Toll-like-Rezeptor-Reaktion auf eine Hepatitis-B-Virusinfektion und Potenzial von TLR-Agonisten als Immunmodulatoren zur Behandlung chronischer Hepatitis B: Ein Überblick Teil 2

3. Hemmung der angeborenen Immunantwort durch eine HBV-Infektion

Die genauen Mechanismen der Immunumgehung oder -hemmung durch HBV bleiben unklar. Darüber hinaus wurde noch nicht bestätigt, ob HBV die angeborene Erkennung umgeht oder hemmt oder die angeborene Immunität stimuliert [75]. Allerdings sind die HBV-Proteinspiegel, einschließlich HBsAg und HBeAg, mit der HBV-Persistenz verbunden, was auf die Rolle viraler Proteine ​​bei der Unterdrückung der Immunantwort des Wirts schließen lässt [76–78].

Unter HBV-Immunevasion versteht man die Fähigkeit des Hepatitis-B-Virus, die Immunantwort des Wirts zu mutieren oder selektiv zu unterdrücken, sodass das Immunsystem die Virusinfektion nicht wirksam bekämpfen kann. Dieser Umgehungsmechanismus ist einer der wichtigen Gründe für die langfristige Persistenz, Replikation und Reproduktion von HBV.

Unter Immunität versteht man die Fähigkeit des menschlichen Immunsystems, Krankheitserregern zu widerstehen. Bei HBV-infizierten Menschen können Menschen mit starker Immunität eine große Anzahl von Antikörpern in ihrem Körper produzieren, die die Immunantwort fördern und zur Beseitigung des Virus beitragen können; Bei Menschen mit schwacher Immunität kommt es zu mehreren Infektionen mit dem Hepatitis-B-Virus und es besteht die Möglichkeit, dass sie sich in eine chronische Hepatitis B verwandeln.

Daher hängt die HBV-Immunevasion eng mit der Immunität zusammen. Eine starke Immunität kann den Fluchtmechanismus des Virus überwinden, während eine schwache Immunität vom Virus ausgenutzt werden kann, um die Gesundheit des Körpers weiter zu schädigen. Daher ist die Verbesserung der Immunität eines der wichtigsten Mittel für Hepatitis-B-Patienten, um ihre Widerstandskraft gegen das Virus zu erhöhen. Unter diesem Gesichtspunkt müssen wir die Immunität verbessern. Cistanche kann die Immunität deutlich verbessern. Die Polysaccharide in Cistanche können die Immunantwort des menschlichen Immunsystems regulieren, die Stressfähigkeit von Immunzellen verbessern und die Immunität von Immunzellen stärken. Bakterizide Wirkung.

Klicken Sie auf die gesundheitlichen Vorteile von Cistanche

Mehrere Studien haben unser Verständnis der Modulation der angeborenen Immunantwort durch HBV verbessert [38,79]. Es wurde berichtet, dass HBV die TLR-vermittelte antivirale Reaktion in Leberzellen unterdrückt, indem es die Aktivierung von IRF-3, dem Kernfaktor Kappa B (NF-κB) und der extrazellulären signalregulierten Kinase (ERK) 1/2 stört [ 80]. Es wurde gezeigt, dass HBV die TLR9-Reaktion hemmt, indem es die MyD88-IRAK4-Achse in pDCs von Patienten hemmt [54]. In einer anderen Studie wurden die TLR9-Expression und TLR9--vermittelte B-Zellfunktionen in allen peripheren B-Zell-Untergruppen, die HBV ausgesetzt waren, unterdrückt [81].

Es wurde auch über eine beeinträchtigte Expression von TLR4, 8 und 9 in peripheren DC-Untergruppen von Patienten mit chronischer HBV-Infektion berichtet [82], was zu einer verminderten angeborenen Immunfunktion führte. Es wurde berichtet, dass HBV-Polymerase die IRF-Aktivierung blockiert, indem sie die Wechselwirkung zwischen IκB-Kinase-ε und DEAD-Box-RNA-Helikase stört und die IFN-Produktion hemmt [83]. Eine andere Studie zeigte die Hemmung der STING-vermittelten IRF-3-Aktivierung und IFN-Produktion durch HBV-Polymerase [84]. Es wurde berichtet, dass HBsAg die Aktivierung von NF-κB, IRF-3 und MAPKs in murinen Hepatozyten unterdrückt [85]. Darüber hinaus wurde die durch TLR3-stimulierte murine KCs oder LSECs induzierte T-Zell-Aktivierung auch durch HBsAg unterdrückt [85], was auf das Potenzial von HBsAg hindeutet, die TLR-vermittelte Immunantwort abzuschwächen oder zu hemmen. Unter Verwendung von RPMI 8226, einer menschlichen Myelom-B-Zelllinie, wurde gezeigt, dass HBsAg eine TLR9-Dysfunktion induzierte, indem es die HBsAg-induzierte Phosphorylierung unterdrückte, die den Transkriptionsfaktor CREB aktivierte und dadurch die TLR9-Promotoraktivität verhinderte [81].

Eine aktuelle Studie berichtete auch über eine HBsAg-vermittelte Störung des NF-κB-Signalwegs durch Interaktion mit TAK1 und TAB2, die zu einer unterdrückten Immunantwort führte [86]. Darüber hinaus wurde auch über eine HBc-vermittelte Herunterregulierung der Expression von Interferon-induziertem Transmembranprotein 1 (IFITM1) [87] und eine HBeAg-vermittelte Unterdrückung des NF-κB-Signalwegs berichtet, wodurch die angeborene Immunantwort gehemmt wird [88,89]. Das HBV-X-Protein (HBx) spielt eine entscheidende Rolle bei der Hemmung der angeborenen Immunantwort, und mehrere Studien haben auf einen Zusammenhang von HBx mit der Unterdrückung der Typ-I-IFN-Produktion durch Herunterregulieren des MAVS-Proteins hingewiesen [90–93]. Es wurde auch eine HBx-vermittelte Herunterregulierung des TIR-Domänen-haltigen Adapter-induzierenden Interferon-beta (TRIF), einer Schlüsselkomponente der angeborenen Immunsignalisierung, gezeigt [43]. HBx kann die Transkription von TRIM22 durch eine einzelne CpG-Methylierung in seiner 5'-UTR unterdrücken, wodurch die Bindungsaffinität von IRF-1 verringert und die IFN-vermittelte Anti-HBV-Reaktion gehemmt wird [94]. Kürzlich wurde über einen Schlüsselmechanismus der Umgehung des angeborenen Immunsystems durch HBx in Hepatozyten berichtet, bei dem HBx-induzierte Adenosin-Deaminasen, die auf RNA 1 (ADAR1) wirken, Adenosin desaminieren, um Inosin zu erzeugen, indem sie mit HBV-RNAs interagieren und die Immunerkennung des Wirts vermeiden [19].

Über eine Immunumgehung durch Abschwächung des RIG-I-Signals durch N6-Methyladenosin (m6A)-Modifikation von HBV-RNAs wurde bereits berichtet [95]. Kürzlich wurde auch über eine HBV-induzierte N6-m6A-Modifikation von Phosphatase und Tensin-Homolog (PTEN) berichtet, die sich auf die angeborene Immunität mit verminderter IRF-3-Dephosphorylierung und IFN-Synthese auswirkt [96]. Zhou et al. berichteten, dass HBV die RIG-I-induzierte IFN-Produktion hemmte, indem es einen ternären Komplex einschließlich Hexokinase bildete und MAVS von RIG-I sequestrierte [97]. Es wurde auch über eine Beeinträchtigung der NK-Zellfunktion durch HBV berichtet [98]. HBV kann sich der cGAS-Erkennung in HepG2-NTCP-Zellen mit einem voll funktionsfähigen cGAS-STING-Signalweg entziehen [99]; Der Mechanismus bleibt jedoch unbekannt. Darüber hinaus weist der Nachweis der Erkennung nackter HBV-rcDNA, jedoch nicht der infektiösen HBV-Virionen durch cGAS in PHH auf eine Beeinträchtigung der cGAS-Erkennung während einer HBV-Infektion hin [99,100], obwohl der genaue Mechanismus unklar bleibt.

Aufgrund der oben genannten Erkenntnisse ist es sinnvoll, davon auszugehen, dass eine etablierte HBV-Infektion und ihre Proteinkomponenten die angeborene Immunantwort des Wirts (Abbildung 2) durch verschiedene bekannte und unbekannte Mechanismen hemmen/unterdrücken können, und daher ein detailliertes Verständnis der Immunhemmung/-umgehung erforderlich ist ist von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung neuer therapeutischer und präventiver Strategien zur Kontrolle der HBV-Infektion.

4. Potenzial von TLR-Agonisten als Immunmodulatoren

Da die Immunantwort bei einer chronischen HBV-Infektion unterdrückt wird, ist die Wiederherstellung der Immunantwort entscheidend für die Verbesserung des Verlaufs einer chronischen Infektion, was durch Immunmodulatoren wie TLR-Agonisten, Checkpoint-Inhibitoren und therapeutische Impfstoffe erreicht werden kann [4,101,102]. In dieser Studie konzentrierten wir uns hauptsächlich auf den Einsatz von TLR-Agonisten als Immunmodulatoren zur Verstärkung der Immunantwort bei chronischen Infektionen. TLR-Agonisten spielen eine wichtige Rolle bei der Modulation der immuntherapeutischen Wirkung [103,104]. In jüngster Zeit haben TLR-Agonisten aufgrund ihrer Fähigkeit, die Produktion von IFN, proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen zu induzieren, die Anti-HBV-Wirkungen haben können, Interesse für den Einsatz als Impfstoffadjuvanzien oder Immunmodulatoren geweckt [105,106]. TLR1/2- und TLR3-Agonisten können die HBV-Replikation bei PHH hemmen [105].

Eine andere Studie zeigte, dass GS-9620 (Vesatolimod), ein oraler TLR7-Agonist, zusammen mit Nukleos(t)id-Analoga (NAs) die immunmodulatorischen Wirkungen positiv verstärkte, indem es die T-Zell- und NK-Zell-Reaktionen erhöhte und die Fähigkeit von NK verringerte Zellen zur Unterdrückung von T-Zellen bei chronisch infizierten Patienten [107]. Nach einer Kombinationstherapie mit NAs und GS-9620 wurde jedoch keine signifikante Veränderung des HBsAg-Spiegels festgestellt [107]. Eine aktuelle Studie zeigte, dass doppelt wirkende TLR7/8- (R848) und TLR2/7- (CL413) Agonisten die HBV-Replikation stärker hemmen als einfach wirkende TLR7- (CL264) oder TLR9-Agonisten (CpG-B) [108]. unterstreicht das höhere Potenzial von doppelt wirkenden TLR-Agonisten bei der Induktion eines breiten Zytokin-Repertoires. Mehrere Studien haben die Fähigkeit von TLR-Agonisten gezeigt, HBV in Tiermodellen zu unterdrücken.

In einer früheren Studie wurde gezeigt, dass GS-9620 eine Immunantwort auslöst, indem es die Produktion von IFN-, anderen Zytokinen und Chemokinen bei chronisch infizierten Schimpansen erhöht. Es reduzierte die Viruslast um mehr als 2 Logs und die HBsAg- und HBeAg-Spiegel im Serum um 50 Prozent [109], was die Wirksamkeit von TLR7-Agonisten bei der Behandlung chronischer HBV-Infektionen unterstreicht und die weitere Untersuchung dieses Kandidaten bei menschlichem CHB unterstützt. In einer anderen aktuellen Studie wurde der Mechanismus der GS-9620-Wirkung bei CHB-Schimpansen untersucht und es wurde berichtet, dass GS-9620 eine Anti-HBV-Reaktion auslöst, die mit der Aggregation von Immunzellen in der Leber verbunden ist, die beides können töten HBV-infizierte Zellen oder können durch die Produktion von Antikörpern verhindern, dass HBV neue Zellen infiziert [110].

Im Waldmurmeltier-Modell von CHB führte die Verabreichung von GS-9620 auch zu einer signifikanten Verringerung der viralen Serum-DNA und der Replikationszwischenprodukte der DNA des intrahepatischen Waldmurmeltier-Hepatitis-Virus (WHV), der WHV-cccDNA und der WHV-RNA [111], was darauf hindeutet, dass die Der TLR7-Agonist ist ein starker Immunmodulator mit Anti-HBV-Wirkung im Waldmurmeltier-Modell. Darüber hinaus war die HCC-Inzidenz bei GS-9620-behandelten Waldmurmeltieren deutlich reduziert [111]. In einer anderen Studie wurde gezeigt, dass die orale Verabreichung eines anderen TLR7-Agonisten, APR002, in Kombination mit Entecavir (ETV) die ISG-Expression steigerte und die WHV-cccDNA bei chronisch infizierten Waldmurmeltieren mit WHV reduzierte [112]. In einer klinischen Phase-1b-Studie wurde festgestellt, dass die orale Verabreichung von GS-9620 sicher und gut verträglich ist und die periphere ISG15-Produktion ohne signifikante systemische IFN-Spiegel steigerte [113]. AL-034, ein oraler TLR7-Agonist, zeigte Wirksamkeit gegen HBV in einem Mausmodell [114].

Die Bewertung des therapeutischen HBV-Impfstoffs, der aus einem neuartigen TLR7-Agonisten (genannt T7-EA), einem Alaun-Adjuvans und einem rekombinanten HBsAg-Protein bestand, ergab, dass T7-EA Th{{3} induzierte. }-Typ-Immunantworten sowie eine erhöhte T-Zell-Antwort und einen HBsAg-spezifischen IgG2a-Titer in einem Mausmodell [115]. In einer früheren Studie wurde berichtet, dass der TLR8-Agonist ssRNA40 selektiv leberresidente angeborene Immunzellen aktivieren kann und dass mit der Schleimhaut assoziierte invariante T-Zellen und NK-Zellen nach der TLR8-Aktivierung als IFN- --produzierende Zellen identifiziert wurden [116], was die Möglichkeit unterstreicht der Verwendung von TLR8-Agonisten bei der Behandlung von CHB. GS-9688 (Selgantolimod), ein oraler TLR8-Agonist, wurde als wirksames Anti-HBV-Molekül in HBV-infizierten primären menschlichen Hepatozyten gefunden [117].

In einer anderen Studie wurde berichtet, dass GS-9688 eine Anti-HBV-Wirkung im Waldmurmeltier-CHB-Modell ausübt [118], wo es die Viruslast über 5 Logs reduzierte und das Waldmurmeltier-Hepatitis-Oberflächenantigen (WHsAg) bei 50 Prozent unterdrückte die behandelten chronisch infizierten Waldmurmeltiere [118]. Eine weitere aktuelle Studie zeigte auch das therapeutische Potenzial von GS-9688 bei CHB, wo GS-9688 Zytokine in menschlichen PBMCs induzierte, die die antivirale Effektorfunktion durch verschiedene Immunmediatoren, einschließlich NK-Zellen und HBV-spezifisches CD8 plus, aktivieren könnten T-Zellen, CD4 plus follikuläre Helfer-T-Zellen und mukosal-assoziierte invariante T-Zellen [119]. Über die Anti-HBV-Aktivität des TLR9--Liganden wurde bereits früher berichtet [120,121]. Der TLR9-Agonist, CpG-Oligodesoxynukleotide (ODNs), wurde auch im Waldmurmeltier-Modell evaluiert, und es wurde beobachtet, dass der WHsAg-Serumspiegel durch die kombinierte Verabreichung von CpG und ETV unterdrückt wurde, jedoch wurde bei keinem der beiden Wirkstoffe allein eine Wirkung beobachtet [122]. , was auf synergistische Effekte schließen lässt. CpG-Oligonukleotide erhöhten die HBV-spezifischen IL2- und IFN-Reaktionen in Vollblut, das mit HBsAg oder HBcAg stimuliert wurde [123]. In einer früheren Studie wurde über die Fähigkeit von AIC649, einem TLR9-Agonisten, berichtet, WHV-DNA und WHsAg in einem einzigartigen zweiphasigen Reaktionsmuster zu reduzieren [124].

Kürzlich wurde gezeigt, dass AIC649 in Kombination mit ETV WHV-DNA und WHsAg im Waldmurmeltiermodell von CHB wirksam unterdrücken kann [125]. Eine frühere Studie zeigte die Verwendung des TLR3-Liganden Poly (I: C) als wirksames Adjuvans für den therapeutischen HBV-Impfstoff (sogenannter pHBV-Impfstoff), der die HBV-Replikation wirksam unterdrückte [126]. Eine aktuelle Studie berichtete auch über eine Verbesserung des Leberinfektionsstatus, wenn Poly (I: C) durch Calciumphosphat-Nanopartikel, konjugiert mit einem F4/80-Antikörper, verabreicht wurde. Es steigerte auch die T-Zell-Reaktionen und die Produktion von intrahepatischen Zytokinen und Chemokinen, was die HBsAg-, HBeAg- und HBV-DNA-Spiegel bei Mäusen deutlich reduzierte [127]. Eine aktuelle Studie zeigte, dass HBV mit SIGLEC-3 (CD33) interagierte und als Immun-Checkpoint-Rezeptor für HBV-Infektionen diente und die Immunität des Wirts beeinträchtigte [128].

Bei PBMCs von CHB-Patienten wurde auch gezeigt, dass Anti-SIGLEC-3-mAb den Effekt umkehren und eine Zytokinreaktion auf den TLR-7-Agonisten GS-9620 induzieren könnte [128]. TLR-Agonisten als Impfstoffadjuvantien werden derzeit für verschiedene Humanimpfstoffe, einschließlich HBV-Impfstoffe, untersucht und scheinen in Impfstoffstudien vielversprechend zu sein [129,130]. Impfstoffe, die bestimmte TLR-Agonisten enthalten, können bestimmte TLRs aktivieren und die Wirksamkeit des Impfstoffs verbessern, ohne direkt an der schützenden Immunität beteiligt zu sein [131,132].

Bei einer Untersuchung eines therapeutischen Impfstoffs auf Basis synthetischer langer Peptide (SLP) zur Behandlung von chronischem HBV wurde gezeigt, dass die TLR2--Ligandenkonjugation des Prototyps HBV-Kern-SLP funktionelle T-Zell-Reaktionen des Patienten ex vivo auslöste [133 ], was darauf hindeutet, dass TLR-Agonisten auch als potenzielle Adjuvantien in HBV-Impfstoffen wirken könnten. Eine aktuelle Studie hat auch die Fähigkeit von PRR-Liganden gezeigt, eine angeborene Immunität gegen die HBV-Kontrolle zu induzieren [134]. Daher erscheint der Einsatz von TLR-Agonisten in HBV-Therapeutika/-Impfstoffen vielversprechend und könnte ein wirksames Instrument zur Kontrolle chronischer HBV-Infektionen sein, was weiterer Untersuchungen bedarf. Die TLR-Agonisten als Immunmodulatoren in der Entwicklung sind in Tabelle 1 aufgeführt.

5. Schlussfolgerungen

Trotz der Verfügbarkeit eines wirksamen HBV-Impfstoffs bleibt die chronische HBV-Infektion ein globales Gesundheitsproblem. Jüngste Studien haben HBV als heimtückisches Virus hervorgehoben, was auch Fragen zu den Tarneigenschaften von HBV aufwirft und die Fähigkeit des Virus zeigt, die angeborene Immunantwort zu stören und eine Infektion auszulösen. Aufgrund der verfügbaren Daten wird davon ausgegangen, dass eine chronische HBV-Infektion eine Dysregulation der angeborenen Immunität des Wirts induziert, einschließlich der Unterdrückung der TLR-Reaktion und nachgeschalteter Zytokine.

Die Induktion der angeborenen Immunantwort des Wirts durch den Einsatz von TLR-Agonisten kann zu einem besseren Verständnis der angeborenen Immunantwort des Wirts beitragen, insbesondere der Wechselwirkung zwischen TLRs und viralen Komponenten. Obwohl TLR-Agonisten vielversprechende Ergebnisse bei der Verbesserung der angeborenen Immunantwort während einer HBV-Infektion gezeigt haben, sind weitere Studien erforderlich, um die Mechanismen zu untersuchen, die hinter der Modulation der Immunantwort des Wirts und der Wiederherstellung der Immunität stehen.

Autorenbeiträge:

Konzeptualisierung, MEHK, MK und KT-K.; schriftlich-originale Entwurfsvorbereitung, MEHK; Schreiben, Rezension und Bearbeitung, MEHK, MK und KT-K.; Aufsicht, KT-K. Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Finanzierung:

Diese Studie wurde durch einen Zuschuss (Netzwerk für innovative Arzneimittelentwicklung) der Japan Agency for Medical Research and Development (AMED) unterstützt.

Erklärung des Institutional Review Board:

Unzutreffend.

Einverständniserklärung:

Unzutreffend.

Danksagungen:

Wir möchten Takahiro Sanada und Sayeh Ezzikouri für die freundliche Zusammenarbeit danken.

Interessenskonflikte:

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Verweise

1. Liang, TJ Hepatitis B: Das Virus und die Krankheit. Hepatologie 2009, 49, S13–S21. [CrossRef]

2. Mastrodomenico, M.; Muselli, M.; Provvidenti, L.; Scatigna, M.; Bianchi, S.; Fabiani, L. Langfristiger Immunschutz gegen HBV: Assoziierte Faktoren und Determinanten. Summen. Impfstoffe Immunother. 2021, 17, 2268–2272. [CrossRef]

3. Weltgesundheitsorganisation. Hepatitis B. Aktualisiert am 27. Juli. Online verfügbar: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b (abgerufen am 28. Juli 2021).

4. Ezzikouri, S.; Kayesh, MEH; Benjelloun, S.; Kohara, M.; Tsukiyama-Kohara, K. Zielt auf die angeborene und adaptive Immunität des Wirts ab, um die funktionelle Heilung chronischer Hepatitis B zu erreichen. Impfstoffe 2020, 8, 216. [CrossRef]

5. Lee, WM Hepatitis-B-Virusinfektion. N. engl. J. Med. 1997, 337, 1733–1745. [CrossRef]

6. Huang, HL; Jeng, KS; Hu, CP; Tsai, CH; Siehe, SJ; Chang, C. Identifizierung und Charakterisierung eines Strukturproteins des Hepatitis-B-Virus: Eine Polymerase und ein Oberflächenfusionsprotein, das von einer gespleißten RNA kodiert wird. Virology 2000, 275, 398–410. [CrossRef]

7. Hu, J.; Seeger, C. Hepadnavirus-Genomreplikation und -persistenz. Kalter Frühling Harb. Perspektive. Med. 2015, 5, a021386. [CrossRef]

8. Glebe, D.; Bremer, CM Die molekulare Virologie des Hepatitis-B-Virus. Semin. Leber Dis. 2013, 33, 103–112. [CrossRef]

9. Yan, H.; Zhong, G.; Xu, G.; Er, W.; Jing, Z.; Gao, Z.; Huang, Y.; Qi, Y.; Peng, B.; Wang, H.; et al. Das Natriumtaurocholat-transportierende Polypeptid ist ein funktioneller Rezeptor für die menschlichen Hepatitis-B- und D-Viren. eLife 2012, 1, e00049. [CrossRef] [PubMed]

10. Takeuchi, JS; Fukano, K.; Iwamoto, M.; Tsukuda, S.; Suzuki, R.; Aizaki, H.; Muramatsu, M.; Wakita, T.; Sureau, C.; Watashi, K. Eine einzelne adaptive Mutation im durch Hepadnaviren induzierten Natriumtaurocholat-Cotransport-Polypeptid bestimmt die Spezifität der Virusspezies. J. Virol. 2019, 93, e01432-18. [CrossRef] [PubMed]

11. Rouse, BT; Sehrawat, S. Immunität und Immunpathologie gegen Viren: Was entscheidet über das Ergebnis? Nat. Rev. Immunol. 2010, 10, 514–526. [CrossRef] [PubMed]

12. Zeisel, MB; Lucifora, J.; Mason, WS; Sureau, C.; Beck, J.; Levrero, M.; Kann, M.; Knolle, PA; Benkirane, M.; Durantel, D.; et al. Auf dem Weg zu einer HBV-Heilung: Aktuelle und ungelöste Fragen – Bericht des ANRS-Workshops zur HBV-Heilung. Gut 2015, 64, 1314–1326. [CrossRef]

13. McMahon, BJ Epidemiologie und Naturgeschichte der Hepatitis B. Semin. Leber Dis. 2005, 25 (Suppl. S1), 3–8. [CrossRef]

14. Wieland, S.; Thimme, R.; Purcell, RH; Chisari, FV Genomanalyse der Wirtsreaktion auf eine Hepatitis-B-Virusinfektion. Proz. Natl. Acad. Wissenschaft. USA 2004, 101, 6669–6674. [CrossRef] [PubMed]

15. Fletcher, SP; Chin, DJ; Cheng, DT; Ravindran, P.; Bitter, H.; Grünbaum, L.; Cote, PJ; Ma, H.; Klumpp, K.; Menne, S. Identifizierung einer intrahepatischen Transkriptionssignatur, die mit einer selbstlimitierenden Infektion im Waldmurmeltier-Modell von Hepatitis B verbunden ist. Hepatology 2013, 57, 13–22. [CrossRef] [PubMed]

16. Dunn, C.; Peppa, D.; Khanna, P.; Nebbia, G.; Jones, M.; Brendish, N.; Lascar, RM; Brown, D.; Gilson, RJ; Tedder, RJ; et al. Zeitliche Analyse früher Immunreaktionen bei Patienten mit akuter Hepatitis-B-Virusinfektion. Gastroenterology 2009, 137, 1289–1300. [CrossRef] [PubMed]

17. Suslov, A.; Boldanova, T.; Wang, X.; Wieland, S.; Heim, MH Das Hepatitis-B-Virus beeinträchtigt die angeborenen Immunantworten in der menschlichen Leber nicht. Gastroenterologie 2018, 154, 1778–1790. [CrossRef]

18. Ma, Z.; Zhang, E.; Yang, D.; Lu, M. Beitrag von Toll-like-Rezeptoren zur Kontrolle der Hepatitis-B-Virusinfektion durch Auslösen antiviraler angeborener Reaktionen und Förderung spezifischer adaptiver Immunantworten. Zellmol. Immunol. 2015, 12, 273–282. [CrossRef] [PubMed]

19. Wang, L.; Sonnig.; Lied, X.; Wang, Z.; Zhang, Y.; Zhao, Y.; Peng, X.; Zhang, X.; Li, C.; Gao, C.; et al. Das Hepatitis-B-Virus entzieht sich der Immunerkennung durch RNA-Adenosin-Desaminase-ADAR1-vermittelte virale RNA-Bearbeitung in Hepatozyten. Zellmol. Immunol. 2021, 18, 1871–1882. [CrossRef]

20. Tsuge, M.; Takahashi, S.; Hiraga, N.; Fujimoto, Y.; Zhang, Y.; Mitsui, F.; Abe, H.; Kawaoka, T.; Imamura, M.; Ochi, H.; et al. Auswirkungen einer Hepatitis-B-Virusinfektion auf die Interferonreaktion bei immundefizienten chimären menschlichen Hepatozytenmäusen. J. Infizieren. Dis. 2011, 204, 224–228. [CrossRef]

21. Mutz, P.; Metz, P.; Lempp, FA; Bender, S.; Qu, B.; Schöneweis, K.; Seitz, S.; Tu, T.; Restuccia, A.; Frankish, J.; et al. HBV umgeht die angeborene Immunantwort und schützt HCV nicht vor der antiviralen Aktivität von Interferon. Gastroenterology 2018, 154, 1791–1804.e1722. [CrossRef]

22. Luangsay, S.; Gruffaz, M.; Isource, N.; Testoni, B.; Michelet, M.; Faure-Dupuy, S.; Maadadi, S.; Ait-Goughoulte, M.; Eltern, R.; Rivoire, M.; et al. Frühe Hemmung der angeborenen Hepatozytenreaktion durch das Hepatitis-B-Virus. J. Hepatol. 2015, 63, 1314–1322. [CrossRef]

23. Sanada, T.; Tsukiyama-Kohara, K.; Shin, IT; Yamamoto, N.; Kayesh, MEH; Yamane, D.; Takano, JI; Shiogama, Y.; Yasutomi, Y.; Ikeo, K.; et al. Aufbau einer vollständigen Tupaia belangeri-Transkriptomdatenbank durch Gesamtgenom- und umfassende RNA-Sequenzierung. Wissenschaft. Rep. 2019, 9, 12372. [CrossRef] [PubMed]

24. Liu, HY; Zhang, XY Angeborene Immunerkennung des Hepatitis-B-Virus. Welt J. Hepatol. 2015, 7, 2319–2322. [CrossRef] [PubMed]

25. Zhang, Z.; Trippler, M.; Real, CI; Werner, M.; Luo, X.; Schefczyk, S.; Kemper, T.; Anastasiou, OE; Ladeges, Y.; Treckmann, J.; et al. Hepatitis-B-Viruspartikel aktivieren die Signalübertragung des Toll-Like-Rezeptors 2 zunächst bei der Infektion primärer menschlicher Hepatozyten. Hepatologie 2020, 72, 829–844. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com