Behandlungswahl für Glykogenspeicherkrankheiten (GSD): Lebertransplantation

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Teil Ⅰ: Modifizierbare Faktoren, die die Nierenerhaltung bei Typ-I-Glykogenspeicherkrankheit nach Lebertransplantation beeinflussen: eine Single-Center-Propensity-Match-Kohortenstudie

Yi‑Chia Chan1, Kai‑Min Liu & et al.

Einführung

Glykogenspeicherkrankheiten(GSD) sind angeborene Stoffwechselstörungen mit abnormaler Speicherung oder Verwertung von Glykogen, die durch einen Enzymmangel verursacht werden, der die Glykogensynthese oder den Glykogenabbau beeinflusst, oder durch Mutationen in Proteinen, die den Glykogenstoffwechsel regulieren[1]. GSD (Glykogenspeicherkrankheiten) Typ I (GSD-1)(Glykogenspeicherkrankheiten-1) besteht aus zwei Hauptsubtypen, GSD (Glykogenspeicherkrankheiten)Typ la(GSD-Ia) (Glykogenspeicherkrankheiten-1a), und Typ Ib (GSD-Ib) (Glykogenspeicherkrankheiten-1b), verursacht durch Mutationen in den Genen G6PC bzw. SLC37A4. Bei der Glykogenolyse wird Glucose 6- Phosphat (G6P) aus dem Zytosol in das Lumen des endoplasmatischen Retikulums (ER) über das Enzym Glucose 6- Phosphat Translokase (G6PT, kodiert durch das SLC37A4-Gen) transportiert. G6P wird im ER durch das Enzym Glucose-6-phosphatase (G6Pase, kodiert durch das G6PC-Gen) zu freier Glucose hydrolysiert. Ein Mangel an beiden Enzymfunktionen reduziert die Produktion von freier Glukose deutlich und führt zur Ansammlung von Glykogen und übermäßigem Fett in der Leber.Nierenund Darmschleimhaut, was anschließend zu Hypoglykämie, Laktatazidose, Hyperurikämie und Hyperlipidämie führt. Klinische Manifestationen treten typischerweise innerhalb des ersten Lebensjahres auf, mit Merkmalen, die oft Wachstumsverzögerung, Hepatomegalie, Fettleber, Neutropenie (GSD-Ib) und Nierenfunktionsstörung umfassen, sekundär zu Nephrokalzinose und/oder Glomerulosklerose [2-4].

Die Entwicklung einer Nierenfunktionsstörung bei GSD-I (Glykogenspeicherkrankheiten-1)Fälle wurden erstmals von Chen et al. 1988 [2]. GSD (Glykogenspeicherkrankheiten)Nephropathie ist eine häufig berichtete Komplikation, wahrscheinlich hauptsächlich aufgrund eines Enzymmangels in derNierenoder sekundär zu der anormalen metabolischen Umgebung, die aus einem Enzymmangel in der Leber resultiert[5]. Wenn jedoch die Stoffwechselstörung kontrolliert wird, ist die Inzidenz vonNiereSchaden kann geringer sein |6]. Darüber hinaus zeigte eine Studie, dass GSD-I (Glykogenspeicherkrankheiten-1)Patienten mit frühzeitiger diätetischer Behandlung hatten weniger Proteinurie als Patienten mit später Behandlung, was darauf hindeutet, dass die Korrektur der Stoffwechselstörung im frühen Leben das Fortschreiten der Nierenerkrankung verhindern oder verlangsamen kann [7].

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Das Prinzip der Behandlung von GSD (Glykogenspeicherkrankheiten)besteht darin, die Normoglykämie durch kontinuierliche oder häufige Ernährungstherapie mit Glukose, Mahlzeiten oder Maisstärke Tag und Nacht aufrechtzuerhalten, was die Lebensqualität der Patienten und ihrer Eltern beeinträchtigt [4,8]. Obwohl die Optimierung der Serumlaktat-, Lipid- und Harnsäurespiegel mit kontinuierlicher Glukosetherapie das Auftreten von damit verbundenen Komplikationen verzögern oder verhindern kann [9, 10], ist die Entwicklung eines Leberadenoms bei gut kontrollierter GSD-I nicht ungewöhnlich (Glykogenspeicherkrankheiten-1)Patienten mit dem Potenzial für Tumorruptur, Blutung und maligne Transformation in ein hepatozelluläres Karzinom [11]. Aus diesen Gründen,Lebertransplantation(LT) ist auch dafür bekannt, dass es bei einigen Patienten indiziert ist [4,12-14].

Im Gegensatz zur Glukosetherapie ist LT (Lebertransplantation) bietet ein gesundes Lebertransplantat, das nicht nur den genetisch erworbenen Stoffwechselfehler korrigiert, sondern auch das Risiko der Entwicklung eines Adenomwachstums oder einer Leberzirrhose mindert [12,14]. Obwohl LT (Lebertransplantation)korrigiert die Glukosehomöostase und metabolische Störungen, einige GSD (Glykogenspeicherkrankheiten) Patienten, die LT erhalten (Lebertransplantation)Fortschreiten zu Niereninsuffizienz oder terminaler Niereninsuffizienz (ESRD)[7, 15]. Ob die Entwicklung von CKD in GSD-I (Glykogenspeicherkrankheiten-1)Patienten nach LT (Lebertransplantation)ist auf die Natur der GSD-Progression in der zurückzuführenNierenselbst oder sekundär zu LT (Lebertransplantation)Operation oder Immunsuppressionstherapie bleibt unklar. Daher zielte diese Studie darauf ab, abzugrenzen, ob die Entwicklung einer Nierenfunktionsstörung nach LT (Lebertransplantation)steht im Zusammenhang mit der Pathophysiologie der Krankheit und untersucht die Faktoren, die das langfristige Ergebnis der Nierenfunktion bei GSD-I-Patienten nach LT beeinflussen (Lebertransplantation).

Glykogenspeicherkrankheiten verursachen Nierenschäden

Patienten und Methoden Studienpopulation und Design

Das Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital, Taiwan, unterhält eine Längsschnittdatenbank von hauptsächlichlebender Spender Lebertransplantation(LDLT)-Empfänger und zeichnet alle demografischen, präoperativen, perioperativen, pathologischen und Follow-up-Informationen auf. Insgesamt 339 Kinder unterzogen sich einer pädiatrischen LDLT (lebender SpenderLebertransplantation)in unserer Einrichtung von Juni 1994 bis Dezember 2019. Es gab 1l GSD-I (Glykogenspeicherkrankheiten-1)In einigen Fällen starben jedoch zwei Patienten vor 2019 (einer an Pankreatitis und der andere an chronischer Abstoßung), wobei neun GSD-I überlebten (Glykogenspeicherkrankheiten-1)Patienten, die regelmäßig ambulant überwacht werden. Für alle GSD (Glykogenspeicherkrankheiten)Empfänger, Leber- und Nierenfunktion, metabolische Biochemie, Wachstumsentwicklung und Genexpression von GSD (Glykogenspeicherkrankheiten)Mutation wurden untersucht. Minimierung von Verzerrungen im Zusammenhang mit Komplikationen im Zusammenhang mit der LDLT (lebender SpenderLebertransplantation)Eingriffen und langfristiger Immunsuppression, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, nahmen wir Patienten mit Gallenatresie (BA) auf, die LDLT erhielten (lebender SpenderLebertransplantation)als Kontrolle. Um Verzerrungen aufgrund von Variationen in den Grundlinienmerkmalen auszugleichen, haben wir in den biliären BA-Gruppen in unserem Zentrum eine Propensity-Score-Matching-Analyse zum Vergleich mit der GSD angewendet (Glykogenspeicherkrankheiten)Gruppen. Neigungswerte wurden durch logistische Regression berechnet, wobei die folgenden präoperativen Kovariaten angepasst wurden: Alter, Geschlecht, präoperativer Serum-Kreatininspiegel (Scr) und pädiatrischer Endstadium-Lebererkrankungs-Score (PELD). Es wurde ein 1:2-Match durchgeführt, wobei das Matching-Verfahren des nächsten Nachbarn verwendet wurde. Die Patientenmerkmale wurden in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1 Klinische und biochemische Merkmale der Studienpopulation

Einschluss und Ausschluss Kriterien

In dieser retrospektiven Studie wurden alle lebenden GSD-I (Glykogenspeicherkrankheiten-1)Patienten (n=9), die sich einer LDLT unterzogen haben (lebender SpenderLebertransplantation)aufgrund von schlechtem Ansprechen auf die medizinische Behandlung wurden eingeschlossen; Patienten, die vor 2019 verstorben sind, wurden ausgeschlossen. Alle GSD-I (Glykogenspeicherkrankheiten-1)(n{{0}}) und ausgewählte BA(n=20)-Empfänger willigten ein, an der Studie teilzunehmen, ohne dass es zu späteren Abbrüchen aufgrund fehlender Nachbeobachtung kam. Die Studie wurde vom Institutional Review Board (IRB Nr. 201800281B0C101) genehmigt und den eingeschlossenen Patienten wurde eine schriftliche Einverständniserklärung erteilt.

Definitionen und Formeln

Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) wurde unter Verwendung der aktualisierten Schwartz-Formel für Kinder (1-18 Jahre alt) berechnet und bei Erreichen des Erwachsenenalters auf die Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-Formel umgestellt [16,17]. Mikroalbuminurie wurde als abnormaler Anstieg der Albumin-Ausscheidungsrate innerhalb des spezifischen Bereichs von 30-299 mg Albumin pro g Kreatinin (Mikroalbumin-Kreatinin-Verhältnis, ACR) definiert; Makroalbuminurie wurde als abnormaler Anstieg der Albuminausscheidungsrate von 300 mg Albumin pro g Kreatinin oder mehr definiert [18]. Wir haben die Definitionen von übernommenchronischNiereErkrankung(CKD) verwendet in der Richtlinie Kidney Disease: Improving Global Outcome (KDIGO) 2012[19], wo es als Nierenschaden oder MDRD mit einer eGFR definiert wurde<60 ml/min/1.73m²lasting="" more="" than="" three="" months,="" irrespective="" of="">

AkutNiereVerletzung(AKI) in children was defined by KDIGO criteria and classified into three stages by the increase in Scr [20]: stage 1 refers to an increase in cre-atinine≥0.3 mg/dL within 48 h or 1.5-1.9 times baseline within7 days, stage2 refers to an increase in creatinine of 2.0-2.9 times baseline within7 days, stage 3 refers to an increase in creatinine of>3,0-facher Ausgangswert oder größer als oder gleich 4,0 mg/dl, mit einem akuten Anstieg von mindestens 0,5 mg/dl oder der Notwendigkeit eines Nierenersatzes Therapie innerhalb von 7 Tagen. Die Urinausscheidung wurde in dieser Studie nicht aufgezeichnet und wurde nicht in die Klassifikation von AKI (AkutNiereVerletzung). Post-LT (Lebertransplantation)AKI (AkutNiereVerletzung)basiert auf Veränderungen des SCr gegenüber dem Ausgangskreatinin innerhalb von 7 Tagen nach der Operation [21].

Zur Bestimmung wurden Ultraschalluntersuchungen eingesetztNiereLänge, gemessen als maximaler Abstand von Pol zu Pol entlang der Längsebene in Zentimetern (cm). BilateralNiereDie gemessene Länge wurde als Z-Wert ausgedrückt, der der Normalverteilung innerhalb derselben Altersgruppe entspricht [22, 23]. Nephromegalie ist definiert als ein Fallen außerhalb von 2 Standardabweichungen (SDs) über der mittleren Größe nach Altersgruppe.

Datensammlung

Zu den demografischen und operativen Variablen gehörten Alter, Geschlecht und zugrunde liegende Ätiologie der Lebererkrankung, zusätzlich zur gleichzeitigen Diagnose eines hepatischen Adenoms bei der histologischen Untersuchung der explantierten Leber. Zu den gemessenen präoperativen Variablen gehören PELD-Score, Körpergröße (BH), Körpergewicht (BW), Body-Mass-Index (BMI), Serumalbumin, Aspartattransaminase (AST), Gesamtbilirubin (Bil), SCr, eGFR, Nüchternglukose, Harnsäure (UA), Gesamtcholesterin (Chol) und Triglycerid (TG)-Spiegel. Zu den perioperativen Variablen gehören der intraoperative Blutverlust und das Transplantat-zu-Empfänger-Gewichtsverhältnis (GRWR). Postoperative Daten umfassten De-novo-Hypertonie (HTN), AKI (AkutNiereVerletzung), Wachstumsentwicklung sowie Leber- und Nierenfunktion werden alle drei bis sechs Monate in der Ambulanz kontinuierlich überwacht.

Das primäre Ergebnis dieser Studie waren die dynamischen langfristigen Veränderungen der Nierenfunktion nach LT (Lebertransplantation)wie anhand von Serum-Cr, eGFR, Vorhandensein von Albuminurie und sonografischen Veränderungen bewertetNiereLänge. Zu den sekundären Endpunkten gehörte die GSD (Glykogenspeicherkrankheiten)genetische Untersuchung von Taiwanesen, Korrektur von Stoffwechselstörungen und altersangepasste Wachstumsparameter (Größe, Gewicht und BMI) der Empfänger nach LDLT (lebender SpenderLebertransplantation).

Leber Transplantation behandelnNiereErkrankungverursacht durchGlykogenspeicherkrankheiten

Präoperative Beurteilung, Entscheidungsfindung und LDLT (lebender SpenderLebertransplantation)Verfahren

Die präoperative Beurteilung umfasste eine psychologische Untersuchung und eine radiologische Beurteilung der hepatischen Gefäß-Gallen-Anatomie sowohl des Spenders als auch des Empfängers mit Leber-Computertomographie (CT), Angiographie, Magnetresonanztomographie und Echographie. Die Entscheidung, mit LDLT fortzufahren (lebender SpenderLebertransplantation)erfolgte in wöchentlichen multidisziplinären Treffen.

Immunsuppressionstherapie

Alles LDLT (lebender SpenderLebertransplantation)Die Patienten in der Kohorte erhielten eine anfängliche standardmäßige dreifache Immunsuppressionsbehandlung mit Cyclosporin A (CyA), Prednisolon und Azathioprin. Zielserum-CyA-Spiegel wurden innerhalb des ersten Monats nach LDLT allmählich von 1000 auf 100-150 ng/ml gesenkt (lebender SpenderLebertransplantation). Prednisolon wurde über ein bis zwei Jahre abgesetzt und Azathioprin wurde ein Jahr nach LDLT abgesetzt (lebender SpenderLebertransplantation). Als eine Abstoßung auftrat oder pädiatrische Patienten ins Erwachsenenalter übergingen, wurde CyA auf die orale Einnahme von Tacrolimus (FK) als alternativem Calcineurin-Inhibitor (CNI) umgestellt. Bei Patienten mit erhöhtem SCr wurde während der Nachsorge anstelle von CNIs ein Säugetier-Target-of-Rapamycin (mTOR)-Inhibitor verabreicht, um die Nierenfunktion zu erhalten.

DNA-Extraktion und Sanger-Sequenzierung

Die genomische DNA aller neun GSD-I (Glykogenspeicherkrankheiten-1)Patienten wurde aus Vollblut unter Verwendung des Gentra Puregene Blood Kit (QIAGEN) unter Einhaltung des Protokolls des Herstellers extrahiert. Primer wurden für die Exon-Sequenzierung des G6PC- und SLC37A4-Gens der Patienten-DNA entwickelt (Zusatzdatei 1: Tabelle S1). Die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) wurde unter Verwendung des T100 Thermal Cycler (Bio-Rad, Hercules, CA, USA) mit Fast-Run "Advanced Taq Master Mix (Protech, Taiwan) durchgeführt. Die PCR-Produkte wurden dann unter Verwendung eines ABI3730-DNA-Sequenzierers ( Applied Biosystems, Foster City, CA, USA).

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statistische Analyse

Die Daten wurden unter Verwendung von IBM SPSS Version 20 Statistiksoftware (IBM Corporation, Armonk, NY) gesammelt und analysiert. Qualitative Variablen in beiden GSD (Glykogenspeicherkrankheiten)und BA-Gruppen wurden als Häufigkeit von Ereignissen und kumulative Inzidenz (in Prozent) ausgedrückt und unter Verwendung des Chi-Quadrat-Tests verglichen. Quantitative Variablen wurden durch ihren Median mit Spannweite ausgedrückt und unter Verwendung des Mann-Whitney-U-Tests verglichen. Vor-LT (Lebertransplantation)und nach LT (Lebertransplantation)Die Daten wurden mit dem Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test verglichen. Die jährliche Veränderung der eGFR (Mittelwert ± 2 Standardabweichungen) wurde gruppiert und anhand einer verallgemeinerten Schätzgleichung berechnet. Der Zusammenhang zwischen dem Alter bei Beginn der Maisstärke und der Mikroalbuminurie wurde mit dem Spearman-Test durchgeführt. AP-Wert<0.05 was="" considered="" statistically="">

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