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zellfreie DNA, chronische Nierenerkrankung, Circle-Seq, Diagnose

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Zirkulierende zellfreie DNA (cfDNA), die in Körperflüssigkeiten schwimmt, ist angesichts ihres möglichen klinischen Einsatzes als Klasse minimalinvasiver Krankheitsbiomarker für verschiedene menschliche Krankheiten ein intensives Forschungsgebiet. Während vorgeschlagen wird, dass cfDNA hauptsächlich das Nebenprodukt apoptotischer Zellen ist (wobei die Hauptursache hämatopoetische Zellen sind), wird auch dargelegt, dass die ständige Freisetzung von Nukleinsäuren eine hochentwickelte Art der interzellulären Signalübertragung während der Entwicklung, des epigenetischen Umbaus, der Geweberegeneration usw. ist Anpassung des adaptiven Immunsystems.1 Bisher war die cfDNA-Forschung hauptsächlich auf fragmentierte lineare DNA-Moleküle beschränkt (< 200 base pairs [bp]). Recently, however, extrachromosomal circular DNAs (cDNAs) have gained considerable attention because of their ubiquitous prevalence in all eukaryotic cells. eccDNA is found in both physiological and pathological conditions, ranging from animals and plants to yeast sources, and has diverse origins. cDNAs are originated from and homologous to chromosomes, but once they are formed, they are likely to act independently. Although the formation and biological roles of eccDNA remain understudied, it is thought to reflect the genome's plasticity and instability.2 Similar to linear cf-DNA, eccDNA is demonstrated in human plasma and considered to be released into circulation after cell apoptosis/death and turnover, with a higher rate in diseased states. Due to their covalently bonded circular structure, extracellular eccDNAs are assumed to be more resistant to exonuclease degradation compared to their linear counterparts. Considerable research has been conducted on linear cf-DNA in blood, saliva, cerebrospinal fluid, and urine as an informative diagnostic tool3; however, the existence of eccDNA in human urine had not been discovered. In the recent issue of "Clinical and Translational Medicine", Lv et al. have demonstrated for the first time the presence of cell-free eccDNA (cf-eccDNA) in urine samples from healthy individuals and patients with advanced chronic kidney diseases (CKD).4 They analyzed urine samples from 28 healthy individuals and 21 patients with advanced CKD for characterization of urinary cf-eccDNA using a modified Circle-Seq method.

Während einige biologische Funktionen und Krankheitszustände, darunter Genregulation, Arzneimittelresistenz, Signalkommunikation, Alterung und Tumorentstehung, mit eccDNA in Zusammenhang stehen,7 ist wenig darüber bekannt, wie sich cf-eccDNA bildet. Daher könnte ein besseres Verständnis der Bildung von eccDNA die Entwicklung neuer diagnostischer und therapeutischer Instrumente ermöglichen. Im Einklang mit dieser Vorstellung haben Lv et al. präsentierte, dass es größtenteils (66,36 Prozent) eine direkte Wiederholungssequenz (4- bis 18-bp) in der Nähe von eccDNA-Verbindungsstellen gibt, zusammen mit einem Paar trinukleotidischer palindromischer Wiederholungen mit 4- bp „Spacern“ darin zwischen den flankierenden Start- und Endstellen der eccDNA.4 Obwohl der Großteil der eccDNA direkte Wiederholungssequenzen und palindromische Wiederholungen enthält, deutet dies auf eine mögliche Beteiligung einer durch homologe Rekombination vermittelten Zirkularisierung und eines durch Mikrohomologie vermittelten Endverbindungsprozesses nach DNA-Brüchen hin und trägt zu unserem Verständnis bei Bei der eccDNA-Bildung enthält ein großer Teil der eccDNAs diese Wiederholungen immer noch nicht, was weitere mechanistische Arbeiten erfordert, um vollständig aufzuklären, wie/wann sich diese zirkulären DNA-Fragmente bilden.

Interessanter ist, dass die Charakterisierung der cf-eccDNA im Urin zwar hinsichtlich Größe, GC-Gehalt und Motivsignatur bei gesunden Personen und Patienten ähnlich war, Proben von Patienten mit fortgeschrittener CKD (Stadium 3–5) jedoch höhere Werte an cf-eccDNA im Urin aufwiesen im Vergleich zu gesunden Personen. Obwohl zwischen den Gruppen ein Unterschied im Altersparameter bestand (CKD-Patienten waren relativ älter), wurde keine Korrelation zwischen Alter und cf-eccDNA-Menge gefunden, was den starken Zusammenhang zwischen eccDNA-Spiegel und CKD-Zustand stützt. Weitere Untersuchungen zur Charakterisierung von eccDNA von Patienten zeigten eine häufig nachgewiesene miRNA-eccDNA-Gruppe bei CKD-Patienten. Es ist ziemlich faszinierend, dass diese angereicherten miRNA-kodierenden Gene bei allen Patienten konsistent sind und mit Nieren- und Harnwegserkrankungen in Zusammenhang stehen.8,9 Diese Ergebnisse müssen nun durch größere klinische Kohortenstudien validiert werden, die nicht nur CNI-Patienten im fortgeschrittenen Stadium, sondern auch andere CNI-Patienten umfassen Stadien zusammen mit anderen Nieren- und Harnwegserkrankungen. Es wäre auch interessant, verschiedene nichtharnbedingte Erkrankungen wie Krebs und Sichelzellenanämie zu untersuchen, bei denen cfDNA häufig erforscht und als Diagnoseinstrument eingesetzt wird.

Lv et al. Bereitstellung einer überzeugenden Studie, die über den ersten Bericht über das Vorhandensein von eccDNA im Urin berichtet und eine mögliche Diagnosemethode für CKD vorschlägt. Diese Ergebnisse sind vielversprechend für die Entwicklung eines nicht-invasiven, unkomplizierten Biomarker-Assays nicht nur für CDK, sondern wahrscheinlich auch für alle anderen apoptotischen Erkrankungen (insbesondere Nieren- und Harnwegserkrankungen). Da bereits früher berichtet wurde, dass lineare cf-DNAs in Urinproben stark abgebaut werden10 und in dieser Studie unterschiedliche cf-eccDNA-Profile bei Patienten nachgewiesen wurden, sind weitere Studien dringend erforderlich, um die Stabilität/Zuverlässigkeit zirkulärer DNA im Urin zu zeigen Anwendbarkeit der Nachweismethode als Diagnoseinstrument. Diese Studien sollten auf Patienten im Frühstadium ausgeweitet werden, um das Potenzial der Prävention von Krankheitsrezidiven, der Früherkennung, der Risikostratifizierung, der optimalen Therapieauswahl und der Überwachung des Behandlungserfolgs/-ansprechens zu untersuchen.

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