Therapeutisches Potenzial von Phenylethanoidglykosiden: Eine systematische Überprüfung

Abstrakt:

Phenylethanoidglykoside(PhG) sind in der Regel wasserlösliche phenolische Verbindungen, die in vielen Heilpflanzen vorkommen. Bis Juni 2020 wurden mehr als 572 PhGs isoliert und identifiziert. PhG besitzenAntioxidans,neuroprotektiv, Antiphlogistikum, antibakteriell, Virostatikum, Antidiabetikum, Antikrebs, undEigenschaften gegen Fettleibigkeit. Trotz dieser vielversprechenden Vorteile konnten PhGs ihre therapeutischen Anwendungen aufgrund ihrer schlechten Bioverfügbarkeit nicht erfüllen. Die Versuche, ihre Stoffwechselwege zu verstehen, um ihre Bioverfügbarkeit zu verbessern, werden untersucht. In diesem Übersichtsartikel fassen wir zunächst die Anzahl der PhGs-Verbindungen zusammen, die in der Literatur nicht genau ist. Die neuesten Informationen über die biologischen Aktivitäten, Struktur-Wirkungs-Beziehungen, Mechanismen und insbesondere die klinischen Anwendungen von PhGs werden überprüft. Die Bioverfügbarkeit von PhGs wird zusammengefasst und Faktoren, die zu der geringen Bioverfügbarkeit führen, werden analysiert. Jüngste Fortschritte bei Methoden wie Bioenhancern und Nanotechnologie zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit von PhGs werden ebenfalls zusammengefasst. Auch die bestehenden wissenschaftlichen Wissenslücken der PhGs werden diskutiert und zukünftige Forschungsrichtungen aufgezeigt. Schlüsselwörter: Phenylethanoidglykoside; Bioverfügbarkeit; Acteosid; Salidrosid;Echinacosid

Phenylethanoidglycoside-Spezifikation in Cistanche Herba

Einführung

Phenylethanoidglykoside (PhG) sind im Allgemeinen wasserlösliche phenolische Verbindungen, die in vielen Heilpflanzen vorkommen. PhGs wurden aus Wurzeln, Stängeln, Rinde, Blättern, Blüten, Früchten und Samen von Heilpflanzen sowie aus Suspensionszellkulturen, Kallusgeweben und Haarwurzelkulturen isoliert. Sie sind auch in verschiedenen pflanzlichen Lebensmitteln wie essbaren Blüten und Tee enthalten. Ihre Ansammlungen in den einzelnen Pflanzenorganen können jedoch erheblich variieren1-3 . Die wichtigsten PhGs stammen aus den Familien Acanthaceae, Berberidaceae, Asteraceae, Gesneriaceae, Lamiaceae, Loganiaceae, Magnoliaceae, Oleaceae, Orobanchaceae, Plantaginaceae, Portulacaceae, Rosaceae, Scrophulariaceae und Verbenaceae4. Beispielsweise wurden insgesamt 69, 51, 21 und 16 PhGs aus Cistanche herba5, Forsythiae fructus6, Magnoliae officinalis7 bzw. Houttuynia cordata8 isoliert. Acteosid (auch als Acteosid bekannt), eines der repräsentativen PhGs, ist in der Familie der Lamiaceae, Wegerichgewächse, Scrophulariaceae und Orobanchaceae weit verbreitet9. 1994 fassten Jiménez und Riguera die Strukturen und biologischen Aktivitäten von 155 PhGs zusammen, die vor 1992 berichtet wurden2. 2008 haben Fu et al. gab einen Überblick in den Fortschritten zu 190 neuen PhGs, die von 1997 bis 2007 isoliert wurden10. Die detaillierten Informationen von 116 neuen PhGs, die während 2009-2016 identifiziert wurden, wurden 2016 bereitgestellt3. In der vorliegenden Überprüfung haben wir die 111 PhGs11-56, die zuvor nicht überprüft wurden (1993-1997, 2007-2009 und 2016- vorhanden), in Tabelle 1 und Tabelle 2 zusammengefasst. Die neueste neue PhGs (Ginkgosid C und D) wurde am 16. Juni 2020 veröffentlicht. Bis Juni 2020 wurden bis zu 572 PhGs aus der Natur identifiziert. Diese 572 PhGs sind in 21 Ordnungen und 35 Familien des Pflanzenreichs verteilt (Abbildung 1). Es ist zu beachten, dass einige identifizierte PhGs nicht in englischer Sprache veröffentlicht wurden. Daher muss die tatsächlich identifizierte Zahl über 572 liegen. Im Allgemeinen besteht die Grundstruktur von PhGs aus einer Hydroxyphenylethyleinheit als Aglykon, die an eine Zuckereinheit, meist eine -D-Glucopyranose, über eine glykosidische Bindung am C{{41 gebunden ist }} Seite? ˅. In den meisten Fällen ist die Glucoseeinheit mit einem Hydroxyzimtsäurederivat wie Kaffeesäure, Cumarsäure, Zimtsäure und Ferulasäure verestert. An den Glucoserest können unter anderem auch Rhamnose, Xylose, Arabinose, Allose, Galactose und Apiose gebunden werden (Abbildung 2, Tabelle 1 und 2). Die Vielfalt der Zucker- und Hydroxyphenylethyleinheiten macht die reichliche Variation von PhGs aus. Im Allgemeinen reicht die Anzahl der Zucker von eins bis drei. Vereinzelt werden aber auch Vier- und Fünfzuckerrückstände gefunden. Entsprechend der Anzahl der an Hydroxyphenylethyleinheiten gebundenen Zucker können PhGs in monosaccharidische PhGs, dissaccharidische PhGs, trisaccharidische PhGs, tetrasaccharidische PhGs und pentasaccharidische PhGs4 eingeteilt werden. Bis heute wurde über 10 tetrasaccharidische PhGs berichtet, nämlich Magnoloside C57, Ballotetrosid58, Trichosanthosid B59, Marrubosid60, Velutinoside I61, Velutinoside II61, Lunariifoliosid62, Radulosid63, Barlerinosid64 und Poliumosid B65. Nur ein Pentasaccharid-PhG namens Yulanosid A aus M.salicifolia wurde 2015 gemeldet66

Die meisten gereinigten PhGs sind weiße, lederfarbene oder gelbe amorphe Pulver mit hoher Polarität. Sie sind in polaren Lösungsmitteln löslich, aber in unpolaren organischen Lösungsmitteln unlöslich67. Da die Eigenschaften der starken Ultraviolett(UV)-Absorption in PhGs charakteristisch sind, ist es einfach, diese Verbindungen mit einem UV-Spektrophotometer zu überwachen. Die spezifischen UV-Spektren jedes PhGs können auch als Index dienen, um die Struktur abzuleiten. Beispielsweise sind die UV-Absorptionspeaks von Acteosid und IsoActeosid 232, 246, 289, 332 nm bzw. 232, 246, 286, 328 nm68. Und das vonEchinacosidsind 236, 288, 330 nm69 . PhGs und die an PhGs reichen Extrakte zeigten verschiedene Vorteile, wie z. B. antioxidative Aktivität, neuroprotektive Wirkung, entzündungshemmende Aktivität, antibakterielle Aktivität, antivirale Aktivität, antidiabetische Aktivität, Antikrebsaktivität und Antifettleibigkeitsaktivität3, 9. Abbildung 3 zeigt die Anzahl und Zitierungen der im Web of Science indexierten Arbeiten zum Thema „PhGs“, was eine deutliche Zunahme der Veröffentlichungen in diesem Bereich verdeutlicht. Obwohl über 572 PhGs isoliert und identifiziert wurden, sind nur wenige von ihnen ausführlich untersucht. Zum Beispiel die Zahl der Veröffentlichungen zu Salidrosid, Acteoside,Echinacosid, Forsythosid und IsoActeosid sind 1746, 1258, 538, 370 bzw. 230. Und die Anzahl der Zitate der Arbeiten über Acteoside, Salidroside,Echinacosid, Forsythosid und IsoActeosid sind 19356, 14352, 6468, 3234 bzw. 4098. Andere PhGs haben weniger als 100 Veröffentlichungen. Die Zahl der veröffentlichten Veröffentlichungen und die Anzahl der Zitierungen der Veröffentlichungen spezifischer PhGs sind ebenfalls in 3 gezeigt. Trotz der vielen vielversprechenden biologischen Aktivitäten haben PhGs die therapeutischen Anwendungen aufgrund schlechter oraler Bioverfügbarkeit nicht erfüllt 3 . Es wurde festgestellt, dass die Bioverfügbarkeit von Acteoside bei Ratten 0,12 Prozent betrug, nachdem Acteoside in Dosierungen von 100 mg/kg oral verabreicht (po) und 3 mg/kg intravenös injiziert (iv) verabreicht wurde 70 , aber die Bioverfügbarkeit von vActeosidein bei Hunden lag bei etwa 4 Prozent, nachdem vActeosid mit 40 mg/kg intragastraler Verabreichung (ig) und 5 mg/kg iv verabreicht wurde71. Die Bioverfügbarkeit vonEchinacosid, and angoroside C in rats at the dose of 100 mg/kg i.g. and 5 mg/kg i.v., was reported to be 0.83%72 and 2.1%73 , respectively. The bioavailability of forsythiaside (100 mg/kg p.o. and 5 mg/kg i.v.) and poliumoside (200 mg/kg p.o. and 10 mg/kg i.v.) in rats was 0.5%74 and 0.69%75 , respectively. Feng et al. compared the pharmacokinetic and bioavailability characteristics of savaside A, vActeoside and isovActeosidein rats after the compounds were given at the dosages of 1000 mg/kg p.o. and 5 mg/kg i.v.. The bioavailability order of the three PhGs appears to be vActeoside> isovActeoside>savaside A76 . Zhang et al. untersuchten die Pharmakokinetik von vier PhGs (vActeosid, isovActeosid, Martynosid und Crenatosid) nach oraler Verabreichung von 10,0 g rohem Acanthus ilicifolius-Kraut/kg an Ratten. Obwohl die vier PhGs ähnliche molekulare Strukturen aufweisen, zeigten sie unterschiedliche Eliminationshalbwertszeiten (T1/2) und unterschiedliche Bereiche unter den Kurven (AUC0–t), die von 3,4 bis 9,0 h und 1826,3 bis 23,6 reichten ug/L×h, bzw.77 . Unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungsmuster können die Bioverfügbarkeit von PhGs beeinflussen. Es gibt jedoch eine Ausnahme. Die Bioverfügbarkeit von Salidrosid wurde mit 51,97 Prozent angegeben 78 . Die Gründe, warum die Bioverfügbarkeit von Salidrosid signifikant höher war als bei anderen PhGs, können auf seine relativ einfache Struktur zurückgeführt werden (Abbildung 2). Salidrosid gehört zu den monosaccharidischen PhGs, die aus Phenylethanol und Saccharose bestehen, und die relativ große Polarität ermöglichte eine einfache Ausscheidung aus dem Urin ohne komplizierte Stoffwechselprozesse. Die höhere Absorption von Salidrosid kann auch zu seiner offensichtlich höheren Bioverfügbarkeit als anderen PhGs führen (Abschnitt 5.1). Zahlreiche Ansätze wie Bioenhancer, -Cyclodextrin-Verkapselung, liposomale PhGs, Nanopartikel und Phospholipidkomplexe wurden angewendet, um die Bioverfügbarkeit von PhGs zu verbessern. Seit den 90er Jahren gab es eine Reihe von Rezensionen zu PhGs. Bereits 1994 überprüften Jiménez und Riguera die Isolierung, Reinigung sowie Struktur und biologische Aktivität von PhGs2. Panet al. hoben 2003 die pharmakologischen Aktivitäten natürlicher PhGs hervor79 . Fuet al. haben 2008 die Phytochemie und Bioaktivität von PhGs zusammengefasst10. Radev et al. veröffentlichte 2010 einen Mini-Review über die pharmakologischen Wirkungen von PhGs80. Xue und Yang fassten die Fortschritte in der Phytochemie, Pharmakologie und Pharmakokinetik von PhGs im Jahr 20163 zusammen. Alipieva et al. hat 2014 die Biosynthese und pharmakologische Bedeutung von vActeosid, dem beliebtesten Phenylethanoidglykosid, überprüft9. Liuet al. verallgemeinert die Verteilung, Extraktionsmethoden, schlechte Pharmakokinetik und therapeutische Verwendungen vonEchinacosidim Jahr 201881 . Taoet al. gab 2019 eine detaillierte Zusammenfassung chemischer, pharmakologischer, toxikologischer und klinischer Studien an verschiedenen Rhodiola-Arten mit Salidrosid als charakteristischen chemischen Bestandteilen82. Es gibt jedoch keine umfassenden Übersichtsarbeiten zur Stabilität, Biotransformation, klinischen Anwendung und Bioverfügbarkeit von PhGs. Diese Übersicht fasst die neuesten Informationen zu Chemie, Pharmakologie, Stabilität, klinischer Anwendung, Pharmakokinetik, Metaboliten und Biotransformation von PhGs zusammen. Jüngste Fortschritte bei Methoden wie Bioenhancern und Nanotechnologie zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit von PhGs werden ebenfalls zusammengefasst. Auch die bestehenden wissenschaftlichen Wissenslücken der PhGs werden diskutiert und zukünftige Forschungsrichtungen aufgezeigt

2. Pharmakologie der PhGs

Es wurde berichtet, dass PhGs in Zell- und Tiermodellen verschiedene Bioaktivitäten aufweisen. Hier werden die potenziellen gesundheitlichen Vorteile von PhGs zusammengefasst und die Struktur-Wirkungs-Beziehung und Mechanismen der Pharmakologie von PhGs hervorgehoben.

2.1 Antioxidative und Radikalfänger-Aktivität vonPhenylethanoidglykoside

Viele PhGs und Extrakte, die reich an PhGs sind, haben eine starke antioxidative Aktivität gezeigt. Zwei neue PhGs namens Makrophyllosid E und Makrophyllosid F wurden zusammen mit acht bekannten PhGs (Jionosid C, Forsythosid B, Alyssonosid, Acteosid, IsoActeosid, Martinosid, Isomartinosid und Leucosceptosid) aus Callicarpa macrophylla isoliert. Alle zehn PhGs zeigten eine hohe bis mäßige antioxidative Wirkung mit einem IC50 von 2,72 bis 38,65 μM im DPPH-Assay43. Aus Plantago major isoliertes Acteosid kann sowohl DPPH-Radikale (IC50, 11,27 μM) als auch Superoxidradikale (IC50, 1,51 μM) signifikant abfangen. Acteosid kann auch die Lipopolysaccharid-induzierte Produktion von Stickoxid in RAW264.7-Makrophagen (IC50, 75,0 μM) hemmen 83. Sieben PhGs (Plantalid A, vActeosid, Plantamajosid, Martynosid, Himalosid B, Desrhamnosyl-IsovActeosid und Plantainosid D), die von P. asiatica entdeckt wurden, zeigten das DPPH-Radikal Abfangaktivität mit IC50-Werten im Bereich von 22,9–88,5 μM. Während andere 22 Verbindungen von P. asiatica eine schwache antioxidative Aktivität zeigten85. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass VACteosidevActeoside und Salidroside zwei wichtige PhGs sind, die zu den großen antioxidativen Kapazitäten von Osmanthus fragrans-Blüten beitragen85. Es wurde festgestellt, dass alle neun PhGs (Magnoloside Ia, Ib, Ic, IIa, IIb, IIIa, Iva und Va und Crassifoliosid) von M. officinalis ein starkes Radikalfängerpotenzial mit einem IC50-Wert von 11,79 bis 20,99 μM und Magnolosid Ia besitzen (IC50, 11,79 μM) war der stärkste 86 . Die DPPH-Radikalfängerkapazität von Crassifoliosid (IC50, 21,38 μM), Magnolosid IIa (22,94 μM) und Magnolosid IIb (24,62 μM) war schwächer als die von Magnolosid Ia (11,79 μM), Magnolosid Ic (12,99 μM), Magnolosid Ib ( 16,23 μM) und Magnolosid Va (20,99 μM). Wie wir aus den Strukturen dieser Verbindungen ersehen können, enthielten Crassifoliosid, Magnolosid IIa und Magnolosid IIb drei Zucker, während Magnolosid Ia, Magnolosid Ic, Magnolosid Ib und Magnolosid Va zwei Zucker enthielten. Mehr Zucker bedeutet eine größere sterische Hinderung in Verbindungen und verhindert, dass sie sich leicht den freien Radikalen nähern, was schließlich die schwächere DPPH-Radikalfängerkapazität verursacht. Außerdem zeigten im Vergleich zu den anderen sieben PhGs Magnolosid IIIa (32,18 μM) und Magnolosid IV (35,17 μM) mit zwei benachbarten Phenolgruppen nur auf einer Seite eine geringe Aktivität 86 . Darüber hinaus kann die Konjugation der Benzolringebene in PhGs durch die , -konjugierten ungesättigten Esterstrukturen erhöht werden und eine Elektronendelokalisierung ermöglichen, um freie Radikale zu hemmen86.

2.2 Neuroprotektive Wirkung von Phenylethanoidglykosiden

Acteosid, Salidrosid undEchinacosidzeigten antioxidative und neuroprotektive Aktivitäten bei Wasserstoffperoxid-induzierter Apoptose in PC12-Zellen über den nuklearen Faktor Erythroid 2--verwandten Signalweg87. Aus Paraboea martinii isoliertes Caleolariosid B, Parabosid B und Parabosid II schützten PC12-Zellen effektiv vor H2O2--induzierten Schäden durch Hochregulierung von HO-1 88 . Es wird angenommen, dass das Amyloidpeptid (A) eine Hauptursache der Alzheimer-Krankheit ist89. Gesamt-PhGs, extrahiert aus C. Herba in Konzentrationen von 5, 25 und 50 ug/mL, erhöhte die Lebensfähigkeit und verringerte die LDH- und MDA-Freisetzung durch PC12-Zellen, die mit A 1‑4290 geschädigt wurden. Es wurde gezeigt, dass Torenosid B und Savatisid Savatisid A die Enzymaktivität von GSH-Px und SOD verbessern, den Gehalt an MDA und ROS verringern und die intrazellulären Ca2-Plus-Konzentrationen sowie die Calnexin-Expression in A 25–35-induzierten SH-SY5Y-Zellen herunterregulieren91 . VACteosid, Salidrosid und PhGs von C. Herba haben ein signifikantes Schutzpotential gegen oxidativen Stress, der durch A 92, 93 induziert wird. Die charakteristische Pathologie bei der Parkinson-Krankheit ist die Degeneration von Dopamin-Neuronen in der Substantia nigra pars compacta94. Campneoid und Tubulosid B können Neuronen vor 1-Methyl-4-phenylpyridinium-induzierter Apoptose in vivo schützen 95, 96 . VACteosid hat einen potenziellen therapeutischen Wert gegen Parkinson, indem es den oxidativen Stress abschwächt und den Nrf2/ARE-Signalweg aktiviert97. SAMP8-Mäusen, einem Modell für AD, wurden 30 Tage lang täglich intraperitoneal 25, 50 oder 100 mg/kg/Tag PhGs verabreicht, die aus C. Herba extrahiert wurden. Es wurde festgestellt, dass PhGs kognitive Defizite in SAMP8-Mäusen verbessern, indem sie die Synaptogenese und die synaptische Plastizität verbessern98. Es wurde berichtet, dass die mittlere Lebensdauer von Caenorhabditis elegans nach einer Behandlung mit 200 μM bzw. 300 μM ECH um 13,64 Prozent bzw. 15,82 Prozent verlängert wurde. Die Schutzwirkung von ECH auf die A-induzierte Toxizität in C. elegans war fast gleich der von Ginkgolid A, einem wohlbekannten Mittel mit positiven Wirkungen für AD99. Liuet al. synthetisierten acht PhGs-Derivate basierend auf Calceolariosid A und untersuchten ihre neuroprotektiven Wirkungen in PC12-Zellen. Die Ergebnisse zeigten, dass außer dem chlorsubstituierten Analogon sieben Verbindungen die Zellschädigung oder den Zelltod vor der Schädigung durch freie Radikale schützen konnten. Die Struktur-Aktivitäts-Beziehung deutete darauf hin, dass die Catechin-Einheit möglicherweise nicht die Bioaktivität monopolisiert, aber wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der Neuroprotektion spielen könnte, und die Glucose-Einheit schien für die Neuroprotektion nicht wichtig zu sein 100 . Die Ergebnisse stimmten mit der jüngsten Strukturaktivität von Kaffeesäurephenethylester-Analoga überein101, 102

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Wie sich Cistanche auf die menschliche Gesundheit auswirkt

2.3 Hepatoprotektive Wirkung von Phenylethanoidglykosiden

Acteosid, Echinacosid, Tubulosid B, Cistanosid A und 2-Acetylacteosid bieten hepatoprotektive Wirkungen über mehrere Mechanismen, darunter die Stärkung des antioxidativen Abwehrsystems, das Einfangen freier Radikale und die Blockierung der Cytochrom-P450-Biotransformation103. Aus Incarvillea compacta extrahiertes Leucoseceptosid A, Crenatosid, Martynosid und 3-O-Methylcrenatosid linderten die CCl4--induzierte Hepatotoxizität, indem sie die Aktivität der Superoxiddismutase verstärkten, den intrazellulären Gehalt an ROS und Malondialdehyd verringerten sowie NF- aktivierten. κB-Weg104. 14 Vierzehn aus Forsythia suspensa isolierte PhGs wurden auf ihre hepatoprotektiven Wirkungen auf die durch APAP induzierte Schädigung von HepG2-Zellen untersucht. Es wurde festgestellt, dass Forsythosid N, Forsythosid O, Forsythensid A und Forsythensid B signifikante hepatoprotektive Aktivitäten ausübten28 mit Zellüberlebensraten von 52,48 Prozent bis 67,15 Prozent, 67,61 Prozent und 64,88 Prozent bei einer Konzentration von 10 μM. Cistanosid A (125, 250 und 500 mg/kg/Tag) könnte die durch Ethanol induzierte Hepatotoxizität bei Mäusen lindern, indem es die Aktivität der Aktivitäten von Enzymen des Energiestoffwechsels (Ca2 plus -Mg2 plus -ATPase, ATPase und Na plus -K) verbessert plus -ATPase), mitochondriale antioxidative Enzyme (SOD, GST und CAT) und das antioxidative Abwehrsystem105. Außerdem unterdrückte Cistanosid A (100, 75, 50 und 25 ug/ml) die Apoptose von Hepatozyten, indem es die Expression von Bcl-2 erhöhte und cfos105 unterdrückte.Echinacosid(60 mg/kg, ip) konnte LPS- und D-Galactosamin-induzierte akute Leberschäden bei Mäusen aufgrund seiner anti-apoptotischen und entzündungshemmenden Aktivitäten signifikant schützen106. PhGs aus C. deserticola wurden auf ihre hepatoprotektive Aktivität in vitro und in vivo untersucht. Konzentrationen von 0,33, 1,00, 3,00 mg/ml PhGs können die Lebensfähigkeit der HepG2-Zellen auf fast 10 Prozent, 22 Prozent bzw. 35 Prozent verbessern. Nach oraler Verabreichung von PhGs mit 200, 600 oder 1800 mg/kg für 31 aufeinanderfolgende Tage zeigten ICR-Mäuse mit alkoholinduzierter Leberschädigung verbesserte Werte der Leberindikatoren (Superoxid-Dismutase, Glutathion-Stransferase, Glutathion, Glutathion-Peroxidase, Malondialdehyd und Triglycerid)107. Die Struktur-Aktivitäts-Beziehung deutete darauf hin, dass die Catechin-Einheit an PhGs für die hepatoprotektive Aktivität wichtig war108. Acteosid (IC50, 4,6 μM), 2'-AcetylActeosid (4,8 μM), IsoActeosid (5,3 μM), Tubulosid A (8,6 μM) undEchinacosid (10.2 μM) inhibited D-GalN-induced death of hepatocytes109 . Acteoside (IC50, 4.6 μM) showed significantly stronger activity than kankanose (>100 μM), and echinacoside (10.2 μM) showed significantly stronger activity than cistanoside F (>100 μM), was darauf hindeutet, dass Aglycon eine wichtige Gruppe für die Aktivität ist109. Da die Aktivität von isovActeosid (5,3 μM) höher war als die von Kankanosid G (14,8 μM), kann gefolgert werden, dass Aglykon mit der 4--Hydroxygruppe eine schwächere Aktivität zeigte als das mit 3,4--Dihydroxygruppe109. Der 8-O- -D-Glucopyranosyl-Teil mit der 6'-O-Caffeol-Gruppe (Tubulosid B, 14,6 μM) zeigte eine schwächere Aktivität als der mit der 4'-O-Caffeoyl-Gruppe (2'-AcetylvActeosid, 4,8 μM)109 . Die Einführung von 6-O- -D-Glucopyranosyl (Echinacosid ＜ vActeosid und 2ʹ-O-Acetyl-Einheit (2ʹ-AcetylvActeosidevActeosid) könnte die Schutzwirkung verringern

2.4 Anti-Krebs-Aktivität von Phenylethanoidglykosiden

In einer aktuellen StudieEchinacosidwurde berichtet, dass es antiproliferative Aktivitäten (20 ug/ml, 9,57 Prozent; 50 ug/ml, 26,67 Prozent; 100 ug/ml, 37,20 Prozent) auf HepG2-Zellen besitzt, indem es den AKT-Weg inaktiviert und die TREM2-Expression verringert110. Akteosid,Echinacosid, Cistantubulosid A, Cistanosid A und 2´-AcetylActeosid hemmten die Proliferation der Maus-Haut-Melanom-Krebszelllinie KML mit einer Hemmungsrate von 33 Prozent bis 93 Prozent 111 . Eine Vorbehandlung mit 5, 1{0}, 20, 40 und 50 μM Salidrosid für 48 h kann die Proliferation menschlicher Brustkrebs-MCF-7-Zellen auf fast 70 %, 60 %, 55 %, 45 % und 45 % hemmen 30 Prozent bzw. Der Mechanismus hängt möglicherweise mit der Erhöhung der Caspase-Aktivität, der Herunterregulierung des Bcl-2-Ausdrucks und der Hochregulierung des Bax-Ausdrucks zusammen. Darüber hinaus hemmte die Behandlung mit Salidrosid das Tumorwachstum in einem Xenograft-Tumormodell. Verglichen mit der Kontrollgruppe war das Gewicht und Volumen des Tumors nach 3-wöchiger Behandlung mit Salidrosid (50 mg/kg Körpergewicht) an jedem zweiten Tag um 0,7 g bzw. 300 mm3 verringert112. Es wurde berichtet, dass Salidrosid Anti-Tumor-Aktivität gegen Wilms-Tumor113, Brustkrebs114, Eierstockkrebs115, Magenkrebs116, Hautkrebs117, Nierenzellkarzinom118 und Darmkrebs119 besitzt. Liet al. untersuchten die Auswirkungen von PhGs-Extrakt aus C. tubulosa (CTPG) auf die Hemmung des Wachstums von Melanomzellen (B16-F10). In vitro hemmten 100 ug/ml CTPG für 48 Stunden oder 200 ug/ml CTPG für 72 Stunden die Wachstumsraten von B16-F10-Zellen auf über 60 % bzw. 90 %. CTPG kann die Expression von BAX hochregulieren, die Expression von BCL-2 herunterregulieren, die Erzeugung von ROS erhöhen und das mitochondriale Membranpotential in vitro reduzieren. Darüber hinaus verlängerte die subkutane Verabreichung von 400 mg/kg CTPG an Mäuse alle 2 Tage für bis zu 15 Tage das Überleben der Mäuse von 8,3 Prozent auf 41,7 Prozent 120 . Acteosid aus Pedicularis striata kann das Wachstum von Krebszellen und den Zellzyklus in der G2/M-Phase hemmen, Apoptose und Hemmung der Telomerase-Aktivität und reduzierte Telomerlänge induzieren121. Es sollte beachtet werden, dass nicht alle PhGs krebsbekämpfende Eigenschaften aufweisen. Kirmizibekmez et al. testeten die zytotoxische Aktivität von vier PhGs (Plantainosid D, Calceolariosid D, Neocalceolariosid D und Lugrandosid) gegen eine Reihe von Krebszelllinien, nämlich SH-SY5Y, T98G, A375, HT29, MCF-7, PC3. Alle vier Verbindungen zeigten keine Toxizität gegenüber den sechs Krebszelllinien bei einer Konzentration von 1–50 μM122. Eine Reihe von Struktur-Wirkungs-Beziehungen bewiesen, dass die Kaffeesäureeinheit und die Catecholgruppe für die Zytotoxizität von PhGs wesentlich sind. Die Anzahl der Acetyleinheiten und ihre Position in den aliphatischen Ringen spielen auch eine wichtige Rolle bei den antiproliferativen Aktivitäten von PhGs123-125 . Die antiproliferative Aktivität von Acteoside war fast doppelt so hoch wie die vonEchinacosidund Calceolariosid. Die ähnliche zytotoxische Aktivität von Calceoriosid A und vActeoside legt nahe, dass die Rhamnose-Substitution die zytotoxische Aktivität von PhGs nicht beeinflusst126. VACteosid hemmt etwa 23 bis 30 Prozent der Proliferationsaktivität der Krebszellen, also fast doppelt so viel wieEchinacosid(10 Prozent –18 Prozent), Calceolariosid A (13 Prozent –18 Prozent) und Calceolariosid B (5 Prozent –15 Prozent). Die höhere antiproliferative Aktivität kann mit der -Rha-(1→3)-Glc-Disaccharideinheit und der 4--Caffeoyl-Funktion in vActeosid27 zusammenhängen. Die Struktur-Zytotoxizitäts-Beziehungen zwischen 14 PhGs-Verbindungen zeigten, dass sie umso stärkere Aktivitäten haben können, je weniger Zuckereinheiten sie haben. Darüber hinaus beeinflusst die Position der Phenolsäure die Aktivität nicht. Außerdem wirkt sich die Methylierung der phenolischen Hydroxylgruppen nachteilig auf die Aktivität aus128.

2.5 Entzündungshemmende Aktivität von Phenylethanoidglykosiden

Die entzündungshemmende Aktivität von PhGs ist oft mit der Unterdrückung der MAPK-, NF-κB- und JAKSTATs-Signalwege und der Aktivierung des Nrf2-Signalwegs verbunden129. Wu et al. bestätigten, dass PhGs (Acteosid, Parviflorosid A, Syringalid A, 3′- -L-Rhanmnopyranosid, Forsythosid B, Poliumosid und Alyssonosid) aus C. kwangtungensis durch Aktivierung von Keap1/ Nrf2/HO-1-Signalweg130 .Echinacosid attenuated LPS-induced inflammation in rat intestine epithelial cells by suppressing the mTOR/STAT3 pathway131 . Acteoside can inhibit the release of β-hexosaminidase, arachidonic acid and histamine in RBL-2H3 cells through inhibiting MAPK and JNK pathways and Ca2+ independent phospholipase132-134 . Acteoside (30, or 60 mg/kg) was shown to decrease inflammatory response against LPS-induced acute lung injury in mice by inhibiting NF-κB signaling pathway135. Gao et al. investigated the anti-inflammatory effects of vActeoside isovActeoside torenoside B and savaside A and found that isovActeoside(80 μM), possessed the strongest activity on inhibiting the expression of iNOS and COX-2 136. IsovActeosideexerts anti-inflammatory via modifying NF-κB and MAPK pathways136 . Forsythiaside A was reported to have protective potential on LPS-induced inflammation in BV2 microglia cells and primary microglia cells via increasing Nrf2 and HO-1 levels and suppressing NF-κB pathway137 . Forsythiaside A could attenuate inflammation in acute liver injury animals by activating Nrf2 and inhibiting NF-κB pathway138 . PhGs from Phlomis younghusbandii exerted anti-inflammatory properties on acute hypobaric hypoxia-stimulated HACE in rats by rehabilitating the oxidative stress levels and inhibiting the expression of pro-inflammatory cytokines regulated by the NF-κB signaling pathways139 . The anti-inflammatory activity of seven PhGs on inhibiting NO production showed that leucosceptoside A (IC50, 9.0 μM ), lipedoside A-I (11.6 μM ), vActeoside(12.8 μM ), isovActeoside(13.7 μM ), and campneoside II (22.1 μM ) possessed stronger activity than martynoside (>100.0 μM) and angoroside C (>100,0 μM). Dies weist darauf hin, dass die beiden benachbarten Hydroxidgruppen in PhGs mit ihrer entzündungshemmenden Aktivität zusammenhängen könnten140. Yanget al. zeigten, dass PhGs mit zwei Zuckergruppen schwächere Aktivitäten besaßen als andere141.

2.6 Antiviral, die antibakterielle und antiprotozoische Aktivität von PhGs

Zwei neue PhGs, Llippiarubellosid A und Lippiarubellosid B, zusammen mit vier bekannten PhGs, Acteoside Forsythosid A und Podium Side, die aus Lippia rubella isoliert wurden, konnten das Wachstum von Cryptococcus neoformans bei Konzentrationen von {{0}} ug stark hemmen /ml32 . Gesamt-PhGs-Extrakt aus Monochasma savatieri zeigte signifikante antibakterielle Wirkungen bei einer Konzentration von 0.0625 bis 16 mg/ml142. VeActeosid und Forsythosid B zeigten hohe antibakterielle Aktivitäten gegen fünf Staphylococcus aureus-Stämme von 64 g/l bis 256 g/l, die mit denen von Norfloxacin vergleichbar waren143. Bei alleiniger Anwendung in einer Dosis von 2 00 ug/ml zeigt es eine Acteosidead-hemmende Wirkung gegen klinische Isolate von Escherichia. Coli und Staphylococcus. Aureus. Die gleichzeitige Verabreichung von veActeosid und Gentamicin zeigte jedoch eine synergistische Wirkung gegen E. coli und S. aureus. Dies weist darauf hin, dass veActeosid angewendet werden könnte, um die durch traditionelle Arzneimittel verursachte bakterielle Resistenz zu überwinden144. Isoforsythiasid und Forsythiasid sind die wichtigsten antibakteriellen Bestandteile in Forsythia suspense, das häufig zur Behandlung von Infektionen der oberen Atemwege angewendet wird. Isoforsythiasid und Forsythiasid hemmten gut das Wachstum von E. coli, P. aeruginosa und S. aureus145, 146. Außerdem zeigte Forsythosid H starke Hemmwirkungen gegen B. vulgare, B. dysenteriae, M. pneumoniae und A. bacillus147. VeActeosideas antivirale Aktivität in vitro und Antiinfluenza-Aktivität in vivo. Und der antivirale Mechanismus von veActeosideas steht im Zusammenhang mit der Aktivierung von ERK und der Steigerung der IFN-Produktion148. Forsythiasid und Calceolariosid B zeigten in vitro ein signifikantes antivirales Potenzial gegenüber dem Respiratory-Syncytial-Virus149. Forsythiasid hemmte die Infektiosität des Virus der infektiösen Vogelbronchitis 150 . Taraffinisosid A, ein neues, aus Tarphochlamys affinis isoliertes PhG, zeigte Antihepatitis-B-Aktivität mit IC50-Werten von 0,50 und 0,93 mM gegen Hepatitis-B-Oberflächenantigen bzw. Hepatitis-B-Eantigen67. Forsythosid A aus F. suspensa verringerte die viralen Titer verschiedener Influenzavirus-Subtypen in Zellkulturen bei einer Dosis von 160 μM. Forsythosid A erhöhte auch die Überlebensrate der Mäuse in einem Influenzavirus-Infektionsmodell bei 5 oder 10 ug/g Körpergewicht 151. Hu et al. bewerteten die Anti-Influenzavirus-Wirkungen von PhGs in vitro und in vivo. PhGs bei 0,5 mg/ml könnten die Influenza-A-Virus-H1N1-Typ-Infektion von Madin-Darby-Hunde-Nierenzellen in vitro hemmen. PhGs bei 300 und 900 mg/kg verringerten signifikant den Lungenindex der Maus (p < 0,05),="" linderten="" die="" influenza-induzierte="" letalität="" und="" die="" klinischen="" symptome="" und="" verlängerten="" die="" überlebenszeit="" der="" maus="" (p="">< 0,05).="" der="" mechanismus="" hängt="" möglicherweise="" mit="" der="" hochregulierung="" von="" ifn-="" 152="" zusammen.="" es="" wurde="" berichtet,="" dass="" veacteoside="" antiprotozoische="" aktivität="" gegen="" trypanosoma="" brucei="" rhodesiense,="" leishmania="" infantum,="" l.="" donovani="" und="" l.="" amazonensis="" besitzt153,="" 154.="" veacteosid="" wies="" einen="" ec50-wert="" von="" 19="" μm="" gegen="" l.="" promastigotes="" auf="" und="" ist="" ein="" kompetitiver="" arginase-inhibitor="" mit="" einem="" ki="" von="" 0,7="" μm155.="" unter="" sieben="" aus="" tecoma="" mollis="" extrahierten="" phgs="" zeigten="" luteosid="" b="" und="" luteosid="" a="" die="" stärkste="" aktivität="" gegen="" leishmaniose="" mit="" den="" ic50-werten="" von="" 6,7="" bzw.="" 15,1="" ug/ml156.="" über="" die="" struktur-aktivitäts-beziehung="" von="" phgs="" in="" seinen="" antiviralen="" und="" antibakteriellen="" aktivitäten="" sind="" nur="" wenige="" informationen="" verfügbar.="" kyriakpoulouet="" al.="" entdeckten,="" dass="" samiosid="" gegen="" vier="" bakterienstämme="" aktiver="" ist="" als="" veacteosid,="" was="" darauf="" hindeutet,="" dass="" eine="" zusätzliche="" zuckereinheit="" (apiose)="" am="" c-4="" von="" rhamnose="" zur="" antibakteriellen="" aktivität="" beitragen="" könnte157.="" obwohl="" phlinosid="" c="" und="" forsythosid="" b="" eine="" ähnliche="" struktur="" haben,="" hemmt="" phlinosid="" c="" kaum="" multiresistente="" stämme="" von="" s.="" aureus.="" dies="" weist="" darauf="" hin,="" dass="" die="" einführung="" des="" dritten="" glykosids="" (rhamnose)="" in="" forsythosid="" b="" dessen="" inaktivität="" verursachen="">

2.7 Antidiabetische Aktivität von PhGs

Ein neues PhG namens Flavaiosid aus Scrophularia flava zeigte -Glucosidase-hemmende Aktivitäten mit einem IC50-Wert von 6,50 ug/ml. Darüber hinaus besaß Flavaiosid eine signifikante Hemmaktivität auf das Glucosidase-Enzym, und die Hemmaktivität (91,85 Prozent) war vergleichbar mit dem bekannten Anti-Typ-2-Diabetes-Medikament Acarbose (92,87 Prozent)158. Die In-vitro-Experimente zeigten, dass veActeosideEchinacosid, IsoveActeosid2'-acetylveActeosidtubulosides A, Tubulosides B, Syringalid A' 3-O-Rhamnose, Campneosid I und Kankanosid J1 aus C. tubulosa könnten mit ihrem IC50 von 3,1 eine starke Hemmung der Aldosereduktase der Linse bieten , 1,2, 4,6, 0.071, 8,8, 4,0, 11,1, 0,53 bzw. 9,3 μM. Insbesondere 2'-Acetylacetat-Side zeigten eine ähnliche Aktivität wie Epalrestat, ein klinischer Aldose-Reduktase-Hemmer159. VeActeosidendEchinacosidwurde gezeigt, dass sie die Glukosetoleranz verbessern und den Glukosespiegel bei Mäusen bei Dosen von 250-500 mg/kg senken159. VeActeosidendEchinacosidkönnten den erhöhten postprandialen Blutzuckerspiegel unterdrücken, indem sie die durch den Glukosetransporter 1-vermittelte Glukoseaufnahme hemmen160. Aus P. coreana isoliertes Isocampneosid II konnte rekombinante humane Aldosereduktase mit einer IC50 von 9,72 μM signifikant hemmen. Darüber hinaus hemmten veActeosideisoveActeosideisocampneosid II und Cistanosid F die Sorbitakkumulation in einer Rattenlinse, die mit einer hohen Glucosekonzentration inkubiert wurde, um fast 70,6, 47,9, 71,3 bzw. 31,7 Prozent bei 50 μM161. Im Vergleich zur Kontrollgruppe verursachte die dreiwöchige orale Verabreichung von veActeoside (10, 20 und 40 mg/kg) bei diabetischen Ratten eine signifikante Senkung des Blutzuckerspiegels auf 111,30, 74,88 bzw. 75,15 mg/dl. In Bezug auf die Seruminsulinspiegel erhöhte die orale Behandlung mit veActeosid (10, 20 und 40 mg/kg) die Seruminsulinspiegel auf 3,23, 5,38 bzw. 6,80 μIU/ml bei diabetischen Ratten162.

2.8 Sonstige Aktivitäten der PhGs

Wu et al. untersuchten die Anti-Adipositas-Eigenschaften von PhGs aus Ligustrum purpurascens. Die Ergebnisse zeigten, dass PhGs -Chymotrypsin, Trypsin und Pepsin mit IC50-Werten von 0,42, 0,38 bzw. 0,68 mg/ml hemmten. VeActeosid übte die Wirkung gegen Fettleibigkeit aus, indem es die Pankreaslipase hemmte. VeActeosid wurde bei Ka=1,88×104 /l mol163 zur Lipase gespalten. Die Antifettleibigkeitswirkung von PhGs aus L. purpurascens gegen mit Fettdiät gefütterte Mäuse war mit der Hochregulierung von mRNA- und Proteinspiegeln von Fett-Leptin verbunden 164 .Echinacosid(0.01-10 nmol/l) wurde berichtet, dass es die Knochenregeneration in MC3T3-E1-Zellen ankurbelt, indem es den Rezeptoraktivator des NF-κB-Liganden (RANKL) verstärkt165. Ebenso 12 Wochen tägliche ig-Verabreichung vonEchinacosid(30, 90 und 270 mg/kg/Tag) an ovarektomierten (OVX) Ratten erhöhten den Osteoprotegerin (OPG)-Spiegel signifikant und verringerten den RANKL-Spiegel166. Im Vergleich zur OVX-Gruppe 270 mg/kg/TagEchinacosidBehandlung verursachte die höchsten OPG- und OPG/RANKL-Quotienten (150,14 Prozent und 197,64 Prozent)166. Nach 12-wöchiger täglicher oraler Verabreichung von Echinacosid (30, 90, 270 mg/kg/Tag) an OVX-Ratten war die Urinkonzentration von Calcium, anorganischem Phosphor und Hydroxyprolin um 92,23 Prozent, 66,67 Prozent bzw. 36,41 Prozent erhöht. in der Gruppe mit 270 mg/kg/Tag167. Es wurde festgestellt, dass Cistanosid A (po, 20, 40 und 80 mg/kg/Tag für 12 Wochen) die Knochenbildung fördert und die Knochenresorption bei OVX-Ratten verhindert, indem es TRAF6 herunterreguliert, die Hemmung des NF-kB-Signalwegs koordiniert und den PI3K/Akt-Signalweg stimuliert168 .

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