Hochregulierung von Telomerase und Tumorsuppressoren: Fokussierung auf Anti-Aging-Interventionen Teil 1

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ZUSAMMENFASSUNG CT:Die meisten menschlichen Bevölkerungen durchlaufen hinsichtlich ihrer Altersstruktur einen demografischen Wandel. Dieser Übergang spiegelt sich in chronischen, nicht übertragbaren Krankheiten wider, die zu den Hauptverursachern der Krankheitslast gehören. In Anbetracht der Tatsache, dass der Alterungsprozess ein wesentlicher Risikofaktor für solche Erkrankungen ist, ist das Verständnis der Mechanismen, die dem Altern und altersbedingten Krankheiten zugrunde liegen, von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung von Strategien zur Beeinflussung der menschlichen Gesundheit auf Bevölkerungs- und/oder individueller Ebene. Zwei verschiedene Aspekte des Alterungsprozesses (nämlich Telomerverkürzung und Akkumulation von DNA-Schäden) wirkten sich positiv auf das mittlere Überleben der Mäuse aus. Strategien, die darauf abzielen, dieses Wissen in tatsächliche Vorteile für die menschliche Gesundheit umzusetzen, wurden jedoch noch nicht diskutiert. In diesem Manuskript stellen wir potenzielle Expositionen vor, die für Interventionen auf Bevölkerungsebene geeignet sind, und kontextualisieren die Rolle der Bevölkerung (basierend auf verhaltensbedingten Expositionen) und Anti-Aging-Interventionen auf individueller Ebene (basierend auf der Verabreichung kleiner Moleküle) in verschiedenen Krankheitsstadien Verhütung. Wir schlagen Expositionen wie moderaten Weinkonsum vor. Eine Reduzierung der Kalorienaufnahme und eines aktiven Lebensstils ist potenziell nützlich für die Primär- und Primärprävention, während kleine Moleküle, die Telomerase- und/oder Tumorsuppressionsreaktionen aktivieren, eher für die Sekundär- und Tertiärprävention geeignet sind (obwohl sie für die Primärprävention in bestimmten Bevölkerungsuntergruppen wichtig sind). Wir weisen auch auf die Notwendigkeit hin, die Auswirkungen verschiedener Kombinationen dieser Expositionen auf das Altern und altersbedingte Krankheiten in gut durchgeführten randomisierten kontrollierten Studien zu untersuchen, und schlagen die Mendelsche Randomisierung als wertvolle Alternative vor, um Informationen über die Auswirkungen von Mögliche Anti-Aging-Maßnahmen.

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Schlüsselwörter:Alterung, Telomerase, Tumorunterdrückung, Interventionen auf Bevölkerungsebene, Ebenen der Krankheitsprävention

Altersbedingte Beeinträchtigungen und Erkrankungen gehören derzeit weltweit zu den häufigsten Ursachen für Morbidität und Mortalität. Erkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs und Diabetes machen in den meisten Ländern einen erheblichen Teil der Krankheitslast aus, da sich die Altersstruktur der menschlichen Bevölkerung geändert hat und sich weiterhin in Richtung eines Anstiegs des Anteils der Gruppe älterer Menschen ändert (als Folge der Zunahme der Lebenserwartung und Abnahme der Fruchtbarkeitsraten)[1]. Obwohl er nicht der einzige Risikofaktor für solche Erkrankungen ist, ist der Alterungsprozess selbst eine grundlegende und am besten vorhersagbare Ursache für Beeinträchtigungen, die bei älteren Menschen auftreten. Daher sind Interventionen, die auf die zugrunde liegenden Mechanismen des physiologischen Alterungsprozesses abzielen, vielversprechend für die Behandlung und (zumindest teilweise) Prävention altersbedingter Krankheiten.Es gibt mehrere Mechanismen, die nachweislich das Altern verursachen oder begünstigen, was kürzlich als beitragende Ursachen des multifaktoriellen Prozesses namens Alterung integriert wurde. In dieser Hinsicht sind die vorgeschlagenen Alterungsmerkmale Mechanismen, die hauptsächlich auf molekularer oder zellulärer Ebene wirken, was zu einer Alterung auf Organismusebene durch kumulative Wirkungen jedes einzelnen Faktors sowie durch ein ziemlich komplexes Zusammenspiel zwischen zwei oder mehreren dieser Faktoren führt [2 ].Wachstum des Cistanche-PenisTrotz der Anerkennung der Komplexität und multifaktoriellen Natur des Alterungsprozesses, wie er derzeit verstanden wird, konzentriert sich dieses Manuskript auf die Telomerbiologie und insbesondere auf das Zusammenspiel zwischen Telomerlänge und Tumorsuppressionsreaktionen in Bezug auf die Funktion von adulten Stammzellen (ASCs). Begründet wird dies damit, dass die Telomerbiologie zu den am besten etablierten und am besten untersuchten Alterungsmechanismen gehört, was sich daran ablesen lässt, dass 2009 der Nobelpreis für Medizin und Physiologie an die Entdecker der Telomerase verliehen wurde [3]. Darüber hinaus werden zwei weitere Alterungsmerkmale sowie deren Zusammenspiel berücksichtigt: Akkumulation von DNA-Schäden (hier in Bezug auf Tumorsuppressionsreaktionen diskutiert) und ASC-Erschöpfung; Damit wird zumindest ein Teil der komplexen Interaktion zwischen verschiedenen ursächlichen Faktoren des Alterns angesprochen.

Telomere, Tumorsuppression und ASCs bei Alterung und Krebs: ein Überblick

Telomere sind guaninreiche (5' TTAGGGG 3') DNA-Wiederholungen in Tandemanordnung an den Enden eukaryotischer Chromosomen in Verbindung mit einem Proteinkomplex namens Shelterin [4]. Die Integrität der Telomere ist unerlässlich, um zu verhindern, dass Chromosomenenden als doppelsträngige DNA-Brüche erkannt und miteinander verschmolzen werden [5]. Aufgrund der Unfähigkeit der zellulären Maschinerie, die äußersten Enden linearer Chromosomen zu replizieren (dh das Endreplikationsproblem) [6] und aufgrund anderer Phänomene wie oxidativem Stress [7] werden Telomere nach jeder Zellteilung verkürzt. In einigen Zelltypen – einschließlich embryonaler Stammzellen, Keimbahnstammzellen und ASCs – wirkt die Aktivität eines Ribonukleoproteinkomplexes namens Telomerase der Telomerverkürzung entgegen, indem diese Strukturen durch de novo reverse Transkription verlängert werden [8, 9]. Telomerase besteht hauptsächlich aus zwei Untereinheiten: der Telomerase-Reverse-Transkriptase (codiert von TERT -EntrezGene ID:7015), deren Expression der wichtigste geschwindigkeitsbestimmende Faktor für die Telomerase-Aktivität ist (da die andere Komponente in verschiedenen Geweben in unterschiedlichen Konzentrationen vorkommt) . Diese Untereinheit katalysiert die Reaktion basierend auf einer RNA-Matrize namens Telomerase-RNA-Komponente (kodiert durch TERC-EntrezGene ID:7012). Telomer-Dysfunktion (verursacht durch fortschreitende Telomer-Verkürzung oder Telomer-Uncapping) löst Tumorunterdrückungsreaktionen (Apoptose und/oder Seneszenz) aus und schränkt so die Lebensfähigkeit der Zellen ein. In ASCs reichen die Telomerasespiegel nur aus, um die Telomerverkürzung zu verzögern [10], was dazu führt, dass ASCs mit der Zeit schließlich einen kritischen Zustand der Telomerlänge erreichen. In Anbetracht der grundlegenden Rolle von ASCs bei der Aufrechterhaltung der Homöostase des Organismus durch Förderung der Gewebeselbsterneuerung spielt die Telomerverkürzung eine wichtige Rolle bei der Alterung des Organismus und altersbedingten Krankheiten, indem die Lebensfähigkeit der ASCs eingeschränkt wird.Cistanche-Salsa-VorteileTatsächlich zeigte eine elegante Studie mit transgenen Mäusen, dass die Entfernung von seneszenten [d. h. pl6(Ink4a)-positiven] Zellen die Gesundheitsspanne verlängern kann, nicht nur durch Verhinderung oder Verzögerung von Gewebestörungen, sondern auch durch Linderung bereits festgestellter altersbedingter Beeinträchtigungen [11].

Bei vielen altersbedingten Erkrankungen wurde nachgewiesen, dass eine Telomer-Dysfunktion ein wichtiger kausaler Faktor ist. Tatsächlich wurde eine Sammlung von Telomer-bedingten Erkrankungen, die kürzlich als „Telomer-Syndrome“ bezeichnet wurden, als wichtig für das Verständnis altersbedingter Erkrankungen vorgeschlagen[12]. In diesem Zusammenhang ist es wichtig zu beachten, dass die Biologie der Telomere auch bei Krebs eine entscheidende Rolle spielt. Die durch Telomer-Dysfunktion verursachte genomische Instabilität prädisponiert in hohem Maße die Akkumulation von Mutationen und folglich den Erwerb tumorigener Eigenschaften [13]. Darüber hinaus ist die Telomerase-Aktivität der wichtigste Immortalisierungsmechanismus von Tumoren (sie ist bei etwa 85 % -90 % aller Krebserkrankungen beim Menschen vorhanden)[14,15] und ist somit ein weit verbreiteter Biomarker für Krebs. Tatsächlich werden sowohl die Telomer-Dysfunktion als auch die Telomerase-Aktivität als zwei Kennzeichen von Krebs angesehen [16]. Daher veranschaulicht die Exposition das Zusammenspiel zwischen der Biologie der Telomere und der Tumorunterdrückung bei altersbedingten Beeinträchtigungen (insbesondere in Bezug auf das Versagen der Selbsterneuerung des Gewebes) und Krebs, wobei die Fähigkeit der Tumorunterdrückungsmaschinerie, kritisch verkürzte Telomere zu erkennen, eine entscheidende Rolle bei der " Gleichgewicht" zwischen diesen beiden altersbedingten Zuständen in Bezug auf die Telomer-Dysfunktion. Ein solches Zusammenspiel wurde an anderer Stelle im Zusammenhang mit der kongenitalen Dyskeratose (einem Telomer-Syndrom) ausführlicher diskutiert [17].

Telomerlänge und Tumorunterdrückung: potenzielle Anti-Aging-Effekte

Eine der frühesten Vorstellungen, dass Chromosomenenden irgendwie mit der Fähigkeit von Zellen zusammenhängen, sich in vitro zu teilen, wurde in einer vor mehr als 30 Jahren veröffentlichten Theorie der In-vitro-Alterung formalisiert [18]. Unter den frühesten soliden experimentellen Beweisen für die Rolle von Telomeren beim Altern können In-vitro-Studien an menschlichen Fibroblasten angeführt werden, die zeigten, dass eine Verkürzung der Telomere während serieller Passagen auftritt [19] und dass die anfängliche Telomerlänge die Fähigkeit zur Replikation in vitro vorhersagt [20 ]. Es ist wichtig anzumerken, dass zu diesem Zeitpunkt die Rolle der Tumorsuppression bei der Induktion einer von der Telomerverkürzung abhängigen Seneszenz (die nachweislich von Checkpoint-Proteinen für DNA-Schäden wie sp53 und RB, kodiert durch TP53 und RB1; EntrezGene ID:7157 und 5925) wurden bereits erkannt [21].cistanche tubulosa dosierung redditAnschließend wurde gezeigt, dass die Einführung der TERT-Expression die Telomerase-Aktivität wiederherstellt und die Lebensdauer (einhergehend mit längeren Telomeren, kräftiger Zellteilung und reduzierter Seneszenz) normaler menschlicher Zellen in vitro verlängert [22-24].

Obwohl mehrere Studien unterschiedlicher Art zitiert werden könnten, lieferten zwei wegweisende Studien an Mäusen unschätzbare Beweise, die für diese Diskussion relevant sind. Einer von ihnen verwendete eine elegante gentechnische Strategie, die eine induzierbare Reaktivierung von TERT in Telomerase-Null-Mäusen der späten Generation (dh Tieren mit Telomermangel) ermöglichte, um zu zeigen, dass Telomerase die altersbedingte Gewebedegeneration in mehreren Organen (z. B. Hoden) rückgängig machen kann , Milz und Darm), insbesondere einschließlich des neuralen Gewebes (das als Gewebe mit geringem Umsatz gilt)[25]. Die andere Studie kombinierte konstitutive TERT-Expression in Epithelgeweben (d. h. unter der Regulation des KRT5 EntrezGene ID: 3852 --Promotors) und erhöhte Expression (unter ihrer normalen Regulation) von Tumorsuppressionsgenen [nämlich CDKN2A (EntrezGene ID: 3852 -) 1029) – kodierend für die Proteine ​​p16 und Arf – und TP53], was zu langlebigen krebsresistenten Mäusen namens SUPER-M führte.cistanche แอ ม เว ย์Diese Mäuse wurden verwendet, um die Auswirkungen der Telomerase auf die Langlebigkeit bei einem krebsresistenten Hintergrund zu bewerten (was angesichts des mit der konstitutiven Telomerase-Aktivität verbundenen Krebsrisikos wichtig ist). wurde beobachtet [26]. Darüber hinaus ist es wichtig zu berücksichtigen, dass die erhöhte Expression von Tumorsuppressionsgenen bei Mäusen bereits gezeigt hatte, dass sie vor dem Altern schützen [27], was der Vorstellung entspricht, dass Tumorsuppressoren die ASC-Proliferation hemmen (und somit ihre Erschöpfung verzögern) und Es wurde nachgewiesen, dass sie die Akkumulation von ASCs mit DNA-Schäden reduzieren oder verhindern [28].

Neben der Tatsache, dass die SUPER-M-Mäuse-Studie einen wesentlichen Beitrag zum Verständnis der Telomerase und der Tumorsuppression bei Alterung und Krebs darstellte, offenbart eine genauere Betrachtung der medianen Überlebensergebnisse (wie in einer späteren Veröffentlichung [29]) dargestellt dass Telomerase und Tumorsuppression sowohl bei insgesamt als auch bei krebsfreien Tieren Wirkungsmodifikatoren voneinander sind (Tabelle 1). In der Tat konnte eine solche Effektmodifikation bereits durch den Vergleich der medianen Überlebensunterschiede von TgTERT-Sp53 mit SUPER-M-krebsresistenten Mäusen nachgewiesen werden, wobei letztere einen viel größeren Unterschied (und dann eine stärkere Wirkung der Telomerase) als die erste zeigten .wie viel cistanche zu nehmenBasierend auf Tabelle 1 kann jedoch auch festgestellt werden, dass dasselbe für die Tumorsuppression gilt (dh es hat eine viel größere Wirkung auf das mediane Überleben, wenn es gleichzeitig mit konstitutiver Telomerase-Aktivität im Epithel auftritt).

Wichtig ist, dass die Werte in Tabelle 1 auch zeigen [obwohl das mediane Überleben bei den SUPER-M-Mäusen (im Vergleich zu Sp53-Mäusen) bei krebsfreien Tieren größer war], dass die Zugabe von TgTERT bei einem krebsresistenten Hintergrund ähnliche, wenn nicht sogar etwas höhere Wirkungen hat auf das mediane Gesamtüberleben. Eine solche Beobachtung lässt die Spekulation zu, dass eine Erhöhung der Telomerase-Aktivität, wenn sie mit einer Krebsresistenz kombiniert wird, (zumindest) das Krebsrisiko nicht erhöht und sogar bescheidene Anti-Krebs-Wirkungen haben könnte. Andererseits könnten die beobachteten Unterschiede im medianen Überleben von Gesamt- und krebsfreien Tieren beim Vergleich von SUPER-M- und Sp53-Mäusen einfach darauf hindeuten, dass eine solche Verlängerung der Lebensdauer Krebs selbst vor dem Hintergrund von Telomerase und eine wichtige Todesursache impliziert Tumorsuppression Hochregulierung. Eine solche Begründung steht im Einklang mit der multifaktoriellen Natur von Krebs (mit vielen anderen Merkmalen als Telomer-Dysfunktion und DNA-Schäden/Mutationsakkumulation)[16] und der Vorstellung, dass die tumorerzeugende Telomerase-Aktivierung allgemein als ein relativ spätes Ereignis in der Karzinogenese angesehen wird, das möglicherweise auftritt a Folge der genomischen Instabilität, die beispielsweise durch Telomer-Dysfunktion verursacht wird [13].

Dieser Artikel ist ein Auszug aus Altern und Krankheit • Band 5, Nummer 1, Februar 2014