Aufdeckung von lebensbedrohlichem COVID-19 durch zwei Arten angeborener Fehler von IFNs vom Typ I
Oct 31, 2023
Seit 2003 wurden seltene angeborene Fehler der menschlichen Typ-I-IFN-Immunität entdeckt, denen jeweils einige schwere Viruserkrankungen zugrunde liegen. Autoantikörper, die Typ-I-IFNs aufgrund seltener angeborener Fehler der durch den Autoimmunregulator (AIRE) gesteuerten T-Zell-Toleranz neutralisieren, wurden 2006 entdeckt, standen jedoch zunächst nicht im Zusammenhang mit einer Viruserkrankung. Diese beiden klinischen Forschungsrichtungen kamen im Jahr 2020 zusammen, als festgestellt wurde, dass erbliche und/oder autoimmune Defizite der Typ-I-IFN-Immunität etwa 15–20 % der Fälle von kritischer COVID-19-Pneumonie bei ungeimpften Personen ausmachten. Daher kann eine unzureichende Typ-I-IFN-Immunität zu Beginn einer SARS-CoV-2-Infektion ein allgemeiner Faktor für lebensbedrohliches COVID sein-19. Diese Ergebnisse verdeutlichen den unvorhersehbaren, aber beträchtlichen Beitrag der Erforschung seltener genetisch bedingter Erkrankungen des Menschen zur Grundlagenbiologie und öffentlichen Gesundheit.
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Einführung
Gibt es seltene und häufige Krankheiten oder nur eine Vielzahl einzigartiger Krankheitsausprägungen bei einzelnen Patienten? Die Debatte zwischen „Lumpern“, die breite Klassifizierungen, weitreichende Merkmale und wenige Unterteilungen bevorzugen, und „Splitter“, die die Anerkennung nuancierter Unterschiede, spezifischer Merkmale und vieler Unterteilungen bevorzugen, ist seit langem andauernd und wahrscheinlich nie enden wollend, aber die Splitter haben im letzten Jahrzehnt erheblich an Bedeutung gewonnen, was auf die Sequenzierung menschlicher Exome der nächsten Generation zurückzuführen ist (1–4). Dieser Trend war bereits im Jahr 2010 deutlich geworden, als die Zahl der bekannten Erkrankungen in nur zwei Jahrhunderten von einer Handvoll auf fast fünf anstieg000. Für Ärzte oder Biologen dürfte dies keine Überraschung sein, da es sich bei den Namen, die wir Krankheiten geben, lediglich um Bezeichnungen handelt; Die Verwendung von Worten ist ein fragiler Versuch, eine vorübergehend einheitliche Wahrnehmung einer äußerst heterogenen und sich entwickelnden biologischen Realität zu beschreiben. Patienten sind einzigartige, eigenwillige Wesen, die sich zu unterschiedlichen Zeitpunkten nicht nur voneinander, sondern auch von sich selbst unterscheiden. Selbst eineiige Zwillinge sind phänotypisch nicht identisch und ältere Menschen unterscheiden sich von den Jugendlichen, die sie einmal waren. Der Determinismus von Gesundheit und Krankheit wirkt in lebenden Organismen, die sich von inerten Objekten dadurch unterscheiden, dass sie aus einer einzigartigen und vielfältigen Ansammlung von Zellen mit somatischen Genomen bestehen, die sich sowohl genetisch als auch epigenetisch als Reaktion auf und mit Selektion aufgrund der sich ständig verändernden Umwelt entwickeln . Dennoch bestehen die meisten Regierungen und wesentliche Teile der medizinischen Wissenschaft darauf, die medizinische Forschung nach sogenannten „häufigen Krankheiten“ im Gegensatz zu „seltenen Krankheiten“ zu kategorisieren und sogar zu priorisieren (5).
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Seltene Krankheiten werden in der Regel als Erkrankungen definiert, die weniger als 1 von 2 000 Menschen (in der Europäischen Union) oder 1 von 1.650 Menschen (in den Vereinigten Staaten) betreffen, wobei häufige Krankheiten häufiger auftreten als diese willkürlichen Schwellenwerte. Paradoxerweise gibt es viel mehr „seltene“ als „häufige“ Krankheiten und es bleibt unklar, ob die Gesamtzahl der Patienten mit „häufigen“ Krankheiten tatsächlich die Zahl mit „seltenen“ Krankheiten übersteigt. In der industrialisierten Welt ist diese Dichotomie darauf zurückzuführen, dass die Untersuchung einiger Krankheiten älterer Menschen, von denen die meisten „häufig“ sind, zum Nachteil der vielen Kinderkrankheiten, von denen die meisten „selten“ sind, erfolgt und diese verstärkt. " COVID-19 ist ein aktuelles Beispiel einer „Volkskrankheit“. Wir besprechen hier, wie das Rätsel des „häufigen“ COVID-19, bei dem es sich im Wesentlichen um ein geriatrisches Problem handelt, auf molekularer und zellulärer Ebene durch die Konvergenz bisher getrennter pädiatrischer Forschungslinien zu zwei „seltenen“ genetischen Faktoren im Jahr 2020 gelöst wurde Erkrankungen: angeborene Fehler der antiviralen Typ-I-IFN-Immunität (Varianten von Genen, die die Typ-I-IFN-Immunität steuern) und angeborene Fehler, die der Produktion von Autoantikörpern gegen Typ-I-IFNs zugrunde liegen (Varianten desAIRGen, das die T-Zell-Toleranz steuert).
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Angeborene Fehler der Typ-I-IFN-Immunität gegen Viren
Derzeit gibt es 21 beim Menschen angeborene Fehler mit IFN-Immunität vom Typ I (Tabelle 1 und Abbildung 1).Angeborene Fehler von ISGF3 (STAT1, STAT2 und IRF9). Der erste angeborene menschliche Fehler der Typ-I-IFN-Immunität wurde 2003 bei einem Kind mit autosomal-rezessivem (AR) vollständigem STAT1-Mangel und Herpes-simplex-Virus-Enzephalitis (HSE) gemeldet (6). Die Rolle angeborener Fehler von Typ-I-IFNs bei HSE wurde erst fast 20 Jahre später eindeutig nachgewiesen, als ein Kind mit HSE aufgrund eines Mangels an AR-IFN-/Rezeptorkette 1 (IFNAR1) identifiziert wurde (7). Ein AR-vollständiger STAT1-Mangel hebt sowohl die GAaktivierungsfaktor-abhängigen (GAF-abhängigen) als auch die IFN-stimulierten Genfaktor-3-abhängigen (ISGF3-abhängigen) Reaktionen auf IFNs vom Typ I, II und III sowie auf IL{{13) auf }}. Insgesamt wurden mittlerweile 24 Patienten mit AR-komplettem STAT1-Mangel gemeldet (8). Dieser Zustand ist der klinisch schwerwiegendste angeborene Fehler der Typ-I-IFN-Immunität mit weitaus schwerwiegenderen Folgen als der partielle AR-STAT1-Mangel, über den bei acht anderen Patienten berichtet wurde (8). Das klinische Erscheinungsbild erfolgt früh im Leben und die Sterblichkeit ist hoch. Es macht Patienten für ein breites Spektrum viraler Erkrankungen prädisponiert (Tabelle 1). Es stellte sich jedoch bald heraus, dass diese Patienten paradoxerweise nicht besonders anfällig für bestimmte häufige Virusinfektionen waren (9). Es wurden nur 13 Patienten mit vollständigem AR-STAT2-Mangel (10–16) und zwei mit vollständigem AR-IFN-regulatorischem Faktor-9-Mangel (IRF9) (17–19) gemeldet. Die selektive Beeinträchtigung der nachgeschalteten ISGF3-abhängigen IFN-Antworten vom Typ I und III bei intakter GAF-abhängiger IFN-Immunität vom Typ I, II und III ist wahrscheinlich für den milderen klinischen Phänotyp dieser Patienten verantwortlich. Sie weisen insgesamt und individuell ein geringeres Spektrum viraler Erkrankungen auf (Tabelle 1).Angeborene Fehler von IFNAR1 und IFNAR2. Der Beweis dafür, dass die Viruserkrankungen von Patienten mit STAT2-- und IRF9--Mangel auf Mängeln der IFN-Typ-I-Immunität zurückzuführen sind, wird durch die Ähnlichkeit ihrer Virusinfektionen mit denen bei Patienten mit AR IFNAR1 (7, 20) erbracht –25) oder IFNAR2-Mangel (26–29). Es wurden bis zu 18 Patienten mit AR-IFNAR1-Mangel und acht mit AR-IFNAR2-Mangel gemeldet. Diese Patienten sind weltweit selten, aber etwa 1 von 1000 Personen mit westpolynesischer oder inuitischer Abstammung weisen aufgrund des Vorhandenseins von Null einen IFNAR1- bzw. IFNAR2-Mangel aufIFNAR1UndIFNAR2Allele, die überraschenderweise „häufig“ (definiert als eine geringe Allelhäufigkeit von mehr als 1 %) in den pazifischen und arktischen Regionen vorkommen (22, 29, 30). Überraschenderweise wurden bei Patienten mit IFNAR1- oder IFNAR2-Mangel nur wenige Viruserkrankungen gemeldet (Tabelle 1). Die auffälligsten Wildtyp-Viruserkrankungen bei diesen Patienten vor der COVID-19-Pandemie waren HSE und kritische Influenza. Bemerkenswert ist, dass die Patienten gegen die häufigsten Viren resistent sind. Die Anzahl der Patienten, ihre Diversität, das geringe Spektrum an Viruserkrankungen, ihre unvollständige Penetranz und das Auftreten häufiger schädlicher Allele in mindestens drei Vorfahren lassen darauf schließen, dass IFNs vom Typ I des Menschen für die Wirtsabwehr nur gegen eine kleine Zahl von ihnen essentiell sind Reihe von Viren. Diese Beobachtung legt nahe, dass es Typ-I-IFN-IFN-unabhängige Mechanismen der zellintrinsischen antiviralen Immunität gibt, zu denen gewebe- und virusspezifische Restriktionsfaktoren gehören können (31–33). Angeborene Fehler von JAK1 und TYK2. IFNAR1 ist konstitutiv mit JAK1 und IFNAR2 konstitutiv mit Tyrosinkinase 2 (TYK2) (15) in ihren jeweiligen Signalwegen assoziiert, und es wurde über Patienten mit AR-Mangel an JAK1 oder TYK2 berichtet. Ein AR-JAK1-Mangel wurde nur als Teilform bei einem einzelnen Patienten gemeldet, der aufgrund seiner Auswirkungen auf Typ-I-IFNs einige Viruserkrankungen aufwies (34, 35). Insgesamt wurden seit 2006 40 Patienten mit AR-TYK2-Mangel gemeldet (36–41). Zwei dieser Patienten hatten einen teilweisen Defekt in allen Signalwegen, 25 hatten einen vollständigen Defekt (mit oder ohne Expression), 3 hatten einen seltenen selektiven Defekt des IL-23-Signalwegs und etwa 1 von 500 Personen europäischer Abstammung waren homozygot für die TYK2 P1104A-Variante, die auch selektiv die Reaktionen auf IL-23 beeinträchtigt. Alle hatten eine schwere mykobakterielle Erkrankung aufgrund einer beeinträchtigten Reaktion auf IL-23. Die zelluläre Reaktion auf Typ-III-IFN dieser Patienten mit AR-TYK2--Mangel scheint erhalten zu bleiben, und die Reaktionen auf Typ-I-IFNs sind nur teilweise beeinträchtigt, und zwar nur bei Patienten mit vollständigem oder teilweisem TYK2-Mangel, von denen 60 % einen solchen hatten Viruserkrankung (41). Die verbleibende Typ-I-IFN-Signalisierung ist wahrscheinlich für die relative Seltenheit und die harmlose Natur ihrer Viruserkrankungen verantwortlich (Tabelle 1) (16, 41). Angeborene Fehler von NEMO, TBK1, IRF3 und IRF7. IFNs vom Typ I werden induziert, wenn Zellen mit oder ohne Virusreplikation stimuliert oder infiziert werden, und sind für ihre Produktion auf eine Familie von Transkriptionsfaktoren und Regulatoren angewiesen. Ein AR-Mangel an IRF7, einem wichtigen Transkriptionsregulator von Typ-I-IFNs, wurde erstmals bei einem {{54}jährigen Kind mit kritischer Influenza-Pneumonie berichtet (42). Kürzlich wurde bei sechs weiteren Patienten aus fünf Familien über einen AR IRF7-Mangel berichtet (43). Interessanterweise beschränkte sich der Phänotyp der Virusinfektion dieser Patienten auf die Atemwege (Tabelle 1). Es ist möglich, dass die verbleibenden IFN-Spiegel bei diesen Patienten für eine bessere Kontrolle der Viren verantwortlich sind als bei Patienten mit IFNAR1- oder IFNAR2-Mangel, trotz des Fehlens einer IRF7-abhängigen Induktion von IFNs vom Typ I und III. Eine adaptive Immunität gegen Viren kann bei diesen Patienten auch die Defekte der Typ-I-IFN-Immunität ausgleichen (43). Im Gegensatz dazu wurde bei einem Kind mit einem autosomal-dominanten (AD) und partiellen IRF3-Mangel über HSE berichtet (44). Ein Defekt weiter oben in der Typ-I-IFN-induzierenden Kaskade, der Mangel an AD TANK-bindender Kinase 1 (TBK1), liegt ebenfalls der HSE zugrunde (45). Paradoxerweise wurde bei vier Patienten im Alter von 7 bis 32 Jahren ohne Vorgeschichte einer schweren Viruserkrankung festgestellt, dass ein AR-TBK1-Mangel einer autoinflammatorischen Erkrankung zugrunde liegt (46). Schließlich wurde auch über einen Jungen mit HSE und einer spezifischen Variante von NEMO berichtet, die die regulatorische Komponente des IKK-Komplexes im kanonischen NF-κB-Signalweg kodiert (47, 48). Der Mechanismus beinhaltet wahrscheinlich die Störung der Induktion von Typ-I-IFN, wahrscheinlich über dessen Einfluss auf IFN-. Angeborene Fehler von TLR3, TRIF, UNC93B, MDA5 und POLR3A/C. Die Auslösung der Typ-I-IFN-Produktion beruht häufig auf viralen Sensorrezeptoren und ihren Regulatoren. AR-Defekte von TLR3, TRIF/TICAM1 oder UNC93B liegen der HSE im Vorderhirn zugrunde (Tabelle 1) (49–52), wobei die Penetranz höher ist als die der entsprechenden AD-Formen von TLR3 und TRIF-Mangel (49, 51–53). TLR3 ist ein endosomaler Sensor für doppelsträngige RNA (dsRNA), die als Zwischen- oder Nebenprodukt einer Virusinfektion entsteht. Es steuert auch die tonischen und Grundlinienspiegel von Typ-I-IFN in Fibroblasten und kortikalen Neuronen und möglicherweise auch in respiratorischen Epithelzellen, wobei möglicherweise bisher unbekannte endogene Agonisten beteiligt sind (54). TRIF/TICAM1 ist ein Adapter und UNC93B ist ein Bindungspartner im Sekretionsweg. TRIF bindet fast ausschließlich an TLR3 (und TLR4), während UNC93B auch für Reaktionen auf die anderen drei endosomalen Sensoren von Nukleinsäuren, TLR7, TLR8 und TLR9, erforderlich ist. Ein AR-MDA5-Mangel ist in der Allgemeinbevölkerung weniger selten, da mindestens ein Loss-of-Function (LOF)-Allel eine Häufigkeit von fast 1 % aufweist. Allerdings wurden nur vier Patienten mit diesem Mangel gemeldet (55–57); Drei dieser nicht verwandten Patienten hatten andere respiratorische Viruserkrankungen als Influenza (55, 57) und der vierte eine Hirnstamm-Enterovirus-Enzephalitis (56). TLR3 erkennt dsRNA in Endosomen, während MDA5 dsRNA im Zytosol erkennt. Schließlich wurde über Varianten der Gene berichtet, die für die dsDNA-Sensoruntereinheiten A und C der RNA-Polymerase III (POLR3A und POLR3C) bei Patienten mit Varicella-Zoster-Virus-Enzephalitis kodieren (58).
Tabelle 1. Einundzwanzig angeborene Fehler der Typ-I-IFN-Immunität
Abbildung 1. Angeborene Fehler der Typ-I-IFN-Immunität oder -Toleranz. Links, Mitte: Varianten in Genen, die in Markepithelzellen des Thymus exprimiert werden (rot dargestellt), stehen im Zusammenhang mit einem Defekt in der T-Zell-Selektion und der Produktion von Typ-I-IFN-Autoantikörpern. Rechts: Varianten der in Rot angezeigten Gene verändern die Induktions- und Reaktionswege von Typ-I-IFN.
Tabelle 2. Sieben angeborene Fehler der Typ-I-IFN-Toleranz
Angeborene Fehler von TLR7, IRAK4 und MyD88. Andere angeborene Fehler der Typ-I-IFN-Immunität beeinträchtigen die Wahrnehmung einzelsträngiger RNA (ssRNA) anstelle von dsRNA. Fast alle zwischen 2003 und 2019 beschriebenen Patienten mit AR IRAK4- oder MyD88-Mangel wiesen pyogene bakterielle Infektionen auf, jedoch keine viralen Infektionen (59, 60). Zwei Ausnahmen waren Patienten mit humaner Herpesvirus-6-Enzephalitis (61, 62). Dies führte zu der Vermutung, dass menschliche TLR7, TLR8 und TLR9, die endosomale Sensoren für Nukleinsäuren sind und deren Signalübertragung alle auf IRAK4 und MyD88 angewiesen ist, für die Abwehr des Wirts gegen die meisten aktuellen und verbreiteten Viren überflüssig sind (59, 60). Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Patienten mit AR UNC93B-Mangel, deren Zellen nicht auf TLR3, TLR7, TLR8 und TLR9 reagieren können, ebenso anfällig für HSE sind wie Patienten mit TLR3-Mangel (49). Dies deutete weiter darauf hin, dass TLR7, TLR8 und TLR9 bei der Wirtsverteidigung weitgehend redundant waren (49). Diese Idee war paradox, da die Gene, die für die vier endosomalen TLRs kodieren, die Nukleinsäuren erkennen, einschließlich TLR3, einer stärkeren negativen Selektion unterzogen wurden als die Gene, die für die anderen TLRs kodierten (63). Wie weiter unten beschrieben, wurde dieses Rätsel gelöst, als festgestellt wurde, dass ein X-chromosomal-rezessiver TLR7-Mangel eine genetische Ätiologie einer kritischen COVID-19-Pneumonie ist (64). Es wurde später festgestellt, dass bei Patienten mit IRAK4- oder MyD88-Mangel ein sehr hohes Risiko für eine lebensbedrohliche COVID{40}}-Pneumonie besteht (65). Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit dem Nachweis, dass plasmazytoide dendritische Zellen (pDCs) für die SARS-CoV-2-Erkennung und Typ-I-IFN-Produktion auf IRAK4 und TLR7 angewiesen sind (64, 66) und mit der Beobachtung, dass Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie haben eine verminderte Anzahl pDCs und sind anfällig für hypoxämische COVID-19-Pneumonie (67). Angeborene Fehler von MX1. Der erste beschriebene angeborene Fehler eines IFN-stimulierten Gens (ISG) beim Menschen war der AR-ISG15-Mangel (68). Die Patienten hatten keine Viruserkrankung und ihre Zellen erwiesen sich sogar als ungewöhnlich resistent gegen Virusinfektionen (69). Diese Zellen weisen in vivo ungewöhnlich hohe Werte an Typ-I-IFN-Aktivität auf, und die Patienten weisen eine Typ-I-Interferonopathie auf, die sich in Hirnverkalkungen äußert (69). Der zugrunde liegende Mechanismus beinhaltet eine unkontrollierte USP18-- und STAT2--abhängige Regulierung des Typ-I-IFN-Reaktionswegs, wie durch die Identifizierung von Patienten bestätigt, die homozygot für STAT2-Varianten sind, die die Interaktion von STAT2 mit USP18 stören (70–72). ) und von Patienten mit vollständigem oder teilweisem AR USP18-Mangel (73–75), die auch eine Typ-I-Interferonopathie haben. Paradoxerweise liegen den ersten beiden rezessiven Störungen von ISGs (ISG15- und USP18-Mangel) eine Typ-I-Interferonopathie zugrunde, die möglicherweise die Resistenz gegen Viren erhöhen kann. Erst im Jahr 2021 wurde bei chinesischen Patienten mit kritischer Erkrankung aufgrund des Vogelgrippevirus über eine AD-Form des MX1-Mangels berichtet (76). Die IFN-induzierte GTPase MX1 wurde erstmals 1986 durch Komplementationsstudien als essentiell für die Immunität gegen Influenzaviren in verschiedenen Mausstämmen identifiziert (77). Diese bahnbrechende Entdeckung startete die Suche nach Anfälligkeitsgenen für Wirtsinfektionen (78). 35 Jahre später wurde bei chinesischen Patienten mit schwerer Vogelgrippe eine Anreicherung seltener Keimbahnvarianten von MX1 festgestellt (76). Die meisten dieser LOF-Varianten sind auch dominant negativ.
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Angeborene Fehler der IFN-Toleranz Typ I
APS-1: klinische Merkmale und Vorgeschichte. Eine separate Forschungsrichtung führte zur Entdeckung von Autoantikörpern (Auto-Abs) gegen IFNs vom Typ I, die deren Aktivität beeinträchtigen (Tabelle 2 und Abbildung 1). Die meisten, wenn nicht alle Patienten mit autoimmunem polyglandulärem Syndrom Typ 1 (APS-1; OMIM #240300), auch bekannt als ektodermale Autoimmunpolyendokrinopathie (APECED), entwickeln durch eine erworbene Autoimmunreaktion auf Typ I einen Defekt der IFN-Immunität Typ I I IFNs (79). APS-1 wurde erstmals 1943 klinisch beschrieben (80). Sie ist durch die Entwicklung mehrerer organspezifischer Autoimmunerkrankungen bei einem einzelnen Patienten gekennzeichnet und wird typischerweise AR vererbt. Es ist weltweit selten (1 von 200,000), aber die Prävalenz ist in Skandinavien mindestens zehnmal höher (1 von 14,000), was auf Gründereffekte zurückzuführen ist (81). Die Autoimmunmerkmale variieren von Patient zu Patient, aber die häufigsten klinischen Merkmale sind Morbus Addison, Hypoparathyreoidismus und eine ungewöhnlich selektive Anfälligkeit für chronische mukokutane Candidiasis (CMC). Diese Kerntrias wird bei etwa 75 % der Patienten beobachtet. Selbst innerhalb von Familien können sich die Autoimmunerkrankungen zwischen den betroffenen Verwandten unterscheiden. Die Behandlung von APS-1-Patienten umfasst typischerweise unterstützende Maßnahmen und häufig eine Ersatztherapie für betroffene Organe, wobei gelegentlich eine Immunsuppression zur Behandlung schwerwiegenderer Symptome wie Autoimmunhepatitis eingesetzt wird (82). Das klinische Gesamtergebnis von APS-1-Patienten ist sehr unterschiedlich, aber die Mortalität erreicht im Alter von 45 Jahren 50 %, typischerweise aufgrund der kumulativen Wirkung mehrerer Krankheitsmerkmale und ihrer Folgen (83). Die Entdeckung, die AIRE mit APS-1 verknüpft. Angesichts des typischen AR-Vererbungsmusters für APS-1 wurde das defekte Gen 1994 durch physikalische Verknüpfungsansätze auf das menschliche Chromosom 21 abgebildet (84). In Fortsetzung dieses mühsamen Verknüpfungsansatzes berichteten zwei Gruppen gleichzeitig über die Identifizierung des defekten Gens im Jahr 1997. Man einigte sich darauf, das Gen „Autoimmunregulator“ (AIRE) zu nennen, angesichts des klinischen Phänotyps von APS-1-Patienten (85, 86). Dieses neue Gen wies keine ausgeprägte Sequenzähnlichkeit mit irgendeinem bekannten Gen auf und es wurde angenommen, dass es ein 545 Aminosäuren langes Protein mit mindestens vier unterschiedlichen Domänen kodiert. Die Analyse der Sequenz des AIRE-Gens ergab, dass es eine Kernlokalisierungsdomäne enthielt (85, 86). Darüber hinaus führte die Färbung des Proteins zu einem gesprenkelten Kernmuster in Zellen, die das Gen aktiv exprimierten (87). Diese Suche nach entscheidenden Genen ebnete den Weg für die Entdeckung eines entscheidenden Regulators der Immuntoleranz, da Patienten mit dieser Krankheit Varianten aufwiesen, bei denen im homozygoten Zustand ein Funktionsverlust vorhergesagt wurde (z. B. Nonsense-Varianten). Erst 2014 wurde festgestellt, dass heterozygote und dominant-negative Varianten von AIRE einer AD-Form von APS-1 zugrunde liegen, sowohl in Multiplex- als auch in sporadischen Familien (88–90), typischerweise mit einem milderen Phänotyp. Immunologische Rolle des AIRE-Genprodukts. Wichtige Hinweise auf die Funktion von AIRE lieferten zunächst Studien, die seine Expression im Thymus und insbesondere in den medullären Thymusepithelzellen (mTECs) kartierten (91). Es wurde ein Knockout-Mausmodell entwickelt, das auch mehrere Autoimmunerkrankungen aufwies (91). Eine detaillierte Analyse von mTECs in der Knockout-Maus führte zu einem Modell, in dem AIRE die Expression einer breiten Palette (d. h. Tausender) gewebespezifischer Selbstantigene (TSAs) fördert, die alle in isolierten Geweben exprimiert werden (91, 92). . Ein weiteres interessantes Bild der Genexpression wird bei mTECs entschlüsselt, von denen sich ein Teil nach der AIRE-Expression weiter differenziert und ein Genexpressionsprogramm erhält, das einige periphere Gewebe widerspiegelt, darunter enteroendokrines Epithel, respiratorisches Epithel, reifes Hautepithel und Büschelzellen, die ebenfalls dazu beitragen zum TSA-Ausdruck (93–96). Während der Entwicklung wandern Thymozyten durch das Markkompartiment, wo diese Zellen einen kritischen negativen Selektionsschritt durchlaufen, bei dem selbstreaktive T-Zellen durch die Erkennung von Selbstantigenen im Mark eliminiert werden. AIRE kontrolliert die Immuntoleranz von T-Zellen, indem es die Expression des „Selbst“ innerhalb des Marks steuert, sodass selbstreaktive T-Zellen, die sich zufällig entwickeln, sich selbst erkennen und aus dem sich entwickelnden T-Zellpool eliminiert werden können (Abbildung 1). AIRE kann auch die Entwicklung eines Teils von CD4+ Foxp3+ Tregs fördern, die in der Peripherie vor Autoimmunität schützen (97). Studien an Mäusen haben eindeutig gezeigt, dass dieser elegante Thymus-Selektionsprozess bemerkenswert effizient ist und häufig zur Deletion gewebespezifischer T-Zellen führt (98). Interessanterweise haben aktuelle Einzelzellstudien des menschlichen Thymus auch gezeigt, dass TSAs in AIRE-exprimierenden Zellen innerhalb des Thymus exprimiert werden und dass diese Zellen häufig die Ziele der Autoimmunreaktion bei APS-1-Patienten exprimieren (94). Mechanismen autoimmuner endokriner und Pilzerkrankungen. Der zentrale Krankheitsmechanismus bei APS-1-Patienten wird durch T-Zellen gesteuert, Gewebeschäden sind jedoch häufig mit gewebespezifischen Auto-Abs verbunden. Endokrine Erkrankungen bei APS-1-Patienten werden meist durch eine T-Zell-vermittelte Zerstörung des betroffenen Organs verursacht, und Mausmodelle haben Belege für eine ausgeprägte Th1--ähnliche Reaktion in betroffenen Geweben geliefert (99). APS-1-Patienten können ein breites Spektrum an Autoimmunreaktionen entwickeln, aber unerwarteterweise wurde festgestellt, dass einige dieser Reaktionen gegen Zytokine gerichtet waren. Wie oben erwähnt, ist CMC eine interessante, häufig auftretende Erkrankung bei APS-1-Patienten. CMC entwickelt sich bei diesen Patienten aufgrund einer Autoimmunreaktion, die gegen wichtige Th17-Zytokine wie IL17A und IL17F gerichtet ist, wobei bei den meisten Patienten Auto-Abs diese beiden Zytokine neutralisieren (100, 101). Dieser autoimmune Zusammenhang wird durch Daten weiter gestützt, die zeigen, dass sich Candidiasis häufig bei Patienten mit Keimbahnvarianten entwickelt, die IL-17A/F und seinen IL17RA/RC-Rezeptor beeinflussen (102), sowie bei Patienten, die wegen entzündlicher Erkrankungen mit blockierenden Antikörpern gegen diese Zytokine behandelt werden (103). Diese Ergebnisse legen nahe, dass die meisten, wenn nicht alle klinischen Merkmale von APS-1-Patienten, einschließlich ihrer charakteristischen isolierten Pilzinfektion, autoimmuner Natur sind.
„Stille“ Auto-Abs gegen IFNs vom Typ I. Seit 2006 wurde berichtet, dass mehr als 90 % der Patienten mit APS-1 Auto-Abs gegen Typ-I-IFNs entwickeln (104). Sie wurden auch bei Patienten mit Myasthenia gravis, Thymom und systemischem Lupus erythematodes sowie bei Personen gefunden, die mit IFN- 2 oder IFN- behandelt wurden (105–108). Die klinische Bedeutung dieser Auto-Abs im Allgemeinen und bei APS-1-Patienten im Besonderen blieb unbekannt, da Patienten mit diesen Auto-Abs keine konsistente Anfälligkeit für Virusinfektionen zeigten. Die bei Personen mit APS-1 beobachteten Auto-Abs gegen Typ-I-IFNs richten sich fast ausschließlich gegen die 13 IFN-Formen und die einzelne ω-Form, selten gegen IFN- und offenbar nicht gegen ε und κ (104). Dieses Muster wurde als möglicher Grund für das Fehlen einer offensichtlichen Assoziation dieser Antikörper mit einem Virusanfälligkeitsphänotyp identifiziert. Insbesondere IFN- ist das erste Typ-I-IFN, das in den meisten Zellen durch Viren induziert wird. Wie weiter unten beschrieben, wurde erst im Jahr 2020 festgestellt, dass bei APS-1-Patienten ein sehr hohes Risiko für eine kritische COVID-19-Pneumonie und sogar andere Viruserkrankungen besteht (109, 110). Die hohe Prävalenz von Auto-Abs gegen Typ-I-IFNs bei Patienten mit APS-1 und Thymom legt nahe, dass Defekte der Thymusfunktion diese spezifische Autoimmunreaktion auslösen können. Zur Untermauerung dieser Annahme wurde gezeigt, dass die AIRE-Expression im Thymom beeinträchtigt ist, was den Mechanismus der Autoimmunität bei Patienten mit angeborenem APS-1 mit dem erworbenen Thymom verbindet (111). Andere mTEC-Ätiologien von Auto-Abs gegen Typ-I-IFNs. Die AIRE-Expression in Maus-mTECs wird durch RANK über den alternativen NF-κB-Weg gesteuert (Abbildung 1) (111–114). Übereinstimmend wurden Auto-Abs gegen IFNs vom Typ I bei Patienten mit AR-NIK- oder RELB-Mangel sowie bei Patienten mit einer spezifischen Form von AD-NF-κB2-Mangel aufgrund von C-terminalen Varianten gefunden, die die Spaltung von p100 in p52 verhindern, was zu einem Verlust führt der p52-Aktivität, aber eine Zunahme der Hemmfunktion für p100 (115). Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die AIRE-Expression im Thymus bei den untersuchten Patienten mit RELB- oder NFKB2-Varianten beeinträchtigt war. Mängel des alternativen NF-κB-Signalwegs können daher der Produktion von Auto-Abs gegen Typ-I-IFNs durch eine Beeinträchtigung der AIRE-Expression in mTECs zugrunde liegen. Im Gegensatz dazu hatten die getesteten Patienten mit angeborenen Fehlern der kanonischen NF-κB-Immunität keine Auto-Abs gegen Typ-I-IFNs. Allerdings haben die meisten Frauen mit kontinentalem Pigment aufgrund der Heterozygotie für LOF-NEMO-Varianten solche Auto-Abs, möglicherweise aufgrund der Apoptose von mTECs, die das mutierte NEMO-Allel während der Thymusentwicklung exprimieren (116). Insgesamt legen diese Ergebnisse nahe, dass AIRE-abhängige Thymusdysfunktionen (schädliche Varianten von AIRE oder den Genen, die Komponenten des AIRE-induzierenden Signalwegs in mTECs oder lokal innerhalb eines Thymoms kodieren) der Produktion von Auto-Abs gegen Typ-I-IFNs zugrunde liegen könnten.
Andere T-Zell-Ätiologien von Auto-Abs gegen Typ-I-IFNs. Es wurde auch festgestellt, dass mehrere T-Zell-intrinsische angeborene Fehler den Autos gegen Typ-I-IFNs zugrunde liegen. Männliche Patienten mit schädlichen Varianten des X-chromosomalen Gens FOXP3, die einen Verlust funktioneller Tregs aufweisen, tragen häufig Auto-Abs gegen Typ-I-IFNs (117). Sie weisen eine Erkrankung auf, die als Immundysregulation, Polyendokrinopathie, Enteropathie und Es wurde nicht berichtet, dass sie an einer schweren Viruserkrankung litten, zumindest nicht vor der immunsuppressiven Therapie zur Transplantation hämatopoetischer Stammzellen. Patienten mit schädlichen RAG1- oder RAG2-Varianten und kombinierter Immunschwäche können auch Auto-Abs gegen Typ-I-IFNs produzieren (121). Diese Patienten leiden häufig an Herpesvirus-Erkrankungen, da diese Auto-Abs gegen IFNs vom Typ I allein oder zusammen mit dem kombinierten T- und B-Zell-Mangel vorhanden sind. Die bekannten Ätiologien von Auto-Abs gegen Typ-I-IFN beeinflussen somit die T-Zell-Toleranz, und zwar auf T-Zell-intrinsische Weise (RAG, FOXP3) oder über mTECs (AIRE und der Weg, der sie induziert). AIRE-Defekte sind mit einer Beeinträchtigung der korrekten Auswahl von Tregs verbunden (97), und Defekte von RAG1 und RAG2 sind mit einer Beeinträchtigung der Expression von AIRE verbunden (122). Zusammengenommen verknüpfen diese Daten erneut die Bildung von Auto-Abs gegen Typ-I-IFNs mit der Thymusselektion.
Cistanche tubulosa – verbessert das Immunsystem
Kritische COVID-19-Pneumonie und Typ-I-IFN-Mangel
Das Problem, die Hypothese und der Ansatz. Das zentrale Problem, das COVID-19 im Jahr 2020 aufwirft, betrifft alle menschlichen Krankheitserreger: Was treibt die enorme interindividuelle klinische Variabilität an, die während einer Infektion beobachtet wird (78, 123)? Die globale Infektionssterblichkeitsrate (IFR) von COVID-19 bei ungeimpften Personen betrug über alle Altersgruppen und Geschlechter hinweg etwa 1 %. Es wurde festgestellt, dass sich das Sterberisiko von der Kindheit an alle 5 Jahre verdoppelt, sodass das Sterberisiko im Alter von 85 Jahren 10,{8}mal höher ist als im Alter von 5 Jahren (124). Wir stellten die Hypothese auf, dass eine kritische COVID-19-Pneumonie zumindest bei einigen Patienten auf angeborene Immunfehler eines einzelnen Gens zurückzuführen sein könnte (125). Die Identifizierung eines ursächlichen angeborenen Fehlers, selbst bei einem einzelnen Patienten, könnte ausreichen, um den mechanistischen Faden zu ziehen und andere Ursachen aufzudecken, die dieselben physiologischen Mechanismen bei anderen Patienten stören (78). Das COVID Human Genetic Effort (www.covidhge.com) wurde ins Leben gerufen, um diesem Ansatz zu folgen und so viele Patienten wie möglich weltweit aufzunehmen, sodass auch geringe genetische Homogenität festgestellt werden konnte (125). Die Phänotypen und Genotypen der Patienten wurden allen Teams des Konsortiums zur Verfügung gestellt, was eine koordinierte und synergetische Forschung zu den humangenetischen und immunologischen Determinanten von kritischem COVID-19 ermöglichte. Angeborene Fehler der Immunität gegen Influenza und Kandidatengene. Die erste getestete Hypothese war, dass eine kritische Pneumonie aufgrund des saisonalen Influenzavirus und eine kritische Pneumonie aufgrund des SARS-CoV-2 allelisch sein könnten. Patienten mit AR IRF7-Mangel, AR IRF9-Mangel und AR- oder AD TLR3-Mangel waren anfällig für schwere Influenza (126). Weitere zehn Gene wurden berücksichtigt, wobei (a) Produkte biochemisch und immunologisch mit den drei zentralen Influenza-Anfälligkeitsgenen verbunden sind und (b) Keimbahnvarianten bereits gezeigt wurden, dass sie anderen schweren Viruserkrankungen zugrunde liegen (Abbildung 1). Zu den berücksichtigten Genen gehörten auch die Gene, die für STAT1 und STAT2 kodieren, und es wurde bald bestätigt, dass es sich um Influenza-Anfälligkeitsgene handelte (8, 14). Bei 23 Patienten mit kritischer COVID-19-Pneumonie wurden seltene und schädliche Varianten von 8 der 13 Kandidatengene gefunden. Elf Patienten hatten bekannte dominante Störungen, während acht potenziell neue dominante Störungen hatten. Diese Ergebnisse wurden in einer größeren Kohorte wiederholt (127). Keimbahnvarianten, die den TLR3-Signalweg beeinflussen, legen nahe, dass die tonischen Typ-I-IFN-Spiegel in respiratorischen Epithelzellen (RECs) eine wichtige Rolle bei der Wirtsabwehr gegen SARS-CoV spielen-2 (54). Vier Patienten mit AR-Defekten lieferten einzigartige Einblicke in die Pathogenese von COVID-19. Bei zwei nicht verwandten Erwachsenen wurde ein AR-IFNAR1-Mangel festgestellt, während bei weiteren zwei ein AR-IRF7-Mangel auftrat (23). Weitere Patienten mit kritischem COVID-19 aufgrund eines AR-IFNAR1- (16, 24, 25) oder AR-IRF7-(43)-Mangels sowie ein Patient mit AR-TBK1-Mangel wurden später gemeldet (128). Bemerkenswerterweise blieben die jungen Erwachsenen und sogar die Erwachsenen mittleren Alters mit den festgestellten schwerwiegenden AR-Defiziten gesund, bis sie an COVID erkrankten-19.
Genomweite Suche: TLR7 und wieder Typ-I-IFN. Ein Belastungstest am X-Chromosom ergab eine Anreicherung seltener nicht-synonymer Varianten an einem einzelnen Locus, der für den endosomalen RNA-Sensor TLR7 kodiert (64). Die fehlende Anreicherung am X-chromosomalen TLR8-Locus deutete nicht nur darauf hin, dass die meisten TLR7-Varianten schädlich und pathogen waren, sondern auch darauf, dass der Krankheitsmechanismus eine Störung der TLR7-abhängigen Induktion von Typ-I-IFN durch pDCs beinhaltete. Tatsächlich sind TLR7 und TLR8 beide endosomale Sensoren überlappender RNAs und signalisieren beide über den MyD88-- und IRAK4-abhängigen Signalweg, der sich bereits als essentiell für SARS-CoV{{14) erwiesen hat }} Erkennung in pDCs; TLR7 wird jedoch in pDCs exprimiert, TLR8 dagegen nicht (66). Weitere Experimente zeigten, dass die meisten TLR7-Varianten bei Patienten mit kritischem COVID-19, jedoch keine bei leicht infizierten Personen, LOF waren. Bei den Angehörigen von Indexfällen war die Penetranz unvollständig. TLR7-defiziente pDCs hatten stark beeinträchtigte Reaktionen auf SARS-CoV-2 (64). Ein X-chromosomal rezessiver TLR7-Mangel wurde bei etwa 1 bis 2 % der männlichen Patienten mit kritischem COVID-19 festgestellt. Der Anteil der Erwachsenen mit kritischer Lungenentzündung aufgrund dieser 14 angeborenen Fehler, einschließlich autosomaler Defekte, betrug etwa 3 bis 5 %, während etwa 10 % der Kinder mit COVID-19-Pneumonie nicht nur einen rezessiven Mangel an TLR7 und IRF7, sondern auch einen rezessiven Mangel an TLR7 und IRF7 aufwiesen auch von STAT2 und TYK2 (16). Ein unvoreingenommener, genomweiter Ansatz deutete erneut auf Defekte der Typ-I-IFN-Immunität hin. Varianten des TLR3-Signalwegs waren mit residenten RECs verbunden, TLR7-Varianten jedoch mit zirkulierenden pDCs, was darauf hindeutet, dass die Rekrutierung dieser Zellen in den Atemwegen während einer SARS-CoV-2-Infektion für die durch Typ I IFN vermittelte schützende Immunität wesentlich war.
APS{{0}}-Patienten und hypoxämische COVID-19-Pneumonie. Zu Beginn der COVID{2}}-Pandemie entwickelten mehrere Patienten mit APS-1 eine kritische COVID-19-Pneumonie (116, 129). Angesichts dieses Wissens und der Identifizierung angeborener Fehler von Typ-I-IFNs bei anderen Patienten mit kritischem COVID-19 wurde eine einheitliche Hypothese entwickelt, nach der die Anfälligkeit von APS-1 für eine kritische COVID-19-Pneumonie zunimmt. Bei den Patienten war dies auf bereits vorhandene Auto-Abs gegen Typ-I-IFN zurückzuführen. In einer internationalen Serie von 22 APS-1-Patienten im Alter von 8 bis 48 Jahren hatten 86 % eine hypoxämische Pneumonie, darunter 68 % mit schwerer Erkrankung und 18 % verstarben (109). Eine kleinere, monozentrische Studie mit vier Patienten bestätigte, dass nicht alle Patienten mit APS-1, die mit SARS-CoV-2 infiziert waren, eine hypoxämische Pneumonie entwickelten (130), während eine neuere Studie mehrere andere APS{{ 24}} Patienten mit kritischem COVID-19 (131). Wichtig ist, dass die Auto-Abs gegen IFNs vom Typ I bei den APS-1-Patienten vor ihrer Infektion mit SARS-CoV-2 und der Entwicklung einer COVID-19-Pneumonie vorhanden waren. Angesichts der Tatsache, dass angeborene Fehler der Typ-I-IFN-Immunität nachweislich für eine kritische Lungenentzündung verantwortlich sind, lieferten diese Ergebnisse den Beweis für das Prinzip, dass Auto-Abs, das Typ-I-IFN neutralisiert, auch für eine kritische Lungenentzündung ursächlich sein kann. Diese seltene Krankheit lieferte daher einen wichtigen Einblick in einen der möglichen Mechanismen, die der Entwicklung eines schweren Verlaufs von COVID-19 bei einigen Probanden zugrunde liegen. Auto-Abs gegen Typ-I-IFNs bei Patienten mit kritischem COVID-19. Bemerkenswerterweise trugen etwa 10 % der Patienten mit kritischem COVID-19 zirkulierende Auto-Abs, die hohe Konzentrationen von IFN- und/oder IFN-ω neutralisierten (116). Später stellte sich heraus, dass dieser Anteil höher war (15 %), wenn Patienten berücksichtigt wurden, deren Plasma niedrigere Konzentrationen neutralisierte (132). Auto-Abs, die IFN neutralisieren, wurden selten gefunden. Patienten mit Auto-Abs gegen IFNs vom Typ I waren insgesamt für 20 % der Todesfälle in allen Altersgruppen und 20 % der kritischen Fälle bei Patienten über 70 Jahren verantwortlich. Das Risiko einer kritischen Erkrankung stieg sowohl mit der Anzahl der Formen von Typ-I-IFN als auch mit der Konzentration des neutralisierten IFN (132, 133). Diese Ergebnisse wurden in 29 unabhängigen Populationen weltweit wiederholt (109, 130, 131, 134–159). Es wurde auch gezeigt, dass diese Auto-Abs einer verzögerten IFN-ISG-Antwort vom Typ I in Leukozyten zugrunde liegen, wie durch Einzelzell-RNA-Sequenzierung (156) gezeigt wurde, und in den Nasenschleimhäuten, wie durch RNA-Seq (160) gezeigt. Diese Auto-Abs wurden in Blutproben nachgewiesen, die sehr früh während des Krankenhausaufenthalts entnommen wurden (156) und sogar in Proben aus der Zeit vor COVID-19 für die kleine Anzahl von Patienten, für die solche Proben verfügbar waren. Ihre Blutspiegel können während COVID ansteigen-19 (136, 161). Ihre Prävalenz wurde bei 33 {70}} Personen im Alter von 20 bis 100 Jahren untersucht, für die vor 2019 gesammelte Proben verfügbar waren (132). Ihre Prävalenz blieb bis zum Alter von 65 Jahren stabil und lag je nach neutralisierter Konzentration zwischen 0,3 % und 1 %, um anschließend nach dem Alter von 80 Jahren auf 4 % bzw. 7 % anzusteigen (132). Die Prävalenz von Auto-Abs, die IFN neutralisieren, blieb in allen Altersgruppen stabil bei etwa 0,2 %. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die IFR bei Personen mit Auto-Abs viel größer ist als bei Personen ohne diese Antikörper (133).
Entwicklung eines klinischen Tests: Risikostratifizierung und Behandlungsansätze. Das Vorhandensein dieser Auto-Abs ist nach dem Alter der zweitwichtigste häufige Risikofaktor für kritisches COVID-19. Wenn das mit dem Alter verbundene Risiko und das mit dem Vorhandensein von Auto-Abs gegen Typ-I-IFNs verbundene Risiko kombiniert werden, kann die effektive Sterblichkeitsrate für COVID-19 bei Personen über 80 Jahren, die Auto tragen, Werte von weit über 50 % erreichen -Abs gegen IFNs vom Typ I (133). Dies ist ein starkes Argument dafür, diese Antikörper bei der Erstbeurteilung von Patienten mit der Diagnose COVID-19 zu testen, insbesondere, aber nicht ausschließlich, von Patienten, die nicht geimpft wurden. Wir haben kürzlich herausgefunden, dass etwa 20 % der Fälle von „durchbrechender“ hypoxämischer Pneumonie auf Auto-Abs zurückzuführen sind, die hohe Konzentrationen von IFN- und -ω neutralisieren, trotz guter Antikörperreaktionen auf den RNA-Impfstoff und einer normalen Fähigkeit, das Virus zu neutralisieren (162). , 163). Die Entwicklung eines einfachen Screening-Tests im klinischen Umfeld für den breiten Einsatz mit kurzer Durchlaufzeit ist gerechtfertigt. Ein positives Ergebnis eines solchen Tests bei gesunden Personen hätte Auswirkungen auf die Impfung (Influenza, COVID-19) und die Nachsorge und würde bestimmte andere Impfungen (z. B. den Gelbfieberimpfstoff YFV-17D kontraindizieren ). Dies hätte auch Auswirkungen auf eine schnelle und korrekte Behandlung von Patienten, bei denen bestimmte Virusinfektionen diagnostiziert wurden. Beispielsweise wird es interessant sein zu sehen, ob eine IFN-Behandlung ein praktikabler Ansatz ist (116). Jüngste Studien mit IFN- haben kaum Hinweise auf den Nutzen einer solchen Behandlung bei Krankenhauspatienten ergeben (164), aber Studien in einem ambulanten Umfeld sind gerechtfertigt.
Ein allgemeiner Mechanismus einer Viruserkrankung. Kürzlich wurde gezeigt, dass Auto-Abs neutralisierendes Typ-I-IFN einer schweren Herpes-simplex- oder Zoster-Virus-Erkrankung bei Patienten zugrunde liegt, die wegen COVID ins Krankenhaus eingeliefert wurden-19 (137). Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit dem bahnbrechenden Bericht von Ion Gresser und Kollegen über Auto-Abs gegen Typ-I-IFN bei einer 77-jährigen Frau mit disseminierter Gürtelrose (165) und mit dem Auftreten solcher Virusinfektionen bei Patienten mit schädlichen Infektionen Genotypen von RAG1 oder RAG2 oder Träger solcher Auto-Abs (121). Eine ähnliche Beobachtung wurde kürzlich bei einer großen Kohorte von Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) gemacht (148). Darüber hinaus hatte ein Drittel der kleinen Patientengruppe mit Nebenwirkungen auf den attenuierten YFV-17D-Lebendimpfstoff solche Auto-Abs (28). Bemerkenswerterweise gehörten zu diesen Patienten eine junge Frau, bei der später SLE diagnostiziert wurde, eine ältere Frau und ein älterer Mann. Bei diesen drei Gruppen besteht das Risiko, Auto-Abs gegen Typ-I-IFNs zu produzieren, und es wurde bereits gezeigt, dass sie einem höheren Risiko für unerwünschte Reaktionen auf YFV ausgesetzt sind (166). Schließlich trugen etwa 5 % der Patienten unter 70 Jahren solche Auto-Abs, und das geschätzte Risiko einer kritischen Grippe stieg mit der Konzentration und Anzahl der neutralisierten IFNs (167). Andere potenzielle Viruserkrankungen, für die Auto-Abs gegen Typ-I-IFNs die Anfälligkeit erhöhen, sind die Virusinfektionen, die bei Patienten mit angeborenen Fehlern der Typ-I-IFN-Immunität auftreten. Der Beweis für die Rolle von Auto-Abs gegen IFNs vom Typ I ist bereits für mindestens vier Viruserkrankungen klar: kritische COVID-19-Pneumonie, Influenza-Pneumonie, Nebenwirkungen des YFV- 17D-Impfstoffs und wiederkehrende oder disseminierte Gürtelrose.
Vorteile von Cistanche für Männer: Stärkung des Immunsystems
Abschließende Bemerkungen
Die Entdeckung angeborener Fehler von Typ-I-IFNs und Auto-Abs gegen diese Zytokine bei mindestens 15 % bis 20 % der Patienten mit kritischer COVID-19-Pneumonie deutete auf einen einheitlichen allgemeinen Krankheitsmechanismus hin (78, 124). Das „allgemeine“ COVID-19-Rätsel wurde dank früherer Studien gelöst, die über mehrere Jahrzehnte an zwei Gruppen von Patienten mit „seltenen“ und scheinbar gegensätzlichen Mendelschen Phänotypen durchgeführt wurden: infektiös und autoimmun (78). Dieser seltene bis häufige, vom Patienten zur Population und von der Genetik zum Mechanismus gerichtete Ansatz (78, 124, 168) steht im Gegensatz zu anderen Ansätzen. Der bevölkerungsbasierte Ansatz bei COVID-19, bei dem diese „Volkskrankheit“ über rein mathematische (genetische Assoziationsstudien) oder rein immunologische (Blut- oder Schleimhaut-Multi-Omics) Ansätze bekämpft wird, hatte weniger Erfolg. Anstatt die immunologischen Ursachen einer Viruserkrankung zu ermitteln, analysierten die letztgenannten Studien die Immunantworten auf das Virus (124). Anstatt die genetischen Ursachen einer Viruserkrankung bei einzelnen Patienten zu ermitteln, entdeckten die früheren Studien häufige Krankheitsmodifikatoren auf Bevölkerungsebene. Wir argumentieren, dass es mit dem Ansatz der Splitter, der sich auf einzelne Patienten und „seltene Krankheiten“ konzentriert, insbesondere auf junge Patienten, wobei einzelne Menschen als einzelne Organismen betrachtet werden, möglich sein kann, Patienten mit unterschiedlichen Krankheitsursachen anschließend über gemeinsame Mechanismen in einen Topf zu werfen zusammen. Im Gegensatz dazu ist es beim Lumpers-Ansatz, der sich auf große Bevölkerungsgruppen und „häufige Krankheiten“ konzentriert, hauptsächlich bei älteren Bevölkerungsgruppen, nicht einfach, Patienten später in verschiedene Gruppen aufzuteilen, da es an eindeutig identifizierten Ursachen und Mechanismen der Krankheit mangelt. Studien zu „seltenen“ Ausreißern stellen einen leistungsstarken Ansatz dar, der als Leitfaden für die Erforschung „häufiger“ Krankheiten, ob viraler oder anderer Art, verwendet werden kann (78, 168–171).
Danksagungen
Wir danken Shen-Ying Zhang, Qian Zhang, Emmanuelle Jouanguy, Paul Bastard, Stéphanie Boisson-Dupuis, Vivien Béziat, Bertrand Boisson und Laurent Abel für die kritische Lektüre einer früheren Version des Manuskripts. Wir danken Qian Zhang, Dana Liu und Yelena Nemirovskaya für das Zeichnen der Abbildungen und die Bearbeitung der Tabellen. MSA wird vom Chan-Zuckerberg Biohub, der Juvenile Diabetes Research Association, dem Helmsley Charitable Trust, der Larry L. Hillblom Foundation, dem National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases und dem National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) unterstützt ). JLC wird vom NIAID (R01AI088364, R01AI09983, R01AI127564, R01AI143810, R01AI163029, U19AI162568), dem National Institute of Neurological Disorders and Stroke (R01NS072381), dem National Center for Advancing Translational Sciences (UL1TR001866) und Howard Hughes unterstützt Medizinisches Institut, Das Rockefeller University, die St. Giles Foundation, die Fisher Center for Alzheimer's Research Foundation, die Meyer Foundation, die JPB Foundation, die französische Nationale Forschungsagentur (ANR) im Rahmen des Investments for the Future-Programms (ANR-10-IAHU{{ 20}}), das Integrative Biology of Emerging Infectious Diseases Laboratory of Excellence (ANR-10-LABX- 62-IBEID), die Französische Stiftung für medizinische Forschung (FRM) (EQU201903007798), das HORIZON-HLTH{{ 25}}DISEASE-04-Programm (01057100; UNDINE), das ANR-RHU COVIFERON-Programm (ANR-21-RHUS-08), die Square Foundation, Grandir–Fonds de solidarité pour l'enfance , die Fondation du Souffle, die SCOR Corporate Foundation for Science, das französische Ministerium für Hochschulbildung, Forschung und Innovation (MESRI-COVID-19), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), REACTing -INSERM und der Universität Paris Cité.
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