Der durch Urämie verursachte Darmbarrieredefekt bei fünf Sechsteln nephrektomierter Mäuse wird durch die Verabreichung von Candida durch eine Synergie von urämischem Toxin, Lipopolysaccharid und (1→3)- -D-Glucan verschlimmert, wird jedoch durch Lacticaseibacillus Rhamnosus L34 abgeschwächt

Abstrakt

Eine chronische Nierenerkrankung (CKD) führt zu einer Ansammlung von urämischen Toxinen und einer Darmdysbiose, was zu Darmaustritt und einer Verschlechterung der CNI führt. Lipopolysaccharide (LPS) von gramnegativen Bakterien und (1→3)- -D-Glucan (BG) von Pilzen sind die beiden am häufigsten vorkommenden mikrobiellen Moleküle im Darm. Aufgrund begrenzter Daten zum Einfluss von Darmpilzen in CNE-Mausmodellen wurden die Einflüsse von Darmpilzen und Lacticaseibacillus rhamnosus L34 (L34) auf CNE anhand von oral verabreichten C. albicans-Mäusen mit 5/6 Nephrektomie (5/6Nx) untersucht. 16 Wochen nach -5/6Nx zeigten Candida-5/6Nx-Mäuse einen Anstieg von Proteinurie, Serum-BG, Serumzytokinen (tumornekrotischer Faktor; TNF- und Interleukin-6) und Alanin Transaminase (ALT) und Grad der Stuhldysbiose (Proteobakterien im Stuhlmikrobiom) im Vergleich zu Nicht-Candida-5/6Nx. Allerdings blieben Serumkreatinin, Nierenfibrose oder Darmbarrieredefekt (FITC-Dextran-Assay und Endotoxämie) zwischen Candida- und Nicht-Candida-Patienten vergleichbar-5/6Nx. Das Probiotikum L34 schwächte mehrere Parameter bei Candida-5/6Nx-Mäusen ab, darunter Stuhldysbiose (Proteobacteria und Bacteroides), Darmaustritt (Fluoresceinisothiocyanat (FITC)-Dextran), aus dem Darm stammendes urämisches Toxin (Trimethylamin-N-oxid; TMAO) und Indoxylsulfat; IS), Zytokine und ALT. In vitro verstärkte IS in Kombination mit LPS mit oder ohne BG die Schädigung von Caco-2-Enterozyten (transepithelialer elektrischer Widerstand und FITC-Dextran-Permeabilität) und aus dem Knochenmark stammenden Makrophagen (überstehende Zytokine (TNF- und Interleukin{{39}) } ; IL-1 ) und Entzündungsgene (TNF- , IL-1 , Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor und Kernfaktor-κB)), verglichen mit Nicht-IS-Aktivierung. Die probiotischen Konditionsmedien milderten diese Verletzungen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Verabreichung von Candida die Nierenschädigung bei 5/6Nx-Mäusen durch systemische Entzündung verschlimmert, die teilweise auf durch Darmdysbiose verursachte urämische Toxine zurückzuführen ist, die durch die Probiotika abgeschwächt wurden. Die additiven Auswirkungen auf die Zellschädigung durch urämisches Gift (IS) und mikrobielle Moleküle (LPS und BG) auf Enterozyten und Makrophagen könnten ein wichtiger zugrunde liegender Mechanismus sein.

Schlüsselwörter

Lacticaseibacillus rhamnosus; Candida; aus dem Darm stammende urämische Toxine; Darmleckage; 5/6 Nephrektomie-Mäuse; chronisches Nierenleiden.

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Einführung

Chronische Nierenerkrankungen (CKD) gelten seit Jahrzehnten weltweit als große Belastung [1] und verursachen eine Anhäufung verschiedener Stoffwechselchemikalien, die als „urämische Toxine“ bekannt sind. Solche Toxine, die hauptsächlich aus Nahrungsbestandteilen oder Stoffwechselaktivitäten im Körper stammen, können zu verschiedenen Komplikationen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Lungenproblemen und dem Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung führen [2]. Einige zirkulierende urämische Toxine werden im Magen-Darm-Trakt gebildet, sogenannte aus dem Darm stammende urämische Toxine [3], darunter Trimethylamin-N-oxid (TMAO), Indoxylsulfat, p-Kresolsulfat, Hippursäure und Phenylessigsäure [4]. Aufgrund der Störung der Toxinausscheidung über die Nieren bei fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung werden die angesammelten Toxine kompensatorisch in den Darmtrakt ausgeschieden und fördern selektiv die Überwucherung pathogener Darmbakterien, die sogenannte Darmdysbiose [5]. Dysbiose steigert die Produktion von aus dem Darm stammenden urämischen Toxinen. Die Toxine (Darm- und Nicht-Darm-Derivate) können die Tight Junctions des Darmepithels beeinträchtigen, was zur Translokation mikrobieller Moleküle aus dem Darm in den Blutkreislauf führt, der sogenannten Darmleckage oder Darmtranslokation [6]. Obwohl der Darm eine Quelle für aus dem Darm stammende urämische Toxine ist, verteilen sich die Toxine im gesamten Körper (einschließlich des Darms) und verursachen Schäden an mehreren Zellen, einschließlich Enterozyten und Nierentubuli [7–9]. Der Teufelskreis, der darin besteht, dass eine chronische Nierenerkrankung die Ansammlung von urämischem Toxin und eine Darmdysbiose verursacht, was zu einer weiteren Darmentleerung führt und die chronische Nierenerkrankung verschlimmert, wird als Darm-Nieren-Achse bezeichnet [10]. Die Darmtranslokation mikrobieller Moleküle und urämischer Toxine erleichtert die Entzündungsreaktion und beschleunigt das Fortschreiten der CKD [11].

Unter den mikrobiellen Molekülen im Darm sind Lipopolysaccharid (LPS) von gramnegativen Bakterien und (1→3)- -D-Glucan (BG) von Pilzen die beiden am häufigsten vorkommenden Moleküle im Darm [10]. Der Einfluss von Darmpilzen in Mausmodellen wird jedoch unterschätzt, da Candida albicans im Darm von Mäusen weniger häufig vorkommt als im menschlichen Darm [12]. Die Menge an Candida spp. im Mäusekot reicht nicht aus, um in der Stuhlkultur nachweisbar zu sein [12], die sich von der im menschlichen Stuhl unterscheidet [13]. Obwohl Darmpilze nicht direkt Krankheiten verursachen, beeinträchtigen sie die Darmmikrobiota und liefern BG im Darm [14], was zur Verschlechterung systemischer Entzündungen nach einem Defekt der Darmbarriere (Darmleckage) beiträgt. Die Verabreichung von Candida bei Mäusen mit bilateraler Nephrektomie (akute Nierenschädigung) führt zu stärkerem Darmaustritt und Entzündungsreaktionen [11]. Allerdings gibt es immer noch sehr wenige Untersuchungen zum Einfluss von Darmpilzen auf urämische Erkrankungen, und ein CKD-Modell mit C. albicans-Präsentation wurde noch nie untersucht. Da die Darmmikrobiota eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Produktion von aus dem Darm stammenden urämischen Toxinen spielt und die Toxine sowie die Endotoxämie das Fortschreiten der CNI verschlimmern [15,16], könnte der Einsatz von Probiotika eine Darmdysbiose verhindern, die Vergiftung reduzieren und das Fortschreiten der CNI verzögern [17–19]. Lacticaseibacillus rhamnosus L34 (L34), ein Stamm der Darmflora, der aus der asiatischen Bevölkerung isoliert wurde [20], verbessert die Integrität der Darmpermeabilität in mehreren Tiermodellen akuter Erkrankungen [21]. Aufgrund (i) der Verschlechterung der Nierenfibrose und des Fortschreitens der CKD durch systemische Entzündungen [22], (ii) einer durch systemische Entzündungen verursachten Darmleckage im Modell der akuten Urämie [11] und (iii) den entzündungshemmenden Eigenschaften von Probiotika [21, 23,24] könnte die Verabreichung von L34 auch dazu beitragen, das Fortschreiten der chronischen Nierenerkrankung bei CNI-Mäusen, denen Candida verabreicht wurde, zu verzögern.

Hier untersuchten wir den Einfluss von C. albicans und L34 auf die Nierenhistopathologie, das Fortschreiten der chronischen Nierenerkrankung, Entzündungsmarker und Darmleckagen im Mausmodell mit Candida-verabreichter 5/6-Nephrektomie (5/6Nx). Um die pathophysiologischen Wirkungen von Pilzen auf CNI zu verstehen, wurde BG (der Hauptbestandteil der Pilzzellwand) in vitro zusammen mit LPS (einem Hauptbestandteil der Zellwand gramnegativer Bakterien) und Indoxylsulfat (einem repräsentativen urämischen Toxin aus dem Darm) verwendet Enterozyten (Caco-2-Zellen) und Makrophagen (aus dem Knochenmark stammende Zellen).

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Diskussion

1. Darm-Candida veränderte die chronische Nierenerkrankung (CKD) bei 5/6Nx-Mäusen durch Darmdysbiose, Darmbarrieredefekt und systemische Entzündung

C. albicans ist im Kot von Mäusen nur durch PCR [52] und nicht durch Kultur [12] nachweisbar, was sich von menschlichen Bedingungen unterscheidet [13]. Candida wurde 5/6Nx-Mäusen oral verabreicht, um die Auswirkung von Darmpilzen bei CNI zu untersuchen. Candida-5/6Nx-Mäuse hatten eine stärkere Darmleckage (FITC-Dextran 8 Wochen nach der Operation) mit einem höheren Serum-BZ (Glykämie), was möglicherweise zu einer Verschlechterung der Proteinurie und Leberschäden (Alanintransaminase (ALT)) sowie einem erhöhten Serum führte Zytokine im Vergleich zu 5/6Nx-Mäusen. Obwohl Candida den CKD-Schweregrad, der durch Serumkreatinin und Nierenfibrose bestimmt wurde, nicht veränderte, verstärkte ein höherer Serum-BZ bei Candida-5/6Nx-Mäusen die Reaktionen gegen Endotoxämie [7,53], die Proteinurie und hohe ALT-Werte induzierte [26,27]. Obwohl Pilze im Kot von Nicht-Candida 5/6Nx-Mäusen nicht nachweisbar waren (Daten nicht gezeigt), stützte der nachweisbare Serum-BG in diesen Mäusen die Rolle von BG aus Mäusefutter im Darminhalt [54]. Während eine Candida-Sondensonde bei akuter Nierenschädigung (AKI) die durch Darmleckage verursachte Entzündung und Mortalität verstärkt [11], ist eine systemische Entzündung durch Darm-Candida bei chronischer Niereninsuffizienz nicht schwerwiegend genug, um die Mortalität zu erhöhen, was teilweise auf die unterschiedliche Kompensation bei akuter und chronischer Urämie zurückzuführen ist [ 55]. Die Auswirkungen einer akuten Urämie auf Enterozyten könnten stärker sein als bei einer chronischen Urämie mit einer besseren Anpassung an die Mikroumgebung der Zelle [55].

Eine durch Urämie verursachte Darmdysbiose ist das Ergebnis einer erhöhten intestinalen Ausscheidung der angesammelten urämischen Toxine, die das Wachstum darmpathogener Bakterien fördern, die aus dem Darm stammenden urämischen Toxine erhöhen und systemische Entzündungen verstärken. Diese Effekte führen zu einer Schädigung des Nierengefäßendothels [56,57] und der Parenchymzellen [58,59], was zu einem Teufelskreis einer durch urämische Toxine induzierten Darmdysbiose führt, und die Dysbiose fördert das Fortschreiten der CNE durch die höhere Toxinakkumulation weiter. Dann wird dieser Teufelskreis möglicherweise durch Darmpilze aufgrund des erhöhten Blutzuckerspiegels im Serum durch das Vorhandensein von Candida im Darm erleichtert. Interessanterweise stützen spontane Glykämie und Endotoxämie (ohne systemische Infektion) bei Patienten mit CKD den durch CKD verursachten Darmbarrieredefekt [60], der möglicherweise mit einer Darmdysbiose korreliert. Tatsächlich förderten Darmpilze bei 5/6Nx-Mäusen im Vergleich zu Nicht-Candida-5/6Nx-Mäusen pathogene Proteobakterien ohne Veränderung bei Bacteroides und Firmicutes. Die Sondenernährung von Candida (lebend oder durch Hitze abgetötet) in anderen Mausmodellen erleichtert die fäkale Pathogenese von Bakterien [30,31,61], möglicherweise aufgrund der BG-Fermentationseigenschaften einiger Bakterien [62]. Hier förderte Candida auch das Wachstum von Helicobacter spp. und Allobaculum spp. was mit urämischer Gastritis und Schleimabbau verbunden sein könnte [32,33]. Daher ist die weitere Erforschung von Darmpilzen bei CNE interessant.

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2. Lacticaseibacillus rhamnosus L34 (L34) Abgeschwächte Candida-verabreichte 5/6Nx-Mäuse durch die entzündungshemmende Wirkung auf Enterozyten und Makrophagen

Die Abschwächung urämischer Enteropathie (Darmdysbiose und Darmleckage) und aus dem Darm stammender urämischer Toxine durch L34 wurde nachgewiesen [11]. Die Wirkung von L34 auf das CKD-Modell bei Candida-Verabreichung wurde jedoch nie untersucht. Trotz einer stärker ausgeprägten Entzündung bei Candida-5/6Nx als bei Nicht-Candida 5/6Nx schwächte L34 die Schwere der Erkrankung bei diesen Mäusen ab, was durch eine Nierenschädigung (verbessert Nierenfibrose und Proteinurie, aber nicht Serumkreatinin) und die Darmbarriere angezeigt wird Defekt (FITC-Dextran, aber nicht LPS und BG), aus dem Darm stammende urämische Toxine (TMAO und IS), systemische Entzündung (Serumzytokine) und Leberschäden (ALT). Bemerkenswert ist, dass Serumkreatinin als CKD-Biomarker eine Einschränkung aufweist [63] und ein höheres Molekulargewicht (MW) als 4,4 kDa von FITC-Dextran aufweist. Auch das Molekulargewicht der Pathogenmoleküle (LPS und BG) [10] variiert. Daher könnten Serumkreatinin, LPS und BZ nach einer probiotischen Behandlung unverändert sein. Parallel dazu verbesserte L34 die Darmdysbiose, was durch eine Reduzierung der möglichen pathogenen Bakterien (Bacteroides, Proteobacteria und Helicobacter spp.) [11,32] bei gleichzeitiger Zunahme von Clostridium spp. gezeigt wurde. (die möglicherweise nützlichen Fermenter) [64]. Allerdings erhöhte L34 Cyanobakterien (toxinproduzierende Bakterien) [41] und Allobaculum spp. (Bakterien mit sowohl vorteilhaften als auch nachteiligen Eigenschaften [32,33]). Obwohl L34 Firmicutes (die unter gesunden Bedingungen am häufigsten vorkommenden Bakterien) in der Mikrobiomanalyse nicht veränderte, deutete LEfSe auf mehrere Bakterien in der Firmicutes-Gruppe bei mit L34- behandelten Mäusen hin. Da Darmdysbiose [5], Darmleckage [6,7], aus dem Darm stammende urämische Toxine [6,65] und entzündliche Zytokine bei fortgeschrittener CNI verstärkt sind, könnte eine Abschwächung dieser Mechanismen das Fortschreiten der CNI verzögern [11]. Unsere Ergebnisse unterstützen solche Wirkungen von Probiotika auf die Verzögerung des Fortschreitens einer chronischen Nierenerkrankung.

Darüber hinaus wurde die Wirkung von Indoxylsulfat (IS), einem repräsentativen urämischen Toxin aus dem Darm, auf Enterozyten und Makrophagen in vitro unter Verwendung des L34-Extrakts in Kulturmedien bewertet. Indoxylsulfat ist eine wasserlösliche Form von Indoxyl, einem Molekül, das von Darmbakterien auf der luminalen Seite des Darms aus Tryptophan-Aminosäure umgewandelt wird [47], von der Leber zu IS metabolisiert wird und über die Blutzirkulation mit dem basolateralen Teil der Enterozyten in Kontakt kommt [9]. IS fördert die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies, die in mehreren Organen direkt Zellschäden und Zelltod auslösen [66,67]. Trotz der Resistenz von Caco-2 gegen IS (verminderte Lebensfähigkeit der Zellen bei 10 mM IS) könnte eine niedrige IS-Konzentration von 0,5–1 mM den Zelltod im Darm auslösen [9 ] und Enterozytenpermeabilität (TEER- und FITC-Dextran-Assay) in Kombination mit LPS oder BG. Diese Ergebnisse deuten auf einen Einfluss von IS auf Enterozyten während des CKD-induzierten urämischen Darms hin [68]. Parallel dazu waren Makrophagen anfälliger für IS, da die Lebensfähigkeit der Zellen in IS bei 2 mM verringert war, die Kombination von IS mit LPS oder BG verringerte die IS-Konzentration jedoch nicht. Ohne IS induzierte BG allein keine Makrophagenreaktionen, und BG mit LPS zeigte die Tendenz zur additiven proinflammatorischen Wirkung, unterschied sich jedoch nicht von der LPS-Aktivierung allein. Bei IS war die additive proinflammatorische Wirkung erhöht, da IS plus LPS plus BG einen höheren Spiegel an entzündlichen Zytokinen induzierten als IS plus LPS. Der additive Effekt ist möglicherweise auf die ähnliche nachgeschaltete Signalübertragung durch den NFκB-Transkriptionsfaktor von TLR-4 und Dectin-1, die Mustererkennungsrezeptoren von LPS bzw. BG und den Arylkohlenwasserstoffrezeptor (den zytosolischen Rezeptor) zurückzuführen des IS) [69], wie in der Abbildung der Arbeitshypothese (Abbildung 8) gezeigt. Trotz der tiefgreifenden Entzündung durch kombiniertes IS mit LPS und BG schwächte LCM sowohl den Enterozytenpermeabilitätsdefekt als auch die Makrophagenentzündung ab. Diese Ergebnisse unterstützen den Nutzen von Probiotika bei chronischer Nierenerkrankung [70], möglicherweise durch entzündungshemmende Exopolysaccharide [71]. Obwohl das MW von IS mit 0,23 kDa klein genug ist, um die normale intestinale enge Verbindung zu passieren (MW unter 0,6 kDa) [10,72], verringern mehrere Probiotika den Serum-IS [73,74], was auf eine Verringerung der Bakterienzahl schließen lässt mit IS-Produktionseigenschaft bei fortgeschrittener CKD. Probiotische Tests an anderen CNI-Modellen könnten aufgrund der möglichen Unterschiede in der Beeinflussung von Darmdysbiose und Entzündungsreaktionen in einzelnen CNI-Modellen interessant sein. Beispielsweise könnte die Darmdysbiose im oralen Adenin-induzierten CKD-Modell aufgrund ihrer direkten Wirkung auf die Darmmikrobiota mit inflammasombedingten Entzündungsmechanismen (kristallvermittelte Entzündung) eine größere Rolle spielen [75–78]. Angesichts der Abschwächung der Darmdysbiose und der entzündungshemmenden Eigenschaften der Probiotika sind weitere Untersuchungen in anderen CKD-Modellen und klinische Studien für eine mögliche Anwendung bei CKD gerechtfertigt.

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Schlussfolgerungen

Die Verabreichung von Candida verstärkte Leaky-Gut- und Entzündungsreaktionen bei 5/6Nx-CNI-Mäusen durch die additive entzündliche Aktivierung von IS mit LPS und BG. L. rhamnosus L34 milderte den Schweregrad von Candida-5/6Nx-Mäusen, teilweise durch die verbesserte Integrität der Enterozyten und die induzierten entzündungshemmenden Makrophagen. Einige Probiotika würden in Kürze eine wichtige adjuvante Therapie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung sein.

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Somkanya Tungsanga 1,2, Wimonrat Panpetch 3, Thansita Bhunyakarnjanarat 3, Kanyarat Udompornpitak 3, Pisut Katavetin 1, Wiwat Chancharoenthana 4,5, Piraya Chatthanathon 6, Naraporn Somboonna 6,7, Kriang Tungsanga 1, Somying Tumwasorn 3 und Asada Leelah Avanichkul 1, 3,

1. Medizinische Abteilung, Abteilung für Nephrologie, Medizinische Fakultät, Chulalongkorn-Universität, Bangkok 10330, Thailand; s.tungsanga@gmail.com (ST); pkatavetin@yahoo.com (PK); kriangtungsanga@hotmail.com (KT)

2. Medizinische Abteilung, Abteilung für Allgemeine Innere Medizin-Nephrologie, Medizinische Fakultät, Chulalongkorn-Universität, Bangkok 10330, Thailand

3. Abteilung für Mikrobiologie, Medizinische Fakultät, Chulalongkorn-Universität, Bangkok 10330, Thailand; mon-med@hotmail.com (WP); thansitadew@gmail.com (TB); jubjiibb@hotmail.com (KU); somying.tumwasorn@gmail.com (ST)

4. Forschungseinheit für tropische Nephrologie, Abteilung für klinische Tropenmedizin, Fakultät für Tropenmedizin, Mahidol-Universität, Bangkok 10400, Thailand; wiwat.cha@mahidol.ac.th

5. Abteilung für tropische Immunologie und translationale Forschung, Abteilung für klinische Tropenmedizin, Fakultät für Tropenmedizin, Mahidol-Universität, Bangkok 10400, Thailand

6. Abteilung für Mikrobiologie, Fakultät für Naturwissenschaften, Chulalongkorn-Universität, Bangkok 10330, Thailand; memind01@gmail.com (PC); naraporn.s@chula.ac.th (NS)

7. Mikrobiom-Forschungseinheit für Probiotika in Lebensmitteln und Kosmetika, Chulalongkorn-Universität, Bangkok 10330, Thailand