Therapieentwicklung für spinale Muskelatrophie: Perspektiven für Muskeldystrophien und neurodegenerative Erkrankungen Teil 4

Antisense-Oligonukleotid-StrategienNusinersen/Spinraza™: ein ASO-Ansatz

ASOs sind kurze Stränge synthetischer Nukleinsäuren, die Ziel-RNA durch komplementäre Basenpaarung binden, um die Stabilität, Struktur und Funktion der RNA zu modulieren [247]. Nusinersen ist ein 18-mer ASO, modifiziert durch 2'-O-2--Methoxyethyl Phosphorothioat, um es vor schnellem Abbau zu schützen.

Mit der kontinuierlichen Verbesserung des menschlichen Lebensstandards beginnen immer mehr Menschen, auf ihre Gesundheitsprobleme zu achten. Ein wichtiger Aspekt ist das Gedächtnis. Viele Menschen stellen fest, dass ihr Gedächtnis allmählich nachlässt, und es ist sehr wichtig geworden, ihr Gedächtnis zu verbessern.

In den letzten Jahren haben Studien gezeigt, dass ein enger Zusammenhang zwischen kurzen Nukleinsäureketten und dem Gedächtnis besteht. Die kurze Nukleinsäurekette ist ein biologisch aktives Molekül, das das Nervensystem und das Immunsystem reguliert. Und das Gedächtnis ist eine der wichtigsten Funktionen unseres Gehirns.

Die kurzen Nukleinsäureketten können die Vitalität des Nervensystems steigern, indem sie die Reparatur und Regulierung des Nervensystems fördern, das Gehirn beweglicher machen und das Gedächtnis verbessern. Darüber hinaus können kurze Nukleinsäureketten auch Blutfette und Blutdruck senken und die Herz-Kreislauf-Gesundheit fördern, wodurch die Stoffwechselkapazität des Körpers verbessert und der Körper gesünder wird.

Obwohl der Rückgang der Gehirnfunktion ein natürliches Phänomen ist, können wir unser Gedächtnis auf verschiedene Weise aufrechterhalten, beispielsweise durch den Verzehr von mehr kurzkettigen Lebensmitteln, die reich an Nukleinsäuren sind, wie Algen, Seetang, Tofu usw. Gleichzeitig regelmäßig Auch körperliche Bewegung und die Aufrechterhaltung guter Lebensgewohnheiten können zur Verbesserung unseres Gedächtnisses beitragen.

In der modernen Gesellschaft ist das Gedächtnis für jeden sehr wichtig. Wir sollten auf die Beziehung zwischen kurzen Nukleinsäureketten und dem Gedächtnis achten und verschiedene Methoden anwenden, um unser Gedächtnis zu verbessern und unserem Leben mehr Energie und Vitalität zu verleihen. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola antioxidative, entzündungshemmende und Anti-Aging-Wirkungen hat, die dazu beitragen können, Oxidations- und Entzündungsreaktionen im Gehirn zu reduzieren und so das Gehirn zu schützen Gesundheit des Nervensystems. Darüber hinaus kann Cistanche deserticola auch das Wachstum und die Reparatur von Nervenzellen fördern und dadurch die Konnektivität und Funktion neuronaler Netzwerke verbessern. Diese Effekte können dazu beitragen, das Gedächtnis, das Lernen und die Denkgeschwindigkeit zu verbessern und können auch die Entwicklung kognitiver Dysfunktionen und neurodegenerativer Erkrankungen verhindern.

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Es wurde entwickelt, um die Bindung von hnRNPA1 an das intronische Spleißschalldämpfer-N1-(ISS-N1)-Motiv in Intron 7 des SMN2-Gens zu blockieren. Die Blockierung der Bindung von hnRNP A1 an diese Domäne stört wiederum eine Spleißinhibitorstelle und fördert so den Einschluss von Exon 7 in die Prä-mRNA, die vom SMN2-Gen abgeleitet ist [128].

Aufgrund ihrer Größe können ASOs die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​nicht überwinden und müssen intrathekal verabreicht werden, damit sie von Motoneuronen aus der Liquor cerebrospinalis (CSF) aufgenommen werden können.

Nusinersen war das erste Medikament, das im Dezember 2016 von der FDA und im Juni 2017 von der EMA für die Behandlung von SMA zugelassen wurde. Derzeit wurden 31 klinische Studien von https://clinicaltrials.gov gemeldet. Hier berichten wir über eine Auswahl von Studien, die sich auf Dosisergebnisse mit bereits veröffentlichten Daten konzentrieren. Die erste klinische Phase-1-Studie mit Nusinersen (CS1, NCT01494701 und CS10, NCT01780246) wurde mit 28 Patienten (2 bis 14 Jahre alt) mit SMA Typ 2 und Typ 3 durchgeführt.

Diese Studie lieferte den Beweis, dass die intrathekale Verabreichung einer Einzeldosis Nusinersen (1 mg, 3 mg, 6 mg oder 9 mg) sicher und gut verträglich ist. Nusinersen hat die SMN-Proteinspiegel im Liquor in den Behandlungsgruppen mit 6 mg und 9 mg mehr als verdoppelt.

Dies ging mit einer signifikanten Steigerung der motorischen Funktion einher, die durch die Ergebnisse der Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) in der 9-mg-Gruppe veranschaulicht wird [44]. Eine anschließende offene Phase-2-Studie (CS3A; NCT01839656) mit SMA-Typ-1-Patienten mit 2–3 SMN2-Kopien (im Alter von 3 Wochen bis 6 Monaten) wurde mit mehreren Dosen Nusinersen durchgeführt. Vier Patienten erhielten ansteigende Dosen von 6 bis 12 mg und 16 Patienten eine intrathekale Injektion von 12 mg.

Die Patienten in der 12-mg-Gruppe zeigten zunehmende Erfolge bei Meilensteinen der motorischen Entwicklung im Hammersmith Infant Neurological Examination-2 (HINE-2)-Score (vom Ausgangswert bis zum letzten Besuch S<0.0001), improvement in Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) motor function scores (p=0.0013) and significantly increased CMAP for abductor digit minimus and tibialis anterior via stimulation of the ulnar nerve or the peroneal nerve. 

Auch die Wahrscheinlichkeit eines dauerhaften beatmungsfreien Überlebens war deutlich erhöht.

Die Untersuchung von postmortalem Gewebe ergab eine gleichmäßige Verteilung von Nusinersen im gesamten Rückenmark, einschließlich Motoneuronen und Gehirn, was mit einem verstärkten Exon-7-Einschluss in SMN2 und einem Anstieg des SMN-Proteins einherging [88]. Nachfolgende Studien mit Nusinersen-Behandlung bei 28 Patienten mit SMA Typ 2 und Typ 3 (Alter 2-5 Jahre) über etwa drei Jahre zeigten einen langfristigen Nutzen (CS2; NCT01703988 und CS12; NCT02052791).

Die Patienten begannen mit aufsteigenden Dosen (3, 6, 9, 12 mg über 253 Tage), gefolgt von einer Behandlungsperiode mit 12 mg alle 6 Monate über mehr als zwei Jahre (CS12) [54]. Darauf folgte die SHINE-Studie (NCT02594124) mit fortgesetzten 12-mg-Nusinersen-Anwendungen zur Bewertung der langfristigen klinischen Wirkungen von Nusinersen.

Die Behandlung in den ersten drei Jahren führte zu Verbesserungen der motorischen Funktion und Stabilisierung der Krankheitsaktivität, die sich deutlich vom natürlichen Krankheitsverlauf unterschieden. Teilnehmer mit später einsetzender SMA in CS2/CS12/SHINE zeigten eine Verlängerung der Gehstrecken, die in Kohorten mit natürlichem Verlauf nicht beobachtet wurde [210], mit einer Stabilisierung der Müdigkeit und einer Verbesserung der Gehfunktion während der gesamten Nusinersen-Behandlung (~5,5 Jahre) [209].

Die Ergebnisse der Phase 1/2 ermutigten zum Design von zwei großen, multizentrischen, randomisierten, scheinkontrollierten Phase-3-Studien mit Nusinersen: ENDEAR (NCT02193074) bei SMA-Typ-1-Patienten und CHERISH (NCT02292537) bei SMA-Typ-2-Patienten. Die ENDEAR-Studie (NCT02193074 ) umfasste 122 SMA-Typ-1-Patienten im Alter von 7 Monaten oder jünger. Sie wurden randomisiert und erhielten mehrere intrathekale Dosen von Nusinersen oder ein Scheinverfahren im Verhältnis 2 zu 1 [89]. In der CHERISH-Studie (NCT02292537) wurden 126 Kinder nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 2:1 einer Mehrfachdosis von 12 mg Nusinersen zugewiesen oder ein Scheinverfahren.

Das mittlere Alter zu Studienbeginn betrug 4 Jahre (2–9 Jahre) in der Nusinersen-Gruppe und 3 Jahre (2–7 Jahre) in der Kontrollgruppe [196]. In beiden Studien zeigten die behandelten Kinder im Vergleich zu Kontrollgruppen eine signifikante Verbesserung der motorischen Funktion. In der ENDEAR-Studie war das Gesamtüberleben in der mit Nusinersen behandelten Gruppe höher als in der Kontrollgruppe.

Es wurde eine sehr bemerkenswerte Beobachtung gemacht, dass Säuglinge mit einer kürzeren Krankheitsdauer zu Beginn der Studie eher von Nusinersen profitierten als solche mit einer längeren Krankheitsdauer. Der entscheidende Zeitpunkt des Beginns der Nusinersen-Behandlung für einen maximalen therapeutischen Nutzen wird derzeit in einer Phase-2-Studie an präsymptomatischen Patienten untersucht (NURTURE, NCT02386553).

Die 25 eingeschlossenen Patienten sind noch am Leben und benötigen keine permanente Beatmung. Alle Patienten können ohne Unterstützung sitzen und mit oder ohne Unterstützung und dennoch ohne Beatmungsunterstützung gehen [59]. Im Dezember 2016 wurde Nusinersen/Spinraza™ in einer empfohlenen Dosis von 12 mg pro Behandlung für alle Patienten verfügbar. Derzeit stehen die Sicherheit und Wirksamkeit höherer Dosen im Mittelpunkt der DEVOTE-Studie (NCT04089566). DEVOTE ist in die Teile A, B und C unterteilt.

Teil A ist eine offene Studie, die sich auf die Sicherheit und Verträglichkeit von Nusinersen konzentriert (3×28 mg Aufsättigungsdosen und 2×28 mg Erhaltungsdosen). Teil B sollte zeigen, dass höhere Dosen die Ergebnisse der Teilnehmer, gemessen an CHOP INTEND und motorischen Fähigkeiten, verbessern.

Dieser Teil ist als randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie mit Säuglingen und Patienten mit später auftretender SMA konzipiert. Die Patienten erhalten 4×12 mg Aufsättigungsdosen, gefolgt von 2×12 mg Erhaltungsdosen oder 2×50 mg Aufsättigungsdosen und 2×28 mg Erhaltungsdosen.

Als Kontrolle dienen Teilnehmer, die die von der FDA zugelassenen 12 mg Nusinersen erhalten. Im offenen Teil C wird die Sicherheit und Verträglichkeit von Übergangspatienten bewertet, die bereits seit mindestens einem Jahr mit Nusinersen behandelt werden.

Sie erhalten eine einzelne Anfangsdosis von 20 mg, gefolgt von zwei 28-mg-Erhaltungsdosen vier und acht Monate nach Beginn der Therapie. Auf die DEVOTE-Studie folgt dann die offene Verlängerungsstudie ONWARD (NCT04729907) als langfristige Verlängerung.

In mehreren Ländern wurden Expanded-Access-Programme (EAPs) für Nusinersen initiiert, um den therapeutischen Nutzen bei der Verbesserung der motorischen Funktion zu überprüfen [10, 83,100, 199, 232]. Über zwei Studien an SMA-Patienten mit Beginn im Erwachsenenalter (Durchschnittsalter 16–65 und 18–72) wurde kürzlich von Hagenacker et al. und Maggi et al. berichtet. [111, 184]. Das primäre Ergebnis in beiden Studien war eine Erhöhung des HFMSE-Scores.

Maggi et al. berichteten außerdem, dass sich der RULM-Score (Revised Upper Limb Module) bei Sitzenden deutlich verbesserte [184]. Beide Studien belegen die Sicherheit und Wirksamkeit von Nusinersen bei Patienten mit SMA Typ 2 und Typ 3.

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