung im Laufe des Jahres schwieriger. Tatsächlich können dopaminerge Behandlungen, die die motorischen Zeichen verbessern, sehr beeinträchtigende Komplikationen haben. Nach mehrjähriger Levodopa-Behandlung kommt es zu einem Wearing-off-Phänomen (End of Dose Failure) und Dyskinesien [27]. und treten häufiger bei Dopaminagonisten auf [29] Andere Behandlungen, einschließlich Catechol-O-Methyltransferase-Hemmer zur Behandlung von motorischen Schwankungen oder Amantadin bei Dyskinesien [26] können später verwendet werden, wenn die Krankheit fortschreitet von Apomorphin, kontinuierliche jejunale Verabreichung von Droxidopa-Gel, bilaterale subthalamische Kernstimulation) wird vorgeschlagen, wenn motorische Fluktuationen und Dyskinesien signifikant werden [30]. Diese Behandlungen zielen darauf ab, eine stabile striatale dopaminerge Stimulation zu erreichen, haben aber keinen Einfluss auf das Fortschreiten der Krankheit. Außerdem einige axiale Symptome (Dysarthrie, posturale Instabilität) sind nicht Dopa-sensitiv, und die klinische Behandlung ist nicht motorisch Symptome bleibt schwierig [31,32].

Jahrzehntelange Untersuchungen haben zur Entwicklung therapeutischer Strategien geführt, die zweifellos die Lebensqualität der Patienten verbessert haben. Die Verlangsamung des Krankheitsverlaufs bleibt jedoch nach wie vor eine Herausforderung und eine anhaltende Priorität [33], und neue krankheitsmodifizierende Ansätze werden mit Spannung erwartet [3,34]. Obwohl seit langem bekannt ist, dass die Funktionen des Proteasoms und der Autophagie, einschließlich Makroautophagie und Chaperon-vermittelte Autophagie (CMA), zur -syn-Clearance beitragen [35,36l, ist die Dysregulation dieser Prozesse bei PD noch wenig verstanden.Cistanche AustralienMehrere Genmutationen und Veränderungen an Proteinen, die an Parkinson beteiligt sind, sind eng mit der Autophagie verbunden, insbesondere mit der Mitophagie und den Autophagie-lysosomalen Signalwegen. In diesem Übersichtsartikel konzentrieren wir uns auf die Beteiligung der Autophagie an Parkinson, kommentieren die wichtigsten unbeantworteten Fragen auf diesem Gebiet und schlagen neue Richtungen für mögliche therapeutische Interventionen vor, die auf Autophagiewege abzielen.

3. Autophagie

Autophagie ist ein wichtiges intrazelluläres Abbausystem, durch das zytoplasmatische Materialien zum Abbau an das Lysosom abgegeben werden. Basierend auf dem Weg, auf dem der Inhalt an Lysosomen geliefert wird, wurden mehrere Formen der Autophagie definiert. Diese verschiedenen Formen haben auch unterschiedliche Grade der Selektivität für Zielladungen (Tabelle 1; Abbildung 2). Die drei Haupttypen von Autophagieprozessen sind Makroautophagie, CMA und Mikroautophagie/EMI. Unabhängig vom Transportweg besteht die Hauptaufgabe dieser Prozesse darin, unerwünschtes, fehlerhaftes, möglicherweise toxisches oder im Überschuss produziertes Material abzubauen und so die Zellhomöostase aufrechtzuerhalten.

3.1.Die Autophagie-Maschinerie

Die Mechanismen der Autophagie wurden gründlich untersucht und von zahlreichen Autoren ausführlich besprochen [61-63]. Die allgemeinen Merkmale der drei Signalwege sind in Abbildung 2 dargestellt. Jüngste Fortschritte im Zusammenhang mit kanonischen und nicht-kanonischen autophagischen Prozessen – insbesondere in Säugetiersystemen – haben unser Verständnis der Mechanismen erweitert, die möglicherweise eine wichtige Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen wie PD spielen. Dennoch sind viele der molekularen Entdeckungen, auf denen unser aktuelles Verständnis der Regulation der Autophagie basiert, aus Analysen mit Hefe hervorgegangen. In Zellen koexistieren die drei Formen der Autophagie und spielen eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase. Die überwiegende Mehrheit der auf diesem Gebiet verfügbaren Ergebnisse bezieht sich jedoch auf die Makroautophagie. Dieser Prozess wurde in die folgenden Schritte unterteilt: Nukleation, Elongation, Autophagosom-Bildung, Autophagosom-Lysosom-Fusion und Abbau (Abbildung 2). Jeder Schritt ist genetisch genau reguliert und spielt seine eigene spezifische Rolle bei der Aufrechterhaltung der dynamischen Natur des Prozesses. Beispielsweise wirken eine Reihe von konservierten Autophagie-bezogenen Proteinen hierarchisch, um die Bildung von Autophagosomen zu vermitteln. Bei der vorgeschalteten Induktion kommt die Autophagie-Maschinerie in Kontakt mit der Isolationsmembran/dem Phagophor. Die frühen Ursprünge und die definitive komplexe Quelle des endoplasmatischen Retikulums (ER), des Golgi-Komplexes, der Endosomen und der Mitochondrien] der entstehenden Isolationsmembran bleiben umstritten [64]. Eine ultrastrukturelle Studie mit elektronenmikroskopischen Experimenten bestätigte, dass eine spezialisierte Subdomäne des ER zur Phagophorenbildung beiträgt [65]. Etwa 40 Autophagie-bezogene (ATG) Proteine ​​wurden als an diesem dynamischen Prozess beteiligt identifiziert, sie sind hierarchisch organisiert, beginnend mit der Initiierung des Prozesses und fortschreitend bis zur Reifung der Autophagosomen. Diese Proteine ​​arbeiten in mehreren funktionellen Komplexen zusammen, insbesondere (i) im Unc-51--like-Kinase-1(ULK1)/ATG1-Kinase-Komplex; (ii) der Phosphatidylinositol (PI)3--Kinase-Komplex der Klasse II; (ii) der PI(3)P-bindende ATG2-ATG18-Komplex; (iv) die zwei Konjugationssysteme (ATG12-Konjugationssystem und Mikrotubuli-assoziiertes Protein 1A/1B-leichte Kette 3(MAP1LC3)/ATG8-Konjugationssystem); und (v) die Fusionsmaschinerie (Abbildung 2).

Tatsächlich haben mehrere sogenannte ATG-Proteine ​​alternative Funktionen jenseits der Autophagie [66]. So ist beispielsweise die MAP1LC3-Lipidierung (ein Mechanismus, der seit langem zur Beurteilung der autophagischen Aktivität verwendet wird [67,68]) auch an nicht-autophagischen zellulären Mechanismen wie Phagozytose, LAP, Mikropinozytose oder Virusinfektion beteiligt. Diese Prozesse sind als nicht-kanonische autophagische Prozesse bekannt [69]. Bei diesen nicht-kanonischen Prozessen, deren Funktionen noch unvollständig charakterisiert sind [70,71], werden MAP1LC3-Konjugate an einzelne Membranen (Single Membran ATG8 Conjugation, SMAC) und zytosolische Bestandteile nicht an das Lysosom abgegeben [72].

3.2. Neuronale Autophagie trägt zur neuronalen Physiologie bei

Es gibt überzeugende Beweise dafür, dass die neuronale Autophagie bei mehreren Aspekten der Neuronenentwicklung und beim Erhalt der neuronalen Aktivität eine entscheidende Rolle spielt [73-75]. In postmitotischen Zellen wie Neuronen ist die Autophagie besonders wichtig für das Überleben und die Homöostase, da diese Zellen angesammelte toxische Substanzen und beschädigte Organellen während der Zellteilung nicht beseitigen können. Die Autophagie ist daher neben dem proteasomalen System [76] einer der lebenswichtigen Qualitätskontrollmechanismen, die die Langlebigkeit neuronaler Zellen sicherstellen. Die präsynaptische Autophagie im Axonterminal ist auch für die Aufrechterhaltung und Plastizität der Synapsen unerlässlich [77].

Unter den Nervenzellen können nur kortikale Neuronen, Purkinje-Zellen und hypothalamische Neuronen ihren Autophagosomengehalt auf einen Stimulus hin erhöhen. Die genauen Gründe für diesen Nischenmechanismus sind derzeit unbekannt [62,78]. Eine mögliche Erklärung ist trivial und hängt mit der Tatsache zusammen, dass die Messung der Autophagie in Neuronen, insbesondere im Gehirn, wie bei einigen anderen Zelltypen, eine Herausforderung bleibt [79,80]. Da Nervenzellen terminal differenziert sind – mit einer geringeren Regenerationsfähigkeit als andere Zellen – sind sie weniger autophagisch. Studien an Gehirnen von Mäusen mit Autophagie-Mangel lieferten jedoch Hinweise darauf, dass sich Sequestosom -1 (SQSTM1)/p62-Protein und polyubiquitinierte Proteine ​​in den meisten neuronalen Zellen anreichern[81]. Im Gegensatz dazu führt ein SQSTM1-Mangel nicht zu einem vollständigen Mangel an Autophagie. Es scheint daher, dass der Autophagosomengehalt von der Art der Zellen und der Art des Stressors abhängt.

3.3. Autophagie und neurodegenerative Erkrankungen

Wie oben eingeführt, haben Neuronen Mechanismen entwickelt, um toxische und defekte Komponenten und Organellen zu entfernen, um eine neuronale und synaptische Dysfunktion zu verhindern. Diese Mechanismen sind wesentlich, um ein hohes Maß an Neurotransmission und die Integrität des funktionellen Proteoms in Neuronen aufrechtzuerhalten. Autophagie ist von zentraler Bedeutung für dieses Schutzsystem. Der altersbedingte Funktionsverlust der Autophagie macht die Neuronen anfälliger für Stress und kann zum Zelltod führen [82]. Eine pathologische Störung der Autophagiewege kann auch zu neurodegenerativen Erkrankungen führen, die mit dem Altern verbunden sein können oder auch nicht.

Eine beeinträchtigte Autophagie wurde bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen dokumentiert, darunter PD, Alzheimer-Krankheit (AD), Huntington-Krankheit (HD) und amyotrophe Lateralsklerose (ALS) (für umfassende Übersichten siehe [63.84]). Bei der Untersuchung der Mechanismen, die die Autophagie mit diesen Erkrankungen in Verbindung bringen, wurde beispielsweise beobachtet, dass Mäuse mit einem spezifischen Mangel an Atg5 in neuralen Zellen fortschreitende Defizite in der Motorik entwickeln, während sie gleichzeitig zytoplasmatische Einschlusskörperchen in Neuronen anhäufen[85]. In ähnlicher Weise wurde bei Mäusen mit Atg7-, Atg5- oder Ambral-Mangel festgestellt, dass sich Ubiquitin im ZNS anreichert, und zytoplasmatische Einschlüsse wurden mit motorischen Dysfunktionen und neuronalen Rohrdefekten in Mausembryos in Verbindung gebracht [86]. Mutationen von Genen, die mit autophagischen Prozessen verbunden sind – zum Beispiel SQSTM1, Optineurin/OPTN, E3-Ubiquitin-Ligase PARKIN/PRKN, PINK1, TBK1 – wurden ebenfalls mit vielen neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Insbesondere Defekte der Mitophagie, die auch bei organspezifischen und systemischen Entzündungserkrankungen zu beobachten sind, wurden bei neurodegenerativen Erkrankungen dokumentiert [87]. Zusätzlich zu diesen genetischen Mutationen wurden signifikante Veränderungen der Proteinexpression mit neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Beispielsweise wurde eine abnormale Expression des Proteins Drüsenepithelzelle 1 (GABARAPL1/GEC1) mit neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht [88]. 3.4. Autophagie und Parkinson-Krankheit

Zu den pathologischen Merkmalen von PD gehören LBs, die abnormal aggregiertes -syn-Protein enthalten. Mutationen oder Verdreifachungen des Gens, das für -syn (SNCA) kodiert, sind selten, aber eindeutig an der Initiierung und Progression von PD beteiligt. Interessanterweise beeinträchtigt jeder Fehler, der eine der Komponenten des Abbauprozesses direkt oder indirekt betrifft, die anderen Autophagieprozesse. Das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) ist bekanntermaßen der primäre Abbauweg für monoubiquitiniertes -syn, während der Makroautophagie-Weg deubiquitiniertes a-syn abbaut [89,90]. Bei PD spielen daher sowohl Mitochondrien als auch Lysosomen eine entscheidende Rolle (Abbildung 3). 3.4.1.Rolle der Mitophagie bei PD

Als energieproduzierendes Organell ist das Mitochondrium von zentraler Bedeutung für mehrere neurodegenerative Erkrankungen, einschließlich Parkinson [91-95]. Mehrere Untersuchungen ergaben, dass genetische Mutationen im Zusammenhang mit PD (z. B. PRKN, PINK1 und andere) auch eng mit mitochondrialen Defekten verbunden sind, einschließlich Defekten in der Mitophagie (Tabelle 2) [9]. Die Art des Schadens, der den Mitochondrien zugefügt wird, hängt natürlich von der Art des a-syn ab (bildet Aggregate oder nicht, produziert aus mutierten oder nativen Formen von SNCA). Weitere Studien bestätigten, dass o-syn die Wechselwirkung der Mitochondrien-assoziierten Membran mit dem ER beeinflusst. Diese Wechselwirkung spielt eine zentrale Rolle bei der Regulierung von Ca4 plus Signalisierung und Apoptose. Außerdem stört abnormales o-syn den Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Gamma-Coaktivator 1-alpha, der eine entscheidende Rolle bei der mitochondrialen Biogenese und Apoptose spielt. Mitochondriale Dysfunktion mit Beteiligung von a-syn-bezogenen Faktoren wurde an anderer Stelle umfassend diskutiert [9,97,98].

Abbildung 3. Beeinträchtigung der Autophagie bei PD. Beeinträchtigte Formen der Autophagie wurden bei PD beobachtet. Genetische Mutationen von -syn sind mit einer Beeinträchtigung des Autophagieprozesses verbunden. Viele Faktoren, wie genetische Faktoren, fehlerhafter mitochondrialer Transport, oxidativer Stress, dysfunktionaler ATP-Zyklus, deregulierte mitochondriale Dynamik und veränderte Mitogenese, stören gesunde Mitochondrien. Beschädigte/dysfunktionale Mitochondrien ermöglichen es PINK1, PRKN zu rekrutieren, das wiederum andere essentielle Proteine ​​wie OPTN und Ubiquitin, Rab7 und andere aktiviert und so einen Qualitätskontrollprozess, dh Mitophagie, einleitet. Die Funktion des Rab7 wird durch den TBC1D15/17 (gehören zur TBC-Familie mit Rab-GAP-Funktionen) reguliert, der durch Quervernetzung mit Fis1 und MAP1LC3B auch die Form- und Zielfunktionen der Isolationsmembran reguliert. Die aufeinanderfolgenden Schritte der Mitophagie sind die Bildung des Phagophors, die Reifung zum Mitoautophagosom und die Fusion des Mitoautophagosoms mit dem Lysosom. Konventionelle Autophagie spielt auch eine wesentliche Rolle beim (sowohl naiven als auch aggregierten) -syn-Abbau. x-syn bindet selektiv an den Pathogen-Erkennungsrezeptor, TLR-4, der den nachgeschalteten Signalweg nach der NF-kB-Aktivierung aktiviert, um die SQSTM1/p62-Produktion zu stimulieren. Das produzierte SQSTM1 bindet an das internalisierte -syn und leitet den Autophagieprozess ein. Eine Dysregulation des Autophagieprozesses führt zur Akkumulation von -syn neben SQSTM1. Neben Mitophagie und Makroautophagie baut CMA auch selektiv -syn ab, das ein KFERQ-ähnliches Motiv enthält. Selektive CMA-Hemmung oder veränderte CMA-Funktion beeinflussen den -syn-Abbau. Im Text nicht beschriebene Abkürzungen: Fill, Mitochondrial fission 1 protein; GAP, GTPase-aktivierende Proteine; IKK, IkB-Kinase; MyD88, myeloides Differenzierungsprotein 88; Rab, Ras-Superfamilie kleiner G-Proteine; TBC, Tre-2/Bub2/Cdc16; TIRAP, Toll-Interleukin-1-Rezeptor-Adapterprotein.

Defekte im Mitophagie-Weg, insbesondere PARK2 (PRKN-Mutationen) und PARK6 (PINK1-Mutationen), wurden als Hauptursache für familiäre PD vorgeschlagen. Unter gesunden Bedingungen wird PINK1, das im Mitochondrium lokalisiert ist, in die mitochondriale Innenmembran verlagert, wo es abgebaut wird. Unter bestimmten unbekannten Bedingungen werden Mitochondrien beschädigt und verlieren Membranpotential (Abbildung 3). Dies führt zur PINK1-Aktivierung und Rekrutierung von PRKN, das hilft, Mitophagie zu induzieren, während es auf andere mitochondriale Membranproteine ​​OPTN und Kernpunktprotein 52-kDa (NDP52)][62,119-124] einwirkt. PRKN-Mutationen sind die häufigste Ursache der autosomal-rezessiven YOPD, gefolgt von Mutationen in PINK1. Neben seiner Rolle bei der Mitophagie spielt PRKN eine wesentliche Rolle bei der Lipidverarbeitung und der Ubiquitinierung der GTPase Rab7, die die lysosomale Dynamik regulieren [125-128]. PRKN-Mangel führt bei Mäusen zu einer Degeneration der DA-Neuronen, und embryonale Fibroblasten, die von PINK1--defizienten Mäusen stammen, zeigen eine lysosomale Dysfunktion [129]. Darüber hinaus führen Mutationen in PINK1 und PRKN zu Defekten im Mitophagieprozess [62]. Studien müssen jedoch noch erklären, warum PRKN unter depolarisierten Bedingungen nicht zu Mitochondrien in DA-Neuronen rekrutiert wird [130]. Eine Folge von Mitophagie-Fehlfunktionen in Neuronen ist unkontrollierter Stress (dh Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies), der neuronalen Zelltod verursacht. Im Einklang mit diesem Effekt kann die gezielte Behandlung von Mitophagiedefekten bei PD von Vorteil sein. So konnte beispielsweise gezeigt werden, dass ein Inhibitor der mitochondrialen Deubiquitinase USP30, die die PRKN-vermittelte Mitophagie negativ reguliert, den Mitophagiefluss selektiv erhöht und somit für die Entwicklung neuartiger Therapieansätze interessant sein könnte [131,132].

Zusätzlich zu den Haupteffekten von PINK1- und PRKN-Mutationen wurden SNCA-Mutationen im Zusammenhang mit Mitophagie untersucht. -syn interagiert mit den Miro-Proteinen (Adapterproteine ​​der äußeren mitochondrialen Membran, nützlich für die mitochondriale Motilität) und stört den Miro-Abbauprozess, der ein wesentlicher Schritt im Mitophagieprozess ist[133]. Studien an Mäusen und Hefen, die Mutationen in SCNA beherbergen, bestätigten die Rolle von -syn beim neuronalen Tod durch mitochondriale Dysfunktion [134,135].

Der Transkriptionsfaktor Myocyte Enhancer Factor 2D (MEF2D) ist ein weiterer essentieller mitochondrialer Regulator (Tabelle 2). Es ist ein zentraler Faktor bei der Übertragung extrazellulärer Signale und der Aktivierung genetischer Programme als Reaktion auf eine Vielzahl von Reizen in mehreren Zelltypen, einschließlich Neuronen. MEF2D ist ein kritischer Regulator der IL-10-Genexpression, der an der negativen Kontrolle der mikrogliaalen Entzündungsreaktion beteiligt ist und eine entzündungsvermittelte Zytotoxizität verhindert[136]. Reduzierte MEF2D-Expression wurde direkt mit reduzierten Spiegeln von Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Dehydrogenase 6 (NADH), einer Komponente des mitochondrialen Komplexes I, in Verbindung gebracht. Die Post-Mortem-Analyse von Gehirnproben von Parkinson-Patienten ergab reduzierte Spiegel von sowohl MEF2D als auch NADH [137].

Eine Reihe anderer genetischer Mutationen, darunter Mängel des mitochondrialen Apoptose-induzierenden Faktors (AF) und des mitochondrialen Transkriptionsfaktors A (TFAM;[138]), die die endo-lysosomalen Signalwege stören, beeinflussen ebenfalls die Physiologie und Funktion der Mitochondrien und führen beispielsweise zu einer beeinträchtigten Mitophagie. dysfunktionale oxidative Phosphorylierung, deregulierte mitochondriale Dynamik, veränderte Mitogenese, Calcium-Ungleichgewicht, veränderter mitochondrialer Transport und Induktion von oxidativem Stress (Tabelle 2).PRKN-unabhängige Autophagie-Wege sind über Rezeptor-vermittelte, Lipid-vermittelte und Ubiquitin-Ligase-vermittelte Signalwege [97,139,140] Es ist derzeit nicht bekannt, inwieweit diese Signalwege mit PD verbunden sind.

Dieser Artikel ist ein Auszug aus Cells 2021, 10, 3547. https://doi.org/10.3390/cells10123547 https://www.mdpi.com/journal/cells