Transethnische Mendelsche Randomisierungsstudie enthüllt kausale Zusammenhänge zwischen kardiometabolischen Faktoren und chronischer Nierenerkrankung Ⅲ
Nov 27, 2023
Diskussion
In this trans-ethnic MR study, we comprehensively assessed the causality of 45 risk factors on CKD and eGFR in >1 million Europeans and 17 risk factors on CKD and eGFR in > 250,000 East Asians. Using MR approaches, including five two-sample MR methods and multivariable MR, we found reliable evidence for the causal effects of eight cardiometabolic-related risk factors [BMI, SBP, hypertension, T2D, nephrolithiasis, HDL-C, apolipoprotein A-I and lipoprotein(a)] on CKD. The remaining 37 risk factors, including smoking and serum uric acid, had weak evidence to support causal effects on CKD using the currently available data. These findings are consistent with previous MR studies that analyzed similar risk factors separately.40–44 In addition, the null finding of the serum uric acid agreed with the recent clinical trial investigating the effects of serum urate-lowering (using Allopurinol) on CKD progression.45,46 Notably, our extensive MR and follow-up analyses suggested the possibility of glucose-independent pathways linking T2D with CKD. Using nonlinear MR, we observed a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD risk, with increased CKD risk at a BMI of >25 kg/M2 .
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Die kausalen Muster von 17 Risikofaktoren wurden bei den beiden Vorfahren verglichen und wir beobachteten konsistente Auswirkungen von T2D, BMI und Nephrolithiasis auf CKD bei Europäern und Ostasiaten. Im Gegensatz dazu wurden bei der Untersuchung der Auswirkung von Bluthochdruck auf CKD unterscheidbare kausale Muster zwischen den Vorfahren beobachtet, wobei bei Europäern eine starke kausale Schätzung vorlag, die sich in der Analyse der Ostasiaten nicht wiederholte. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass sorgfältige Überlegungen erforderlich sind, bevor bei Teilnehmern einer Abstammung Interventionen gegen CKD-Risikofaktoren auf der Grundlage von Beweisen einer anderen Abstammung durchgeführt werden.
Unter den priorisierten Risikofaktoren ist Bluthochdruck einer der häufigstenRisikofaktoren für eine Verschlechterung der Nierenfunktionbei Patienten mit oder ohne CKD.47–49 Eine aktuelle bidirektionale MR-Studie an Europäern unterstützte diesursächliche Auswirkungen einer höheren Nierenfunktionzur Senkung des Blutdrucks mithilfe von eGFR-Instrumenten, die durch Blut-Harnstoff-Stickstoff gesteuert werden. Dieselbe Studie legte jedoch keinen schlüssigen Beweis für einen Einfluss des Blutdrucks auf die eGFR nahe.50 In unserer MR-Analyse fanden wir Hinweise auf positive bidirektionale kausale Effekte zwischen Bluthochdruck und CKD bei Europäern.
CKD,chronisches Nierenleiden; BMI, Body-Mass-Index; HDL, High-Density-Lipoprotein; CETP, Cholesterylester-Transferprotein; Lp(a), Lipoprotein (a); CRP, C-reaktives Protein.
Es gibt mehrere mögliche Erklärungen für die inkonsistenten MR-Ergebnisse in diesen Studien. Yu et al. verwendeten genetische Assoziationen für den Blutdruck, die an den BMI angepasst wurden, mit genetischen Assoziationen füreGFR und CKDdie in ihrer MR-Analyse nicht an den BMI angepasst wurden. Angesichts der kausalen Rolle des BMI sowohl bei CKD als auch bei Bluthochdruck kann die alleinige Kontrolle des BMI in den Expositionsdaten zu unbeabsichtigten Verzerrungen bei den MR-Schätzungen führen, wie zuvor beschrieben.51 Eine alternative Erklärung ist der Unterschied bei der CKD-Fallermittlung. Konkret haben wir CKD-Fälle verwendet, die klinisch diagnostiziert wurden, was zusätzliche statistische Aussagekraft und zuverlässigere Beweise für die Wirkung von liefern kannBlutdruck bei CKD.
Angesichts der unterschiedlichen MR-Beweise zwischen den von uns beobachteten Abstammungen in Kombination mit früheren Erkenntnissen aus der Literatur ist es möglich, dass Bluthochdruck je nach Abstammung unterschiedliche Auswirkungen auf CKD haben könnte. Über ethnische Unterschiede in Bezug auf Bluthochdruck und CKD wurde bereits berichtet.52,53 Beispielsweise haben Chinesen mit Bluthochdruck ein geringeres Risiko für CKD als Europäer mit Bluthochdruck.52 Darüber hinaus war im Jahr 2019 die hypertensive Nephropathie für 27 % der Fälle verantwortlich Gesamtzahl der CNI-Fälle in den USA, aber 20,8 % aller CNI-Fälle bei Chinesen.54,55 Weitere fundierte Studien sind erforderlich, um den kausalen Effekt des Blutdrucks auf CNI über alle Vorfahren hinweg zu validieren.
Darüber hinaus deuteten unsere MR-Analysen auf erhebliche kausale Auswirkungen des BMI und der Nephrolithiasis auf die CKD hin. Frühere Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass der BMI positiv mit dem Ausbruch einer chronischen Nierenerkrankung56 und einer Nierenerkrankung im Endstadium57,58 und negativ mit dem Auftreten einer chronischen Nierenerkrankung assoziiert istNierenfunktion.59 Die Auswirkung von Gewichtsverlust auf die Verringerung des Risikos einer diabetischen Nephropathie bei Patienten mit T2D60 und VerlangsamungVerschlechterung der Nierenfunktionwurde ebenfalls berichtet.61 Unter Verwendung linearer und nichtlinearer MR-Ansätze beobachteten wir einen kausalen Schwellenwertzusammenhang zwischen BMI und CKD. Darüber hinaus ist Nephrolithiasis weltweit ein häufiges und schwerwiegendes Gesundheitsproblem.62–64 Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass Nephrolithiasis vorliegtNierensteineist ein Risikofaktor für CKD.62,65 Menschen mit Nierensteinen haben beispielsweise tendenziell eine niedrigere eGFR.63,66 Eine frühere Kohortenstudie legte nahe, dass bereits eine einzelne Nierensteinepisode mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit unerwünschter Nierenfolgen verbunden war. 67 Eine kürzlich durchgeführte genetische Studie deutete auch auf einen umgekehrten Zusammenhang zwischen eGFR und Nierensteinbildung hin.68 Der kausale Zusammenhang zwischen Nephrolithiasis und CKD wurde jedoch bisher nicht untersucht. Unsere MR-Analyse bestätigte den kausalen Effekt eines erhöhten Nephrolithiasis-Risikos auf ein steigendes CKD-Risiko. Dies ist von besonderer Bedeutung, da die obstruktive Nephropathie zu den häufigsten Ursachen für CKD in der Allgemeinbevölkerung zählt. Insbesondere ist es die dritthäufigste Ursache für CNI in der chinesischen Bevölkerung und tritt schätzungsweise bei 15,6 % der CNI-Fälle auf.55
Vor allem,diabetische Nierenerkrankunggilt als die häufigste Art von CKD weltweit.69 Eine frühere MR-Studie zu T2D bei CKD bei chinesischen Teilnehmern deutete auf einen starken Kausalzusammenhang zwischen den beiden Phänotypen hin,70 was mit unseren MR-Ergebnissen sowohl bei Ostasiaten als auch bei Europäern übereinstimmte. Trotz der zuverlässigen Beweise für eine kausale Wirkung von T2D auf CKD ergab unsere lineare und nichtlineare MR jedoch nur begrenzte Beweise für die kausale Wirkung von Glukose- und Insulin-bezogenen Phänotypen auf CKD. Dies steht im Einklang mit den Ergebnissen einer früheren MR-Studie, die in Europa durchgeführt wurde.71 Es wurde auch beobachtet, dass mit zunehmendem Einsatz von blutzuckersenkenden Medikamenten die Prävalenz von CKD bei Diabetikern nicht so stark zurückgegangen ist wie erwartet.72 Dies wird unterstützt durch eine Metaanalyse von RCTs, die ergab, dass eine intensive Glukosekontrolle keine schlüssige Wirkung auf die Verringerung des Risikos einer Nierenerkrankung im Endstadium hat.73 Diese Ergebnisse legen zusammen mit unseren MR-Ergebnissen nahe, dass glukoseunabhängige Signalwege in diesem Zusammenhang eine Rolle spielen könnten zwischen Diabetes und CKD. Darüber hinaus wurde immer wieder darauf hingewiesen, dass die vorteilhaften Wirkungen von SGLT2-Inhibitoren (Antidiabetika) auf die Nierenergebnisse durch glukoseunabhängige Wege vermittelt werden könnten.74,75 Eine mögliche Einschränkung unserer Analyse in Bezug auf die Integration dieses Ergebnisses besteht darin, dass die Die von uns verwendete Glukose-GWAS wurde in einer Allgemeinbevölkerung durchgeführt, deren Nüchternglukosespiegel bei 1,5 % lag<7 mmol/L. Existing MR studies using these data have made the assumption that the glucose change in the general population is similar to that in diabetic patients (i.e. individuals whose fasting glucose levels are typically >7 mmol/L), was nicht unbedingt wahr sein muss. Obwohl unsere stratifizierte MR-Analyse kaum Unterschiede zwischen Diabetikern und Nicht-Diabetikern zeigte, glauben wir, dass bessere genetische Instrumente aus einer Diabetikerpopulation und gut konzipierte klinische Studien erforderlich sind, um die Wirkung glukoseabhängiger und -unabhängiger Mechanismen auf CKD zu bewerten Verhütung.
Hyperlipidämie und Dyslipidämie sind nachweislich mit Nierenerkrankungen verbunden.76,77 Die kausalen Auswirkungen von Lipidkomponenten auf CKD sind jedoch noch unklar. Einige aktuelle MR-Studien deuten auf eine schützende Wirkung von höherem HDL-C auf CNI bei Europäern,78 auf eine negative Wirkung von höheren Triglyceriden auf CNI bei Chinesen79 und auf eine nominelle Wirkung der Lipoprotein(a)-Senkung auf die Reduzierung des CNI-Risikos hin.80 Dabei Studie, wir haben die validiertHDL-C-Befunde, bestätigte den Triglycerideffekt in der Biobank Japan und verstärkte den Beweis für den Lipoprotein(a)-Befund in völlig unabhängigen Proben. Unsere Studie bestätigte nicht nur diese bestehenden Ergebnisse, sondern lieferte auch neue kausale Belege für die Apolipoprotein-AI- und Nonapolipoprotein-AI-Eigenschaften von HDL-C auf das CKD-Risiko bei Europäern. Darüber hinaus erweiterte unsere Studie die Erkenntnisse aus jüngsten Studien zu HDL-C81 und Cholesterinester-Transferprotein-Inhibitoren,82 die den kausalen Effekt der zirkulierenden Cholesterinester-Transferprotein-Spiegel auf CNE bei Europäern unterstützen. Der beobachtete kausale Effekt von HDL-C und die Wirkung des Cholesterinestertransferproteinspiegels auf CNI lässt die Möglichkeit zu, dass eine Erhöhung der HDL-C-Konzentration eine potenzielle Interventionsstrategie zur CNI-Prävention darstellen könnte. Darüber hinaus zeigte unsere Studie, dass der kausale Effekt des Lipoprotein(a)-Spiegels auf CKD unabhängig von der Apolipoprotein(a)-Größe war. Dieser Befund legt zusammen mit früheren Beobachtungsergebnissen83–85 die Möglichkeit nahe, dass Lipoprotein(a)-Reduktionstherapien wie Pelacarsen [auch bekannt als IONIS-APO(a)-LRx] das CNI-Risiko senken könnten.{{13} } Insgesamt haben unsere Ergebnisse das Potenzial verschiedener Lipidmanagementstrategien zur Reduzierung des CNI-Risikos hervorgehoben.
Starken und Einschränkungen
Unsere Studie weist im Vergleich zu früheren Studien in diesem Umfeld einige Stärken auf. In zwei europäischen (UK Biobank und HUNT) und zwei ostasiatischen (China Kadoorie Biobank und Japan-Kidney Biobank/ToMMo) Studien verwendeten wir klinisch diagnostizierte CKD (anstatt nur eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 zur Definition von CKD zu verwenden). Diese vier Studien schlossen Teilnehmer mit abnormalen Proteinwerten im Urin, aber normaler eGFR als CKD-Fälle ein. Dies erhöhte die Robustheit der CKD-Definition. Durch die umfassende Validierung der MR-Befunde in den sechs CKD-Studien haben wir auch die Zuverlässigkeit des von uns abgeleiteten Kausalatlas der Risikofaktoren für CKD erheblich verbessert.
Unsere Studie weist auch einige potenzielle Einschränkungen auf. Zunächst verwendeten wir den ICD 10-Code zur Definition von CKD-Fällen in drei der sechs Studien. Solche Auswahlkriterien schlossen unerkannte Fälle und ambulante Diagnosen aus. Angesichts des geringen Krankheitsbewusstseins für CKD87,88 kann eine solche Fehlklassifizierung des Ergebnisses die Aussagekraft unserer Studie beeinträchtigen. Als Kompromiss schloss ein solcher Ansatz jedoch auch Nicht-CKD-Proben aus der Fallgruppe aus (z. B. Teilnehmer mit einer einzigen eGFR-Messung von<60 due to measurement error), which brought additional power to the statistical analysis. Second, we set up a stringent Bonferroni-corrected threshold together with other criteria (e.g. little evidence of pleiotropy) to select the top MR findings. Such a strategy could create some false-negative findings but minimize the possibility of identifying false-positive findings. With the aim of supporting the future clinical practice of CKD management, we decided to apply such a stringent strategy to provide the most reliable causal evidence using genetics. Second, in the MR analysis, genetic predictors for binary exposures (e.g. coronary artery disease) are not mimicking the exposure itself, but the pre-disposition to the exposure instead.89 Consequently, our results must be interpreted as the effect of removing the predisposition to binary exposure (rather than treatment of the exposure) to reduce CKD risk. In addition, due to the relative lack of GWAS samples in East Asians, we could only examine causal effects for 17 of the 45 risk factors for this ancestry. For the same reason, the number of instruments for each risk factor in the analyses differed between the two ancestries. For risk factors with different MR evidence across ancestries, we conducted a comprehensive set of sensitivity analyses to minimize the influence of differences in power and instrument strength across ancestries. Other limitations of the study are listed in Supplementary Note S7 (available as Supplementary data at IJE online).
Schlussfolgerungen
By evaluating the causal evidence for 45 risk factors on CKD in >1 million individuals of European ancestry and 17 risk factors in >250 000 Personen ostasiatischer Abstammung haben wir gezeigt, dass acht Risikofaktoren zuverlässig für CNI bei Europäern verantwortlich sind und drei davon auch bei Ostasiaten ursächlich sind. Diese Risikofaktoren hängen hauptsächlich mit der kardiometabolischen Gesundheit zusammen, was den gemeinsamen kausalen Zusammenhang zwischen der kardiometabolischen Gesundheit und der Nierenfunktion unterstützt. Das unterschiedliche kausale Muster zwischen Bluthochdruck und CNI bei Europäern im Vergleich zu dem bei Ostasiaten legt nahe, dass der Blutdruck eine abstammungsspezifische Rolle bei der CNI-Ätiologie spielen könnte. Letztendlich könnten unsere Ergebnisse wichtige klinische Implikationen im Hinblick auf die Information über die Primärprävention bei „gefährdeten“ Personen mit normaler Nierenfunktion haben, was wiederum dazu beitragen könnte, die Belastung durch CKD weltweit zu verringern.
Datenverfügbarkeit
Die genetischen Assoziationsdaten der ausgewählten Risikofaktoren sind in Ergänzungstabellen verfügbar (verfügbar als Ergänzungsdaten bei IJE online). Die GWAS-Zusammenfassungsstatistik fürCKD und eGFRDie mithilfe von UK Biobank- und CKDGen-Daten generierten Daten sind in der MRC-IEU OpenGWAS-Datenbank (https://gwas.mrcieu.ac. uk/) und auf der CKDGen-Website (http://ckdgen.imbi.uni-freiburg.de/) verfügbar. ), jeweils. Die GWAS-Ergebnisse von HUNT, Biobank Japan, China Kadoorie Biobank und Japan-Kidney-Biobank/ToMMo können auf Anfrage bei den Dateninhabern eingesehen werden. Auf die Rohdaten der China Kadoorie Biobank, die diesem Artikel zugrunde liegen, kann über eine formelle Datenanfrage an ckbaccess@ndph.ox zugegriffen werden. ac.uk unter Einhaltung der Datenzugriffsrichtlinien der Institution. Vorläufige Daten zur Entscheidung über die Veranstaltung sind nicht öffentlich verfügbar. Die diesem Artikel zugrunde liegenden Daten werden auf begründete Anfrage an den entsprechenden Autor weitergegeben.
Autorenbeiträge
JZ ist der Bürge; JZ, YMZ und HR führten die lineare MR-Analyse durch; JZ und HR führten die nichtlineare MR mit Unterstützung von SF, QY und SB durch; JZ, HR und LFT führten die GWAS in der UK Biobank und die HUNT-Studie durch; YS, MY und NK führten die GWAS in jeder Kohorte durch und führten die GWAS-Metaanalyse in der Japan-Kidney-Biobank/ToMMo-Studie durch; MA, MK, KM, YK und YO führten das GWAS in der Biobank Japan durch; CQY und JCL führten das GWAS in der China Kadoorie Biobank durch; JZ, YMZ und BE führten die systematische Überprüfung der CKD-Risikofaktoren durch; REW führte die Sensitivitätsanalysen für Rauchen und CKD durch; PCH, AH, JR, BMB, LFT, KH, SH, AK, CP, MW und BOA lieferten Schlüsseldaten und unterstützten die MR-Analysen; MCB, YC, RC, SH, NF, APM, GDS, SB, CQY und BOA überprüften das Papier und gaben wichtige Kommentare ab; JZ, YMZ, HR, VW, YS, YL, GDS, SB, BOA, HZ und TRG haben das Manuskript geschrieben; JZ, YMZ, HZ und TRG konzipierten und gestalteten die Studie und überwachten alle Analysen.
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