Therapieentwicklung für spinale Muskelatrophie: Perspektiven für Muskeldystrophien und neurodegenerative Erkrankungen Teil 5

Bei einigen Patienten wurde über Hydrozephalus als mögliche Nebenwirkung berichtet [10, 83, 100, 199, 232, 287].

Unter Hydrozephalus versteht man die Ansammlung von Flüssigkeit im Gehirn, die durch eine Durchblutungsstörung oder Absorption von Liquor cerebrospinalis verursacht wird. Es gibt viele Ursachen für Hydrozephalus, darunter Geburtsfehler, Infektionen, Traumata, Tumore und andere Faktoren. Obwohl ein Hydrozephalus gewisse Auswirkungen auf den menschlichen Körper haben kann, kann er durch eine entsprechende Behandlung dennoch gelindert werden.

Gleichzeitig machen sich viele Menschen Sorgen über die negativen Auswirkungen eines Hydrozephalus auf das Gedächtnis. Im Allgemeinen schadet ein Hydrozephalus unserem Gedächtnis jedoch nicht direkt. Dies liegt daran, dass das menschliche Gedächtnis hauptsächlich durch Neuronen und neuronale Schaltkreise im Gehirn gesteuert wird. Hydrozephalus verursacht im Allgemeinen nur eine Kompression der Rückenmarksflüssigkeit um das Gehirn herum und hat keinen direkten Einfluss auf die Neuronen und Schaltkreise im Gehirn.

Wenn der Hydrozephalus jedoch nicht rechtzeitig behandelt wird oder die Erkrankung schwerwiegend ist, kann es zu einer irreversiblen Schädigung der Gehirnfunktion kommen. Zu diesem Zeitpunkt treten Symptome wie Kopfschmerzen, verschwommenes Sehen und Muskelschwäche auf, die unser Leben und unsere Arbeit beeinträchtigen. Daher sollten Sie beim Auftreten von Symptomen wie Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit usw. umgehend einen Arzt zur Untersuchung und Behandlung aufsuchen.

Kurz gesagt, Hydrozephalus hat keinen direkten Einfluss auf das Gedächtnis. Bleibt ein Hydrozephalus jedoch unbehandelt, kann er verschiedene körperliche Probleme verursachen und die Gehirnfunktion dauerhaft schädigen. Daher sollten wir eine positive Einstellung zur Behandlung des Hydrozephalus einnehmen, rechtzeitig medizinische Hilfe in Anspruch nehmen und die Erkrankung nicht hinauszögern. Nur so können wir unseren Körper und unser Gehirn schützen, eine gute körperliche und geistige Gesundheit aufrechterhalten und gute Lebens- und Arbeitsbedingungen aufrechterhalten. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola auch das Gleichgewicht von Neurotransmittern regulieren kann, beispielsweise durch die Erhöhung des Acetylcholin- und Wachstumsfaktorspiegels. Diese Stoffe sind sehr wichtig für das Gedächtnis und das Lernen. Darüber hinaus kann Cistanche deserticola auch die Durchblutung verbessern und die Sauerstoffversorgung fördern, wodurch sichergestellt werden kann, dass das Gehirn ausreichend Nährstoffe und Energie erhält, wodurch die Vitalität und Ausdauer des Gehirns verbessert werden.

Klicken Sie auf Möglichkeiten, um Ihr Gedächtnis zu verbessern

Zu den am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen gehören Infektionen der unteren Atemwege und Verstopfung bei SMA-Säuglingen, während bei SMA-Patienten auch Kopfschmerzen, Erbrechen und Rückenschmerzen mit späterem Beginn beobachtet werden (zusammengefasst in).https://www.drugs.com/sfx/nusinersen-side-efects.html).

Bei SMA-Patienten mit schwerer Skoliose oder Patienten, die sich einer chirurgischen Wirbelsäulenversteifung unterzogen haben, ist die intrathekale Anwendung von Nusinersen eine Herausforderung. Dies erfordert in der Regel die Verwendung von Computertomographie, Angiographievideos, Ultraschall oder alternativen Verabreichungstechniken wie subkutanen intrathekalen Kathetern [199, 283, 314].

Allerdings wurden solche neuen Geräte für die Nusinersen-Verabreichung bisher nicht von den zuständigen Aufsichtsbehörden zugelassen. Aus unbekannten Gründen sprechen einige Patienten besser auf die ASO an als andere [54].

Ein problematisches Problem bei Nusinersen/Spinraza™ ist die mangelnde systemische Verfügbarkeit und die potenziell mangelnde Wirksamkeit, um den langfristigen Nebenwirkungen niedriger SMN-Spiegel in peripheren Geweben entgegenzuwirken. Nusinersen stellt die SMN-Expression nur im Zentralnervensystem wieder her. Präklinische Daten deuten darauf hin, dass die Wiederherstellung des SMN-Proteinspiegels auch für periphere Gewebe wie Leber, Niere, Muskel und Herz wichtig sein könnte [112, 127].

Das kleine Molekül und der Spleißmodifikator Risdiplam/Evrysdi™. Eine weitere Möglichkeit, die SMN-Proteinspiegel durch die Erhöhung des Exon-7-Einschlusses in SMN2-Transkripten wiederherzustellen, sind kleine Moleküle. Solche kleinen Moleküle scheinen vor allem dann von Vorteil zu sein, wenn sie die Blut-Hirn-Schranke passieren können.

Bei systemischer Verabreichung könnten sie dann auf die Verarbeitung des SMN2-Gentranskripts in peripheren Organen einwirken. Es wurde auch gezeigt, dass solche kleinen Moleküle das SMN2-Spleißen modulieren. Sie sind nach oraler Verabreichung bioverfügbar und werden systemisch verteilt und zielen somit nicht nur auf das Zentralnervensystem, sondern auch auf das periphere Nervensystem und nicht-neuronale Organe und Gewebe ab[217, 242, 243].

Ein potenzieller Nachteil der Smallsplice-Modifikatoren im Vergleich zu ASO-basierten Arzneimitteln ist die höhere Neigung zu Off-Target-Effekten [28]. Um solche unspezifischen Effekte zu umgehen, wurde ein Hochdurchsatz-Screening für SMN2-Spleißmodifikatoren durchgeführt, um optimale Kandidaten wie RO073406/RG7916 (Risdiplam) zu erhalten[217, 237, 242]. Risdiplam erhöht die SMN-Proteinspiegel nicht nur im ZNS, sondern auch in peripheren Geweben in Zwei-Maus-Modellen von SMA [237].

Dieser Effekt wird durch die Stabilisierung des U1:5-Duplex an den 5er-Positionen des SMN2-Exons 7 erreicht[39, 227, 276]. Dennoch erzeugt Risdiplam immer noch zielgerichtete Effekte auf das Spleißen von Exons mehrerer anderer Transkripte, beispielsweise derjenigen, die für STRN3, FOXM1, APLP2, MADD und SLC25A17 kodieren [242, 276]. Die Verabreichung von 1 mg/kg Körpergewicht führt in einem SMA-Mausmodell zu einer deutlichen Erhöhung der SMN-Spiegel im Gehirn und im Quadrizepsmuskel.

Es wirkt der NMJ-Pathologie entgegen und reduziert den Verlust von Motoneuronen [242, 243, 276]. Höhere Risdiplam-Werte (10 mg/kg Körpergewicht) verbessern die Lebenserwartung in SMA-Mausmodellen auf das gleiche Niveau wie bei gesunden Wurfgeschwistern[217].

Auf klinischer Ebene wurde die Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels an SMA-Patienten in der FIREFISH-Studie (SMA-Typ-1-Patient, NCT02913482) und der SUNFISH-Studie (SMA-Typ-2- und -3-Patienten, NCT02908685) getestet [223] . Die FIREFISH-Studie wurde für SMA mit infantilem Beginn als zweiteilige, nicht randomisierte, offene Studie konzipiert, in die 41 Patienten (1–7 Monate) aufgenommen und ein Jahr lang untersucht wurden.

Alle Patienten wiesen eine homozygote Deletion des SMN1-Gens und zwei Kopien von SMN2 auf. 29 % der Patienten waren nach 12-monatiger Behandlung in der Lage, mindestens 5 Sekunden lang selbstständig zu sitzen und dabei relevante motorische Meilensteine ​​zu erreichen, und 42 % konnten ohne permanente Beatmung leben [55].

Die Behandlung mit Risdiplam führte zu einem Anstieg der SMN-Proteinspiegel im Blut [19]. SUNFISH ist eine zweiteilige Studie mit Patienten mit später auftretender SMA (2 bis 25 Jahre), randomisiert und placebokontrolliert.

Der erste Teil mit 51 Teilnehmern ist eine Studie zur Dosisfindung und Sicherheit und Verträglichkeit, während Teil 2 mit 180 SMA-Patienten den Schwerpunkt auf Wirksamkeit und Sicherheit legt [223]. Die motorischen Fähigkeiten der mit Risdiplam behandelten Patienten übertrafen die der unbehandelten Patienten nach 24-monatiger Behandlung deutlich.

Während des 24-monatigen Testzeitraums wurden keine behandlungsbedingten Nebenwirkungen gemeldet, die zum Entzug oder Abbruch der Behandlung führten (Dr. Elizabeth Kichula CureSMA Meeting 2021; SUNFISH Teil 2: Später einsetzende SMA).

Die JEWELFISH-Studie (NCT030321725) wurde als nachfolgende multizentrische, offene Studie konzipiert, die in erster Linie die Sicherheit und Verträglichkeit der einmal täglichen oralen Verabreichung von Risdiplam bei SMA-Patienten im Alter von 6 Monaten bis 60 Jahren untersucht, die zuvor an anderen Studien teilgenommen haben, einschließlich solcher mit RG7800 (NCT02240355). Nusinersen, Olesoxim und Onasemnogen abeparvovoec [239].

DerDie JEWELFISH-Population ist heterogen und weist zu Studienbeginn ein breites Spektrum motorischer Beeinträchtigungen auf. Es wurden 174 Patienten mit SMA Typ 2 und 3 mit 3 oder 4 SMN2-Kopien eingeschlossen, darunter Nichtsitzende, aber auch Geher, einige davon mit Skoliose und Hüftsubluxation oder -luxation.

Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit dem Arzneimittel gemeldet.

Im Gegensatz zu präklinischen Studien mit Javaneraffen wurden keine ophthalmologischen Befunde gemeldet, die auf die Risdiplam-Exposition zurückzuführen waren [270]. Bei diesen Affen wurde nach 5–6 Monaten täglicher Behandlung eine Netzhauttoxizität beobachtet, die aus Photorezeptordegeneration und mikrozystischer Makuladegeneration (MMD) in der zentralen Netzhaut bestand [242]. Am 7. August 2020 genehmigte die FDA Risdiplam (Evrysdi™) im Rahmen des beschleunigten Zulassungsverfahrens und des vorrangigen Prüfverfahrens für seltene pädiatrische Erkrankungen [223, 276].

Daten von SUNFISH, FIREFISH und JEWELFISH deuten darauf hin, dass Risdiplam ein günstiges Sicherheitsprofil aufweist. Für dieses Sicherheitsprofil wurde die RAINBOWFISH-Studie (NCT03779334) gestartet, die sich auf präsymptomatische SMA-Patienten konzentriert, die Rekrutierung der Patienten ist jedoch noch im Gange.

Es handelt sich um eine multizentrische offene Studie zur Analyse der Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik/Dynamik von Risdiplam bei Säuglingen im Alter von der Geburt bis zur 6. Woche. Risdiplam wird 2 Jahre lang einmal täglich oral verabreicht, gefolgt von einer offenen Verlängerungsphase (OLE) von mindestens 3 Jahren.

Eine Nachbeobachtungszeit von mindestens 5 Jahren für jeden eingeschriebenen Teilnehmer wird die RAINBOWFISH-Studie abschließen. Im Allgemeinen gehören zu den am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen Fieber, Durchfall und Hautausschlag. Insbesondere bei SMA-Säuglingen wurden Atemwegsinfektionen, Lungenentzündung, Bronchiolitis, Hypotonie, Verstopfung und Erbrechen beobachtet (aufgeführt in).https://www.drugs.com/sfx/risdiplam-side-efects.html).

Ein weiteres kleines Molekül namens Branaplam wird noch untersucht. Branaplam (früher bekannt als LMI070) ist ein Pyridazin-Derivat, das mit SMN2-Prä-mRNA interagiert und den Exon-7-Einschluss verstärkt, um den Spiegel des funktionellen SMN-Proteins zu erhöhen [227, 279].

Branaplam kann wie Risdiplam oral verabreicht werden. Ursprünglich sollte Branaplam in einer offenen, zweiteiligen Phase-1/2-Studie (NCT02268552) an Säuglingen vom SMA-Typ 1 getestet werden. Diese Studie wurde jedoch noch nicht begonnen.

For more information:1950477648nn@gmail.com