Transethnische Mendelsche Randomisierungsstudie enthüllt kausale Zusammenhänge zwischen kardiometabolischen Faktoren und chronischer Nierenerkrankung Ⅱ

Ergebnisse

Kausale Auswirkungen von Risikofaktoren auf CKDDie meisten der 45 Risikofaktoren hatten starke genetische Instrumente für beide Vorfahren (F-Statistik > 10 für 44 der 45 Risikofaktoren bei Europäern und 15 der 17 Risikofaktoren bei Ostasiaten; Ergänzungstabellen S2 und S3, verfügbar als Ergänzungsdaten unter IJE online). Allerdings waren die Instrumente bei Europäern tendenziell stärker als bei Ostasiaten (Ergänzungstabelle S6, verfügbar als ergänzende Daten bei IJE online). Effektschätzungen für die45 Risikofaktoren für CKDbei Europäern und 17 Risikofaktoren bei Ostasiaten sind in Abbildung 2 dargestellt. Effektschätzungen für die anderen Sensitivitätsanalysen finden Sie in den Ergänzungstabellen S7–S12 (verfügbar als Ergänzungsdaten bei IJE online). Detaillierte Auswertungen der kausalen Evidenz bei Europäern und Ostasiaten sind in den Ergänzungstabellen S13A und S13B dargestellt (verfügbar als Ergänzungsdaten bei IJE online).

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Risikofaktoren, die zuverlässige MR-Beweise zeigen Bei europäischer Abstammung waren acht Risikofaktoren mit CKD verbunden. Das OR [95 %-Konfidenzintervalle (CIs)] für CKD pro 1-SD-Anstieg der kontinuierlichen Risikofaktoren betrug 1,78 (1,64 bis 1,94) für den BMI, 1,24 (1,12 bis 1,37) für den SBP und 1,13 (1.{{ 20}}7 bis 1,19) für Lipoprotein(a)-Spiegel, 0.93 (0.90 bis 0.97) für HDL -C und 0,96 (0,94 bis 0,98) für Apolipoprotein AI. Das OR (95 %-KI) pro Verdoppelung der Wahrscheinlichkeit einer genetischen Haftung für die binären Risikofaktoren betrug 2,05 (1,59 bis 2,64) für Bluthochdruck, 1,20 (1,09 bis 1,31) für Nephrolithiasis und 1,08 (1,05 bis 1,12) für T2D. Die Auswirkungen dieser acht Risikofaktoren auf CKD waren in der britischen Biobank, bei CKDGen und bei HUNT konsistent (Ergänzungsabbildung S2A und Ergänzungstabellen S7A, S8A und S9A, verfügbar als ergänzende Daten bei IJE online).

Bei ostasiatischen Teilnehmern führte der genetisch vorhergesagte höhere BMI (OR=1,42, 95 %-KI=1,20 bis 1,69, P=6,49 · 10–5) zu einem erhöhten Nephrolithiasis-Risiko (OR=1,12, 95 %-KI=1,04 bis 1,19, P=1,11 · 10). –3) und ein erhöhtes T2D-Risiko (OR=1,07, 95 %-KI=1,03 bis 1,10, P=1,66 · 10–4) waren alle mit einem erhöhten CKD-Risiko verbunden (ergänzende Abbildung S2B, verfügbar als ergänzende Daten bei IJE online). Die Wirkung von T2D auf CKD war in allen drei ostasiatischen Studien konsistent. Die Auswirkung von BMI und Nephrolithiasis auf CKD wurde jedoch in der China Kadoorie Biobank nicht beobachtet – dies ist wahrscheinlich auf die begrenzte Anzahl von CKD-Fällen in dieser Ressource zurückzuführen (Ergänzungstabellen S10A–S12, verfügbar als ergänzende Daten bei IJE online).

Abbildung 3 Waldgrundstück fürkausale Wirkungen von vier Blutdruck-Phänotypenzum Risiko einer chronischen Nierenerkrankung. Die Unterdiagramme stellen Mendelsche Randomisierungsergebnisse verschiedener Blutdruckphänotypen dar. CKD, chronische Nierenerkrankung.

Darüber hinaus haben wir mehrere Sensitivitätsanalysen durchgeführt. Die bidirektionale MR-Analyse ergab einen konsistenten Effekt eines erhöhten CKD-Risikos auf ein erhöhtes Bluthochdruckrisiko bei europäischer Abstammung (Ergänzungstabelle S14, verfügbar als ergänzende Daten bei IJE online). Die multivariablen MR-Ergebnisse für T2D, BMI und Bluthochdruck bei chronischer Nierenerkrankung sind in der Ergänzungstabelle S15A–C enthalten, die als Ergänzungsdaten online bei IJE verfügbar ist. Die MR-Analysen mit eGFR als Ergebnis zeigten ähnliche Ergebnisse wie die für CKD (Ergänzungstabellen S7B–S10B, verfügbar als ergänzende Daten bei IJE online).

Risikofaktoren, die einen schwachen MRT-Nachweis zeigen

Es gab schwache Belege für eine kausale Auswirkung der verbleibenden 37 Risikofaktoren, die in den europäischen Abstammungsanalysen berücksichtigt wurden (Ergänzungstabellen S7–S9, verfügbar als ergänzende Daten bei IJE online) und 14 Risikofaktoren, die in den ostasiatischen Abstammungsanalysen berücksichtigt wurden, auf CNI. Ergänzende Tabellen S10–S12, verfügbar als ergänzende Daten bei IJE online). Einige etablierte Risikofaktoren wie Rauchen und Serumharnsäure gehörten zu denen mit schwacher Evidenz. Darüber hinaus ergab eine kürzere Schlafdauer Hinweise auf einen Zusammenhang mit CKD in Japan-Kidney-Biobank/ToMMo (Ergänzungstabelle S11, verfügbar als ergänzende Daten bei IJE online) und in der UK Biobank (Ergänzungstabelle S7A, verfügbar als ergänzende Daten bei IJE). online), was in anderen Studien nicht repliziert wurde.

Nachfolgende MR-Analysen der wichtigsten Ergebnisse

Auswirkung von Blutdruck-Phänotypen auf CKD in verschiedenen Populationen Abbildung 3 zeigt, dass Blutdruck-Phänotypen, einschließlich der genetischen Ursache von Bluthochdruck und genetisch vorhergesagtem SBP und PP, in den europäischen Studien starke kausale Auswirkungen auf CKD zeigten, aber offenbar keinen kausalen Effekt zeigten in den entsprechenden ostasiatischen Studien (ORs für die Haftung von Bluthochdruck bei CKD liegen bei Europäern zwischen 1,46 und 1,77, bei Ostasiaten jedoch nur zwischen 0,99 und 1,07). Um diese MR-Ergebnisse zu validieren, überprüften wir zunächst die Stärke genetischer Instrumente für die vier Blutdruckphänotypen und stellten fest, dass die Instrumentenstärken für alle vier Phänotypen bei Europäern und Ostasiaten deutlich über dem F-Statistik-Schwellenwert von 10 lagen (Ergänzungstabelle S6). , verfügbar als ergänzende Daten bei IJE online). Um die Leistung weiter zu steigern, verwendeten wir genetische Instrumente für Bluthochdruck, SBP, DBP und PP von 100 641 Teilnehmern der China Kadoorie Biobank [die eine bessere Instrumentenstärke als die europäischen Bluthochdruckdaten erzielten (F-Statistik=61,11 bei Europäern gegenüber 330,85 bei Ostasiaten); Ergänzungstabellen S2 und S3, verfügbar als ergänzende Daten bei IJE online] und beobachtete immer noch Nullergebnisse bei Ostasiaten (Ergänzungstabelle S16A, verfügbar als ergänzende Daten bei IJE online). Drittens führten wir eine MR-Analyse mit den aus den ostasiatischen Studien extrahierten europäischen SBP- und DBP-Instrumenten durch (Ergänzungstabelle S5, verfügbar als ergänzende Daten bei IJE online), die ähnliche Nullergebnisse zeigte (Ergänzungstabelle S16B, verfügbar als ergänzende Daten bei IJE). online). Schließlich haben wir die Heterogenität der genetischen Auswirkungen von Bluthochdruck bei Europäern und Ostasiaten geschätzt und festgestellt, dass 20,9 % der Instrumente unterschiedliche Auswirkungen bei beiden Vorfahren zeigten (Ergänzungstabelle S17, verfügbar als ergänzende Daten bei IJE online). Sensitivitäts-MR-Analysen unter Ausschluss der heterogenen Instrumente, die unterschiedliche genetische Architekturen von BP über die Vorfahren hinweg kontrollierten, zeigten ähnliche MR-Ergebnisse (Ergänzungstabelle S18, verfügbar als ergänzende Daten bei IJE online). Diese Analysen liefern zusätzliche Beweise dafür, dass der Blutdruck eine bevölkerungsspezifische Rolle bei der CNI-Ätiologie spielt.

Auswirkungen glykämischer Phänotypen und CKD

Obwohl die Beweise für eine Wirkung von T2D auf CKD zuverlässig waren, fanden wir kaum Beweise, die die Auswirkungen von acht glykämischen Phänotypen unterstützen [Nüchterninsulin (FI), Nüchternglukose (FG), 2-Stundenglukose (2hGlu), Nüchternheit Proinsulin (FP), Hämoglobin A1c (HbA1c), HOMA-B, Insulin-ähnliches Wachstumsfaktor-Bindungsprotein 3 und Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor I] auf CKD (Ergänzende Abbildung S3, verfügbar als ergänzende Daten bei IJE online) und eGFR (Ergänzende Abbildung S4, verfügbar als ergänzende Daten bei IJE online). Folgeanalysen zeigten, dass: (i) ähnliche Ergebnisse beobachtet wurden, nachdem die mögliche umgekehrte Ursache von Instrumenten und potenzielle Ausreißer kontrolliert wurden (Ergänzungstabelle S19A, verfügbar als ergänzende Daten bei IJE online); (ii) In keiner der drei Ergebnisstudien europäischer Abstammung (Ergänzungstabelle S19B, verfügbar als ergänzende Daten bei IJE online) wurden kaum Hinweise darauf beobachtet, dass die genetische Anfälligkeit für T1D mit dem CKD-Risiko verbunden war, was die schwache Wirkung von Glukose weiter untermauerte CKD; (iii) Bei der MR-Analyse unter Verwendung der stratifizierten eGFR bei Europäern wurde sowohl in diabetischen als auch in nicht-diabetischen Proben eine geringe Auswirkung glykämischer Phänotypen auf die eGFR beobachtet (Ergänzungstabelle S19C, verfügbar als ergänzende Daten bei IJE online), was darauf hindeutet, dass die schwache Auswirkung von Glukose bei chronischer Nierenerkrankung könnte unabhängig von Diabetes sein; (iv) Nüchternglukose und genetische Anfälligkeit für T2D waren mit diabetischer Retinopathie verbunden (Ergänzungstabelle S19D, verfügbar als ergänzende Daten bei IJE online), was darauf hindeutet, dass die genetischen Prädiktoren glykämischer Phänotypen, die für die wichtigsten MR-Analysen verwendet wurden, zuverlässig waren.

Auswirkungen von Blutfetten und CKD

Für die MR-Befunde von Lipiden zeigten unsere Folgeanalysen einige neue Beobachtungen. Erstens beobachteten wir unterschiedliche MR-Beweise für genetisch vorhergesagtes HDL-C bei chronischer Nierenerkrankung bei Europäern und Ostasiaten. Bei Europäern wurden gute MR-Beweise beobachtet, die die Auswirkungen von HDL-C und Apolipoprotein AI auf CNI belegen (Ergänzungstabellen S7–S9, verfügbar als ergänzende Daten bei IJE online), wohingegen es schwächere MR-Beweise für die Wirkung von HDL-C gab zu CKD bei Ostasiaten (Ergänzungstabellen S1{{10}}–S12, verfügbar als ergänzende Daten bei IJE online). Um den potenziellen Einfluss der Stärke des HDL-C-Effekts auf CKD bei Ostasiaten zu testen (OR¼ {{20}}.94, 95 % KI ¼ 0.87 bis 1.{{ 42}}2) führten wir eine MRT mit leistungsstärkeren europäischen HDL-C-Instrumenten durch, die aus den Ostasienstudien extrahiert wurden (Ergänzungstabelle S5, verfügbar als ergänzende Daten bei IJE online). Mit diesem Ansatz fanden wir zuverlässige MR-Beweise (OR=0,89, 95 %-KI=0,83 bis 0,96; Ergänzungstabelle S16C, verfügbar als Ergänzungsdaten bei IJE online). Dies deutet darauf hin, dass HDL-C in beiden Populationen einen Einfluss auf CKD haben könnte. Zweitens wurde unter Verwendung europäischer Daten eine multivariable MR durchgeführt, bei der sowohl HDL-C als auch Apolipoprotein AI im selben Modell berücksichtigt wurden. Dies zeigte, dass die Wirkung von HDL-C auf CKD unabhängig von Apolipoprotein AI war (Ergänzungstabelle S15D, verfügbar als ergänzende Daten bei IJE online). Drittens fanden wir nach dem HDL-C-Befund einen Effekt des zirkulierenden Cholesterinestertransferproteinspiegels auf CKD in CKDGen (OR=1,06, 95 %-KI=1,01 bis 1,11, P=0,01; Ergänzungstabelle S20, verfügbar als Ergänzungsdaten unter IJE online). Schließlich untersuchten wir den möglichen Einfluss der Apolipoprotein(a)-Größe auf die CKD, fanden jedoch kaum Hinweise auf einen kausalen Effekt. Dies deutet darauf hin, dass die Auswirkung des Lipoprotein(a)-Spiegels auf CKD möglicherweise unabhängig von der Apolipoprotein(a)-Größe ist (Ergänzungstabelle S21, verfügbar als ergänzende Daten bei IJE online).

Nichtlineare Auswirkungen von BMI und Nüchternglukose auf CKD Wir beobachteten eine Schwellenwertbeziehung zwischen genetisch vorhergesagtem BMI und CKD (Ergänzungstabelle S22, verfügbar als ergänzende Daten bei IJE online). Die geschwungene Form dieser Beziehung deutet auf ein höheres CNI-Risiko bei übergewichtigen oder fettleibigen Teilnehmern hin, wobei der optimale BMI-Schwellenwert sowohl in der UK Biobank als auch in HUNT bei 25 kg/m2 liegt (Abbildung 4). Stratifizierte Analysen, aufgeteilt nach Geschlecht (Ergänzende Abbildung S5, verfügbar als ergänzende Daten bei IJE online) und Alter (Ergänzende Abbildung S6, verfügbar als ergänzende Daten bei IJE online), deuteten auf ähnliche Auswirkungen des genetisch vorhergesagten BMI auf CKD hin. Der genetisch vorhergesagte Nüchternglukosespiegel zeigte schwache Hinweise auf einen nichtlinearen Zusammenhang mit CNI (Ergänzungsabbildung S7 und Ergänzungstabelle S22, verfügbar als ergänzende Daten bei IJE online). Dieser Befund war sowohl bei Männern als auch bei Frauen konsistent (Ergänzungsabbildung S8, verfügbar als ergänzende Daten bei IJE online) und bei verschiedenen Altersgruppen (Ergänzungsabbildung S9, verfügbar als ergänzende Daten bei IJE online).

Zusammenfassend verglichen wir die MR-Ergebnisse systematisch mit den vorhandenen klinischen Beweisen in den KDIGO-Richtlinien und listeten die möglichen klinischen Auswirkungen in Tabelle 1 auf.

Abbildung 4 Nichtlineare Mendelsche Randomisierung des Body-Mass-Index hinsichtlich des Risikos einer chronischen Nierenerkrankung. Die Dosis-Wirkungs-Kurve zwischen Body-Mass-Index undRisiko einer chronischen Nierenerkrankungfür (A) UK Biobank und (B) die HUNT-Studie. Der Gradient an jedem Punkt der Kurve ist der lokalisierte durchschnittliche kausale Effekt. Die schattierten Bereiche stellen 95 %-Konfidenzintervalle dar.CHRONISCHE Nierenerkrankung,chronisches Nierenleiden.

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