Welche Rolle spielen CD8 plus T-Zellen bei Nierenfibrose?
Mar 20, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Der Mechanismus von CD8 plus T-Zellen zur Verringerung der Ansammlung von Myofifibroblasten während der Nierenfibrose
Min Gao, Jing Wang, Jianghua Zang, Yina An und Yanjun Dong
Einführung
Bestehend aus InterstitialFibroseund Glomerulosklerose,Nierenfibrosewird häufig im Endstadium einer chronischen Nierenerkrankung (CNE) beobachtet und gilt als gemeinsamer Parameter verschiedener CNE-Typen. Die wichtigsten pathologischen Merkmale und zentralen Ereignisse vonNierenfibrosesind die renale interstitielle Fibroblastenaktivierung und Myofibroblastenexpansion bei obstruktiver Nierenerkrankung und die anomale und übermäßige Ablagerung der extrazellulären Matrix, Pathologien, die zur Zerstörung normaler Nierentubuli und interstitieller Strukturen führen. Verschiedene Stimuli und Verletzungen (einschließlich Ang I, hoher Glukosespiegel, Hypoxie, Ischämie, endo- oder exogene Nephrotoxine und Immunmoleküle) können Gewebezellschäden und die Expression relevanter molekularer Produkte[1] induzieren, die als entscheidende Auslöser für Entzündung nach akuter Nierenschädigung (AKI) [2]. Nach der Verletzung werden assoziierte Entzündungszellen durch die Konzentrationsgradienten chemotaktischer Faktoren [3], einschließlich Neutrophilen, Lymphozyten, Monozyten/Makrophagen, dendritischen Zellen und Mastzellen, an die verletzte Stelle rekrutiert. Dabei wird die Rekrutierung von Immunzellen durch die Hochregulation von Adhäsionsmolekülen begünstigt, die von verschiedenen Zelltypen innerhalb der verletzten Niere ausgeschieden werden [4]. Diese Reihe von Ereignissen erzeugt eine hohe Konzentration lokaler Zytokine und baut eine anhaltende entzündliche Mikroumgebung auf und bereitet dann Fibroblasten und Myofibroblasten darauf vor, aktiviert und expandiert zu werden, was schließlich zu renaler Fibrogenese und extrazellulärer übermäßiger Matrix(ECM)-Akkumulation und -Ablagerung führt. Myofibroblasten und Fibroblasten sind die wichtigsten Effektorzellen für die ECM-Produktion. Die ECM ist eine hochdynamische Struktur, die als Stützgerüst für Nierenparenchymzellen dient. Das Gleichgewicht zwischen Ablagerung und Abbau von ECM ist notwendig, um die Gewebehomöostase aufrechtzuerhalten, wohingegen ein Bruch dieses Gleichgewichts bewirktNierenfibrose.
Zistanche zu verkaufen
Eine Entzündung dient normalerweise als Schutzprozess, der Schäden beseitigt und die Nierenreparatur fördert. Eine ungelöste Entzündung induziert und initiiert jedochNierenfibrose. Als Reaktion auf Chemokine, die von verletzten residenten Nierenzellen freigesetzt werden, werden in einem Modell heterogene T-Zellen von der verletzten Niere angezogenNierenfibrose[5-9]. Bisher wurde die Rolle von T-Zellen ausschließlich unter Verwendung verschiedener Verarmungstechniken untersucht [10-13]. Zunehmende Studien zeigten, dass δT-Zellen, Th17-Zellen und CD4 plus T-Zellen eine profibrotische Wirkung auf verletzte Nieren ausüben [11,14], während Tregs die Niere vor Verletzungen schützen undFibrose[fünfzehn]. Bemerkenswerterweise können Tregs die aktivierten Immunzellen durch Granzym B oder Fas-FasL[16-18] töten und Makrophagen mit Phänotypübergang kontrollieren, um Entzündungen zu verhindern und die Gewebereparatur zu fördern [19-21]. Die Rolle vonCD8 plus T-Zellenbei Nierenentzündung uFibroseist weniger definiert. Hier zeigen wir diese Infiltration vonCD8 plus T-Zellenbesteht während des gesamten Prozesses der Nierenentzündung undFibroseund spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Ansammlung von Myofibroblasten in der verletzten Niere.
2. Ansammlung von Myofibroblasten in der NiereFibrose
Myofibroblasten sind an zahlreichen fibrotischen und vernarbenden Erkrankungen nach Verletzungen beteiligt. Lin et al. nutzten eine transgene Reportermaus, die verstärktes grün fluoreszierendes Protein (GFP) exprimiert, das durch den Kollagen-Typ-I-Alpha-1(colllal)-Promotor reguliert wird. identifizierten die Ursprünge von colla1-produzierenden Zellen in der Niere. Die Ergebnisse zeigten, dass Zellen, die -SMA exprimierten, ungefähr 75 Prozent der GFP-positiven Zellen ausmachten [22]. Es wird somit gezeigt, dass Myofibroblasten eine Hauptquelle der ECM-Produktion in diesen Läsionen sind, während Fibroblasten auch den Hauptbeitrag zur ECM des Bindegewebes leisten. Eine weitere wichtige Funktion von Myofibroblasten und Fibroblasten ist die homöostatische Aufrechterhaltung der ECM der Niere, in der sie sich befinden. Fibroblasten produzieren MMPs und TIMPs, die den Abbau und die Ablagerung von ECM regulieren. Während des Nierenumbaus und der Auflösung der Entzündung verändert die Expression von MMPs und TIMPs das Gleichgewicht, um die ECM-Ablagerung gegenüber einer Matrix-abbauenden Umgebung zu begünstigen, und anschließend werden Myofibroblasten durch Apoptose entfernt [23]. Die verbleibenden Fibroblasten, die einen Ruhezustand aufweisen, können von revertierten Myofibroblasten und peripheren Blutfibrozyten stammen [24].
Der genaue Ursprung der Myofibroblasten währendNierenfibroseist stark umstritten. Beträchtliche Forschung über den Ursprung von Myofibroblasten währendNierenfibrosehat Abstammungsverfolgungs- und Markerlokalisierungstechnologien eingesetzt und schließlich vorgeschlagen, dass Myofibroblasten von verschiedenen Vorläuferzellen abstammen können (Abbildung 1). Gegenwärtig umfassen mehrere identifizierte Ursprünge die Aktivierung residenter Fibroblasten [25,26], die Proliferation oder/und Differenzierung von Perizyten [22 ,27,28], epithelial-mesenchymaler Übergang (EMT)[29-31],endothelial-mesenchymaler Übergang (Endo-MT)[32,33] und aus dem Knochenmark stammende Zellen [10,34-40 ], von denen die Aktivierung residenter Fibroblasten der vorherrschende Beitrag ist [26]. Eine weitere und klassische Studie zeigte, dass 35 Prozent der Myofibroblasten an einer einseitigen Harnleiterobstruktion (UUO) leidenNierenfibrosewurden aus dem Knochenmark gewonnen [41]. Kürzlich wurde gezeigt, dass der Anteil aus der Differenzierung von mesenchymalen Stammzellen (MSCs)[42], Fibrozyten-zu-Fibroblasten-Übergang [36,37] und Makrophagen-zu-Myofibroblasten-Übergang (MMT)[39,43] besteht. Darüber hinaus gibt es einen Beitrag von EMT (5 Prozent), Endo-MT (10 Prozent) und interstitiellen Fibroblasten (50 Prozent). Gemeinsame Marker von Perizyten, wie PDGFR- und NG2, sind nicht vollständig spezifisch für Perizyten, sodass noch geklärt werden muss, ob die identifizierten Perizyten und interstitiellen Fibroblasten dieselben Populationen sind [44]. Darüber hinaus sind residente Fibroblasten, aus dem Knochenmark stammende Zellen und perivaskuläre Perizyten wahrscheinlich die Hauptquellen für aktivierte Fibroblasten und Myofibroblasten während der ersten Stunden nach UUO[22], während von EMT und Endo-MT stammende Myofibroblasten nicht angenommen werden bis sieben Tage nach UUO erscheinen. Es ist wichtig zu beachten, dass die Kollagenmatrix im frühen Stadium anfällig für Proteolyse istNierenfibrose. Daher in der AnfangsphaseFibroseist reversibel und verhindertFibrosekönnte ein wirksamer Teil der Behandlung sein. Ein weiteres wichtiges Thema ist, dass MSC-basierte Kryotherapie zunehmend Aufmerksamkeit erregt, da MSCs als Schutz dienen könnenFibrosebei Nierenerkrankungen [45].
Bemerkenswerterweise zeigen MMT und Fibrozyt-zu-Fibroblasten-Übergang, dass Myofibroblasten von Knochenmark-abgeleiteten Zellen übergehen. MMT könnte ein zentraler Kontrollpunkt für das Fortschreiten einer ungelösten Entzündung in eine pathogene Niere seinFibrose. Ein weiteres wichtiges Thema ist der Übergang von Fibrozyten zu FibroblastenNierenfibrosePathogenese. Eine seit langem bestehende Frage auf diesem Gebiet ist die Beziehung zwischen aus dem Knochenmark stammenden Fibrozyten und kollagenproduzierenden Makrophagen. Aufgrund des Mangels an exklusiven Markern für diese Zellen ist die Identifizierung von Fibrozyten aus Monozyten, Makrophagen, Fibroblasten und Myofibroblasten besonders problematisch. Jüngste Beobachtungen liefern einen weiteren Anstoß zur Aufklärung, wie Fibrozyten anhand des Gr1CD115--Kollagen-It-Phänotyps von den anderen Zellen unterschieden werden können, und es wird angenommen, dass sie sich im Knochenmark aus myeloischen Vorläuferzellen entwickeln und zu Verletzungsstellen wandern, wo sie sich differenzieren Fibroblasten und fördernNierenfibrose [35,37,46].
Abbildung 1. Die zellulären Ursprünge von Myofibroblasten bei Nierenfibrose
Der Prozess vonNierenfibrosewird hauptsächlich auf der Ebene der Gentranskription als Reaktion auf multiple extrazelluläre fibrotische Signale reguliert. Zu den lebenswichtigen Wachstumsfaktoren gehören der transformierende Wachstumsfaktor (TGF-), der aus Blutplättchen stammende Wachstumsfaktor (PDGF), der basische Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF2), der Bindegewebe-Wachstumsfaktor (CTGF), der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) und Angiotensin II. TGF- 1 gilt als der vorherrschende Vermittler der Pathologie vonNierenfibrose, während Interferon- （IFN- ）, Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) und knochenmorphogenetisches Protein 7 (BMP-7) die Produktion von Matrixkomponenten hauptsächlich dadurch hemmen, dass sie der Wirkung von TGF- 1 entgegenwirken [47-53 ]. Darüber hinaus können Myofibroblasten und Fibroblasten auch Entzündungsfaktoren sezernieren, die zur Entwicklung einer entzündlichen Mikroumgebung beitragen [54,55], wie TGF- 1, IL-1 , Interleukin-6 (IL -6), IL-13, IL-33 und Chemokine [56,57]. Somit spielt die entzündliche Mikroumgebung eine entscheidende Rolle bei der Induktion der Myofibroblasten-Akkumulation inNierenfibrose.
3. Unterschiedliche Phänotypen von CD8 plus T-Zellen bei Nierenentzündung und Fibrose
In der entzündlichen Mikroumgebung wirken eine Vielzahl entzündungsfördernder Faktoren wie TNF- , IFN- , IL-6, IL-1 , IL-23, IL-17, C3, C5a, C5b und entzündungshemmende Mediatoren einschließlich IL-4, TGF-, IL-10, Hämoxygenase 1, Resolving und Protectin D1 werden von residenten und rekrutierten Zellpopulationen sezerniert. Die Ausprägung und Wirkung dieser Entzündungsfaktoren weisen die Charakteristika der Zeit- und Konzentrationsabhängigkeit auf, die zentrale Determinanten der Verletzungs- und Reparaturphase sind [58]. Das Gleichgewicht zwischen entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Mediatoren hat einen signifikanten Einfluss auf das Ausmaß der Gewebeverletzung und -reparatur, entscheidet über die laufende Richtung zwischen ungelöster Entzündung und der Auflösungsphase und führt schließlich dazuNiereFibroseoder Rehabilitation. Aus klinischer Sicht impliziert dies ein besseres Verständnis der Kontrolle des Gleichgewichts in der verletzten Niere, was Anlass zu mehr damit verbundenen zielgerichteten Interventionsansätzen geben kannFibroseund Narbenbildung.
Während der Entzündung im FrühstadiumNierenfibrose, CD8 plus T-Zellenspielen eine zentrale Rolle im Gleichgewicht der entzündlichen Mikroumgebung. Als Reaktion auf eine akute und chronische Nierenschädigung gehen die Rekrutierung und Aktivierung von T-Lymphozyten typischerweise dem Einstrom von Makrophagen in die verletzten Nieren voraus [12]. Währenddessen erhöht das Knochenmark die Produktion und Freisetzung von Monozyten in den peripheren Kreislauf 59]. Die Akkumulation von CD8-T-Zellen nimmt ab Tag 1 zu und erreicht einen Höhepunkt am Tag 5 nach der UUO-Verletzung [60]. Es ist erwähnenswert, dass das Fehlen vonCD8 plus T-Zellenbeeinflussten die Expression von MCP-1, MIP-1a, MIP-1 und RANTES in UUO-behandelten Mäusen nicht [13], da andere T-Zell-Subpopulationen das Fehlen kompensieren konnten. CD4 plus T-Zellen undCD8 plus T-Zellenmehrere Chemokine produzieren, um die Rekrutierung von Monozyten zu induzieren, wie KC, MCP-1, MIP-1 , MIP-1 und RANTES[12,54]. Als Reaktion auf Kolonie-stimulierenden Faktor 1 (CSF1) können rekrutierte Monozyten in der Niere proliferieren, was die Entzündungsreaktion verstärkt [61-63]. IFN- und TNF- sezerniert vonCD8 plus T-Zellenrelevante Signalwege initiieren, um Makrophagen-Polarisierung in Richtung des M1-Phänotyps zu induzieren, der ein höheres Maß an proinflammatorischen Zytokinen wie TNF- und IL-1 , IL-6 und Chemokinen wie MCP-1[ 64].CD8 plus T-Zellenund Th2-Zellen sezernieren IL-4 und IL-13 und induzieren anschließend den infiltrierten M1-Phänotyp, sich in profibrotische M2-Makrophagen umzuwandeln, die an der Nierenreparatur und -regeneration beteiligt sind, die eine Hauptquelle von TGF- und entzündungshemmenden Stoffen sind Zytokine, wie IL-10, IL-1 [65]. Die andauernde Aktivierung von TGF- löst den Übergang der Makrophagen vom M2a-Phänotyp zu Myofibroblasten innerhalb der verletzten Niere (MMT) aus [38,39,66-69]. Es ist anzumerken, dass M2-Makrophagen die wichtigsten Effektorzellen für die TGF- 1-Produktion sind, die eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung intrinsischer Fibroblasten und der Akkumulation von Myofibroblasten spielen, indem sie EMT antreiben [53,70-73], Endo- MT [74-76], Fibrozyten-zu-Fibroblasten-Übergang [10,35-37, Makrophagen-zu-Myofibroblasten-Übergang (MMT)[39,43,66,77] und Perizytenproliferation [22,27] . Zusätzlich sezernieren M2-Makrophagen IGF-1 und PDGF, um das Überleben von Myofibroblasten aufrechtzuerhalten und die Proliferation und Aktivierung von ansässigen Fibroblasten zu erleichtern [78,79]. Die Ausstellung verschiedener Phänotypen von CD8t-Zellen bei Entzündungen undFibroseführt Forscher dazu, verschiedene Untergruppen von CD8-Plus-Zellen zu identifizierenNierenfibroseund entdecken Sie ihre Funktion.
4. Die Rolle von CD8 plus T-Zellen in der NiereFibrose
Eine Studie aus dem Jahr 2010 fand keine signifikante Wirkung fürCD8 plus T-ZelleninNierenfibrose[9]. Tappeineret al. gezeigt haben, dass CD4 plus T-Zellen aber nichtCD8 plus T-ZellenWiederherstellung der Schwere der UUO-induziertenFibrose. Nach Rekonstitution von RAG-/7-Mäusen mit CD4 plus T-Zellen bzwCD8 plus T-Zellenin einem verstopften Nierenmodell stellt sich die Rekonstitution mit CD4 plus T-Zellen wieder herFibrose, aber eine Rekonstitution von RAG-/-Mäusen mitCD8 plus T-Zellennicht wesentlich beeinflusstNieren-Fibrose. In Anbetracht rekonstituiertCD8 plus T-Zellenkann die Interaktion mit CD4 plus T-Zellen fehlen, um ihre Wirkung in vivo hervorzurufen, Tapmeier et al. vermutete dasCD8 plus T-Zellenspielen im UUO-Modell eine potenzielle antifibrotische Rolle.
Jüngste Beweise aus unserer Gruppe und anderen unterstützen die Idee, dass eine zunehmende Infiltration vonCD8 plus T-ZellendämpftNieren-Fibrosein Mäusen. CD8-Mangel verschlimmert sichNieren-Fibrose, während die adoptive Übertragung vonCD8 plus T-Zellenin CD8-KO-Mäuse abnimmtNierenfibrosebei mit UUO behandelten Mäusen 【13,60】. Zhaoet al. schlagen vor, dass IFN- -produziert wirdCD8 plus T-Zellenreichern sich in der obstruktiven Niere an, um vor UUO-induzierten zu schützenNierenfibrose[80]. Astaxanthin induziert die Rekrutierung und Infiltration vonCD8 plus T-Zellendurch Hochregulierung von CCL5. Daten von Prediman et al. offenbaren, dass Erschöpfung vonCD8 plus T-Zellenerhöht die renale fibrotische Genexpression in Angiotensin I(AngII)-infundierten apoE-/7-Mäusen.CD8 plus T-Zellenmoduliert durch p210-Impfstoff (apoB-100-verwandtes Peptid) könnte AngIl-induzierten Bluthochdruck lindern undNieren-Fibrose[81]. Diese Befunde weisen auf eine potenzielle antifibrotische und nierenprotektive Rolle hinCD8 plus T-Zellenund untermauern die Notwendigkeit, die Rolle zu definieren und den Mechanismus von CD8 plus T-Zellen zu verstehenNierenfibrose. Daten von Liu et al. deuten darauf hin, dass CD4 plus T-Lymphozyten, insbesondere Th2-Zellen, zum Fortschreiten von beitragenNierenfibrose[11]. Mehrere frühere Studien legten nahe, dass IL-2, TNF-a, IFN- und IL-12 die Entwicklung von menschlichen und murinen Fibrozyten hemmen könnten, während I-4, IL-13 förderten die Differenzierung von Fibrozyten von ihren Vorläufern [10,82,83].CD4 plus T-Zellen, die aus verstopften Nieren von CD8-KO-Mäusen isoliert wurden, fördern in vitro mehr Monozyten-zu-Fibroblasten-Übergänge als CD4 plus T-Zellen, die aus verstopften Nieren von WT-Mäusen isoliert wurden . Um festzustellen, obCD8 plus T-Zelleninteragieren mit CD4 plus T-Zellen, um ihre Wirkung auszuübenFibrose, CD4 plus T-Zellen wurden in CD8-KO-Mäusen oder mit CD8-T-Zellen rekonstituierten CD8-KO-Mäusen unter Verwendung eines monoklonalen CD4-Ab abgereichert, um fibrotische Bereiche zu untersuchen undFibrose-bezogenen Proteinspiegel in UUO-Nieren [13]. In Übereinstimmung mit Tapmeiers Ergebnissen fanden wir dasCD8 plus T-Zellennicht wesentlich beeinflussenFibrosein Abwesenheit von CD4 plus T-Zellen. Abbau von CD4 plus T-Zellen reduziertFibrosein der verstopften Niere, unabhängig von der Anwesenheit oder Abwesenheit vonCD8 plus T-Zellen.
Cistanche männliche Vorteile
5. IFN- -Produktion von CD8 plus T-Zellen bei Nierenfibrose
Mehrere frühere Studien haben auch darauf hingewiesen, dass CD8 plus T-Lymphozyten eine Rolle bei der Erzeugung einer Th1-Immunität und bei der Hemmung der Th2-Antwort spielen könnten [84-86]. Unser vorheriger Bericht deutete darauf hin, dass der CD8-Mangel zunimmtFibrosedurch Förderung der Differenzierung von CD4 plus T-Zellen zu Th2 [13]. Wir isolierten CD4 plus T-Zellen aus den verstopften Nieren von WT- und CD8-KO-Mäusen und untersuchten die mRNA-Expression der Th1-Marker IFN-y und T-bet sowie der Th2-Marker IL-4 und GATA3. Die IFN-y- und T-bet-mRNA-Expression nahm ab, während die IL-4- und GATA3-Expression in CD4-plus-T-Zellen, die aus CD8-KO-UUO-Nieren isoliert wurden, im Vergleich zu WT-CD4-plus-T-Zellen zunahm. Diese Daten zeigen, dass die Erschöpfung vonCD8 plus T-Zellenfördert die Differenzierung von CD4 plus T-Zellen zu einem Th2-Phänotyp.
Eine frühe Studie zeigte, dass von natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) ausgeschiedenes IFN-y die Aktivierung von Fibroblasten zum Myofibroblasten-Phänotyp hemmt und reduziertNierenfibrose[87]. Konsequenterweise haben Fariba et al. schlugen vor, dass das IFN-γ-Peptidomimetikum Fibro Feron gezielt auf PDGF R-überexprimierende Myofibroblasten abschwächtNierenfibrose[88]. Ryoet al. zeigten, dass Interferon- die antifibrotische Wirkung von mesenchymalen Stammzellen (MSCs) auf experimentelle Weise verstärktNierenfibrose, und durch die Sekretion von Prostaglandin E2 können MSCs eine schützende Wirkung auf Ratten ausüben, die einer Ischämie-Reperfusionsverletzung (IRI) und UUO ausgesetzt sind[89]. In den letzten Jahren haben Studien von Patricia et al. schlagen vor, dass neben NK (durch IFN-y) und dendritischen Zellen (durch IL-12) CD8 plus T-Lymphozyten als eine weitere Quelle von IFN-y ebenfalls die Entwicklung des CD4 plus Th1-Phänotyps fördern 【90】.IFN- begünstigt die Th1-Zelldifferenzierung von CD4 plus T-Zellen und hemmt die Th2-Zelldifferenzierung [91,92]. Bemerkenswert,CD8 plus T-Zellenproduzieren einen höheren Spiegel an IFN- als CD4 plus T-Zellen nach TCR-Aktivierung 【90】. Darüber hinaus übt IFN- eine antifibrotische Wirkung auf geschädigte Nieren aus, indem es die Aktivierung und Proliferation von Fibroblasten hemmt und die Kollagensynthese reduziert [93]. Es kann wichtig sein, das Verständnis von Mechanismen und Therapien von zu verbessernNierenfibroseum die exprimierenden Eigenschaften von Zytokinen während des pathologischen Prozesses zu untersuchen. Daten aus unserer vorherigen Studie zeigten die Rollen vonCD8 plus T-Zellenbei Nierenentzündung uFibrose, wo IFN- eine Schlüsselrolle im Regulationsmechanismus von CD8 plus T-Zellen im pathologischen Prozess spielt [13]. Wir haben isoliertCD8 plus T-Zellenaus IFN-y KO-Mäusen und injizierte ihnen oder WTCD8 plus T-Zellenin CD8 KO-Mäuse. Die Ergebnisse zeigten, dass WTCD8 plus T-Zellenkonnte die Differenzierung von CD4 plus T zu Th2-Zellen reduzieren undNierenfibrose, während Rekonstitution durch IFN-KOCD8 plus T-Zellenhat nicht beeinträchtigtFibroseoder Übergang von Th1 in den Th2-Phänotyp. Übereinstimmend zeigten einige Daten unserer Gruppe und anderer, dass IFN-y von sekretiert wurdeCD8 plus T-Zellenhemmt den Übergang von Th1-Zellen in Th2-Zellen und verringert somit die M2-Makrophagenpolarisation und den Makrophagen-zu-Myofibroblasten-Übergang oder den Monozyten-zu-Fibroblasten-Übergang, was anschließend das Ausmaß abschwächtNierenfibrose(Abbildung 2) [11,13].
6. Die Funktionen von CD8 plus T-Zell-Untergruppen, die durch CD44, CD25 und CD62L bei der Ansammlung von Myofibroblasten identifiziert wurdenNierenfibrose
Derzeit werden zytolytische CD8 plus T-Effektorzellen gemäß der Zytokinsekretion in zwei Subpopulationen eingeteilt. Typ 1CD8 plus T-Zellen（Tc1）sezerniert IFN- , während Typ 2CD8 plus T-Zellen(Tc2) sezernieren hauptsächlich IL-4 und IL-5 [94].Obwohl beide Subpopulationen von Effektorzellen im menschlichen peripheren Blut und bei Patienten mit verschiedenen klinischen Erkrankungen identifiziert wurden [95-99], sind ihre Rollen und Auswirkungen auf die Nierenentzündung undFibrosebleiben relativ undefiniert. Wir identifizierten zwei Untergruppen von CD8 plus T-Zellen in einem UUO-induzierten MausmodellNierenfibrose, Tc1 (CD44 plus CD25-CD62L-) und Tc2 (CD44 plus CD25highCD62Llow), die verschiedene Wirkungen beim Aufbau eines entzündlichen und profibrotischen Milieus ausüben. Während des frühen Entzündungsstadiums sind Tcl-Zellen die Hauptpopulation. Tcl und Tc2 sezernieren Chemokine, die Makrophagen rekrutieren. Zusätzlich könnten Tcl und Tc2 die Sekretion von Chemokinen infiltrierter Makrophagen und Fibroblasten erhöhen. Nach der Entwicklung vonFibrose, CD8 plus T-Zellen gehen in den Tc2-Phänotyp über, der eine höhere Menge an IL-4 und IL-13 absondert als Tc1, um die Akkumulation von M2-Makrophagen und Myofibroblasten in der verstopften Niere zu induzieren (Abbildung 2). Unsere Ergebnisse zeigten, dass mit Tc1- behandelte Makrophagen Fibroblasten aktivieren, um Entzündungsfaktoren zu sezernieren und übermäßige ECM zu produzieren. Es ist anzumerken, dass sowohl Ic1 als auch Tc2 IFN-y sezernierten, um den Übergang von CD4*-T-Zellen zum Th2-Phänotyp zu hemmen, und somit die Expression von IL-4 und IL-13 und die Akkumulation von M2a verringerten phänotypische Makrophagen und Myofibroblasten [67,68,100]. Darüber hinaus zeigten einige Studien, dass Subpopulationen von Th1-Zellen, die IFN- produzieren, mit der zytotoxischen Wirkung von in Zusammenhang zu stehen scheinenCD8 plus T-Zellen [101].
7. Cytotoxische Wirkung von CD8 plus T-Zellen auf Fibroblasten
Zytotoxische T-Lymphozyten könnten Krebszellen, infizierte Zellen und geschädigte Zellen abtöten. CD8-T-Zellen sind bei vielen zytotoxischFibroseKrankheiten wie LeberFibrose[102], systemische Sklerose [103], LungeFibrose[104], Wundheilung [105] und Tumor [106]. Einige Daten zeigen, dass T-Zellen Fibroblasten-Apoptose induzieren könnten [107-110]. Allerdings verringert sich ihre zytotoxische WirkungNierenfibrosewurde nicht gut untersucht.
Es gibt zwei direkte Wege für CTL-vermittelte Zytotoxizität auf Zielzellen. Aktivierte CD8-T-Zellen produzieren einen FAS-Liganden, der mit FAS auf der Zielzelle interagiert, was durch die Aktivierung von Caspase-8 und Caspase-3 zur Apoptose der Zielzellen führt. Die andere Art und Weise, wie CD8 plus zytotoxische Effektorzellen verwendet werden, erfolgt über die kalziumabhängige Freisetzung von spezialisierten lytischen Granula, einschließlich hauptsächlich Perforin und Granzymen. Perforin polymerisiert, um Transmembranporen in der Membran der Zielzelle zu bilden, was die Diffusion von Granzymen in das Zytosol ermöglicht und so die Apoptose der Zielzelle durch die Aktivierung von Caspase-3 einleitet [111,112].
CD11c ist ein Marker, der zur Identifizierung und Charakterisierung von Untergruppen dendritischer Zellen (DC) verwendet wird [113]. 1987 berichtete eine Studie erstmals über diese zytotoxische WirkungCD8 plus T-Zellenkönnte CD1lc exprimieren [114]. CD1lctCD8 plus T-Zellenweisen in vitro und in vivo starke zytotoxische Wirkungen auf [115]. Chenet al. fanden heraus, dass CD11ct, das auf eine bakterielle Infektion ansprichtCD8 plus T-Zellenstellen eine heterogene Population dar, die weiter in CD11chigh unterteilt werden kannCD8 plus T-Zellenund CD11clowCD8 plus T-Zellen. Ersteres konnte die aktivierten CD4 plus T-Zellen sowohl in vitro als auch in vivo direkt abtöten, während letzteres reichlich IFN- sezernieren und die Apoptose der OVA-transfizierten EL4(EG7)-Zielzellen durch Perforin induzieren konnte [107. In ähnlicher Weise trennten wir CD11c'CD8 plus T-Zellen und CD11c-CD8 plus T-Zellen aus der Niere von Mäusen, die UUO ausgesetzt waren, und detektierten mRNA-Expressionen von Zytotoxizitäts-bezogenen Genen wie Perforin 1, Granzym A, Granzym B und FAS-Liganden in den zwei CD8T-Zellen und identifizierte, welcher Zelltyp Apoptose durchlaufen hatte. Darauf deuteten die Ergebnisse hinCD8 plus T-Zellenwurden um Fibroblasten herum verteilt, und sie sind mit Fibroblasten-Apoptose verwandt. CD1lctCD8 plus T-Zellenkönnte höhere Werte der zytotoxizitätsbezogenen Gene exprimieren als CD11c-CD8 plus T-Zellen. Zu beachten ist, dass CD1lctCD8 plus T-Zellenspielen eine wichtige Rolle beim Abtöten von Fibroblasten (Abbildung 2), obwohl CD1lc-CD8 plus T-Zellen auch Fibroblasten-Apoptose induzieren könnten. Leider haben wir nicht weiter identifiziert, wie die beiden Zellen jeweils zytotoxische Wirkungen auf Fibroblasten zeigen. Um therapeutische Maßnahmen zur Abschwächung zu entwickeln, ist ein besseres Verständnis der Ausrichtung auf die Apoptose von aktivierten Fibroblasten und Myofibroblasten erforderlichNierenfibrose.
8. Einige Einschränkungen der bestehenden Forschung und Perspektive
CD8 plus T-Zellenspielen eine zentrale Rolle in der adaptiven Immunantwort. Die Aktivierung von CD8-plus-T-Zellen erfolgt durch die Erkennung des von Pathogenen stammenden Peptid-Major-Histokompatibilitätskomplexes Klasse I (pMHC-I) von Antigen-präsentierenden Zellen (APCs)[116]. Allerdings ist der Mechanismus derCD8PlusT-Zellel Aktivierung einNierenfibrosedurch sterile Entzündung induziert, ist nicht aufgeklärt. Der Phänotyp und die Funktion vonCD8 plus T-ZellenVeränderungen mit der entzündlichen Mikroumgebung. Eine Einschränkung der aktuellen Forschung ist, dass das Gleichgewicht vonCD8 plus T-ZellenTeilmengen bei Mäusen mitNierenfibroseist unklar. Wie man verbessertNierenfibrosedurch AuswuchtenCD8 plus T-ZellenTeilmengen können eine zu berücksichtigende Frage sein. Daten von Schumacher et al. zeigen, dass die Fähigkeit, autologe Tumoren zu erkennen, auf ungefähr 10 Prozent der tumorinfiltrierenden begrenzt istCD8 plus T-Zellen[117]. Frühere Forschungen bestätigten, dass CD11c plus CD8 plus Zellen 58 Prozent der ausmachenCD8 plus T ZellenBevölkerung in den verstopften Nieren. Die eingeschränkte Charakterisierung der beiden CD1lctCD8 plus T-Zellenund CD1lc-CD8 plus T-ZellenPopulationen nach ihrem grundlegenden Phänotyp ist eine zusätzliche Einschränkung. Tatsächlich bestätigen wir nicht, dass diese Populationen alle funktionelle zytotoxische T-Zellen sind, und können nicht feststellen, wie viele dieser Zellen notwendigerweise mit der Anzahl zytotoxischer T-Zellen korrelieren. CD1lctCD8 plus T-Zellenkann andere Marker exprimieren und andere Funktionen erfüllen. CD8 plus T-Zellen könnten durch die zytotoxische Wirkung Tumorzellen abtöten. Wir fanden heraus, dass CD8 plus T-Zellen auch zytotoxische Wirkungen auf Fibroblasten zeigen, aber es ist nicht bekannt, ob die zytotoxische Wirkung spezifisch ist. Wir stellten die Hypothese auf, dass TCR von zytotoxischen T-Zellen umgebende Myofibroblasten erkennt, die sich in einem überaktivierten und alternden Zustand befinden. Einzelzell-RNA-Seg- und Massenspektrometrie-Analysen können helfen, diese Rätsel zu entlarven, indem sie die genetische und funktionelle Heterogenität verschiedener Untergruppen von CD8-T-Zellen vergleichen.
Abbildung 2. Regulierung des Makrophagen-zu-Myofibroblasten-Übergangs.(1) Als Reaktion auf eine Nierenschädigung erhöht das Knochenmark die Produktion und Freisetzung von Monozyten in das periphere Blut. Zirkulierende Monozyten werden in die verletzte Niere rekrutiert, ein Prozess, der von den Chemokinen abhängt, die teilweise von ansässigen T-Lymphozyten und Makrozyten sezerniert werden [118,119]. Rekrutierte Monozyten können sich in der Niere vermehren, um die Entzündungsreaktion zu verstärken. （2） IFN- produziert von Th1 und CD8 plus T-Lymphozyten fördern die Polarisierung von Makrophagen in Richtung eines proinflammatorischen M1-Phänotyps [85,90]. (3) Die infiltrierten Makrophagen nehmen als Reaktion auf IL4 und IL13, die von Th2- und Tc2-Zellen exprimiert werden, einen entzündungshemmenden M2-Phänotyp an [82]. Die andauernde Aktivierung von TGF- löst den Makrophagen-Übergang von einem M2a-Phänotyp zu Myofibroblasten innerhalb der verletzten Niere (MMT) aus [38,39,66-69]. Diese von MMT abgeleiteten Myofibroblasten induzieren die Akkumulation und Ablagerung von ECM und fördern anschließend die Entwicklung vonNierenfibrose[38,39,43]. (4) Während dieses Vorgangs werden zwei Teilmengen vonCD8 plus T-Zellen, Tcl- und Tc2-Zellen sezernieren IFN-y, um die Differenzierung von Th2-Zellen zu hemmen, was die durch Th2-Zellen induzierte übermäßige Polarisierung von M2a-Zellen verhindern kann [34]. (5) Tc1- und Tc2-Zellen könnten Zytotoxizitäts-bezogene Faktoren sezernieren, um die Apoptose von Fibroblasten zu induzieren und anschließend die Expansion von Myofibroblasten zu unterdrücken.
Cistanche männliche Vorteile
9. Schlussfolgerungen
Das hat unsere vorherige Studie ergebenCD8 plus T-Zellenan der gesamten Nierenentzündung teilnehmen undFibroseProzess und reduzieren Myofibroblasten Akkumulation währendNieren-Fibroseauf zwei Arten: (1) IFN-γ-ProduktionCD8 plus T-Zellenreduzieren die Differenzierung von CD4 plus T-Zellen in Th2-Zellen, um Entzündungen zu kontrollieren undFibrose. (2) CD11ktCD8 plus T-Zellenin den verstopften Nieren könnte Fibroblasten-Apoptose induzieren. Es kann für die Vorbeugung und Behandlung von Vorteil seinNierenfibroseum die Anzahl und Funktion von CD8T-Zellen in verschiedenen Perioden der Fibrogenese zu regulieren. Immer mehr Forschung über die Wirkung vonCD8 plus T-Zellenzur Regulierung von Nierenentzündungen und zur DämpfungFibrosewird notwendig sein.
Verweise
1. Kurzhagen, JT; Dellepiane, S. Cantaluppi, V.; Rabb, H.AKI: Ein zunehmend anerkannter Risikofaktor für die Entwicklung und Progression von CKD. J.Nephrol.2020, 33, 1171-1187. [Querverweis] [PubMed]
2. Chen, GY; Nunez, G. Sterile Entzündung: Erkennen und Reagieren auf Schäden. Nat. Rev. Immunol. 2010, 10, 826-837. [Querverweis] [PubMed]
3. Chung, ACK; Lan, HY Chemokine bei Nierenverletzungen. .Bin. Soc.Nephrol.2011,22,802-809.[CrossRef][PubMed]
4. Ratliff, BB; Rabadi, MM; Vasko, R.; Yasuda, K.; Goligorsky, MS Boten ohne Grenzen: Mediatoren der systemischen Entzündungsreaktion bei AKI. J.Amm. Soc. Nephrol.2013, 24,529-536. [Querverweis] [PubMed]
5. Robertson, H.; Ali, S.; McDonnell, BJ; Burt, AD; Kirby, JA Chronische renale Allotransplantat-Dysfunktion: Die Rolle des T-Zell-vermittelten Übergangs von tubulären Epithelzellen zu mesenchymalen Zellen. J.Am.Soc. Nephrol.2004,15, 390-397. [CrossRef][PubMed]
6. Kitagawa, K.; Wada, T.; Furuichi, K.; Hashimoto, H.; Ishiwata, Y: Asano, M.; Takeda, M.; Kuziel, WA; Matsushima, K.; Mukaida N.; et al. Blockade von CCR2 verbessert progressiveFibrosein Niere. Bin. J. Pathol.2004,165, 237-246. [Querverweis]
7. Eis, V.; Luckow, B.; Vielhaueret al. Der Chemokinrezeptor CCR1, aber nicht CCR5, vermittelt die Leukozytenrekrutierung und nachfolgendeNierenfibrosenach einseitiger Ureterobstruktion. Marmelade. Soc. Nephrol.2004,15, 337-347. [Querverweis]
8. P Anders, HJ; Vielhauer, V; Frink, M.; Linde Y et al, Ein Chemokinrezeptor-CCR-1-Antagonist reduziertNierenfibrosenach einseitiger Ureterligatur. J. Clin. Untersuchen. 2002, 109, 251-259. [Querverweis]
9. Tapmeier, TT; Angst, A.; Braun, K.; Choudhury, P; Säcke, SH; Sheerin, NS; Wong, W. Schlüsselrolle von CD4 plus T-Zellen inNierenfibrosenach Harnleiterobstruktion. Niere Int. 2010, 78, 351-362. [Querverweis]
10. Niedermeier, M;Reich, B.∶Gomez, MR;Denzel, A.; Schmidbauer, K.;Göbel,N.;Talke, Y.;Schweda, F;Mack, M. CD4 plus T-Zellen kontrollieren die Differenzierung von Grl plus Monozyten zu Fibrozyten. Proz. Natl.Acad.Sci.USA 2009, 106, 17892-17897. [Querverweis]
11. Liu, L.; Kou, P; Zeng, Q.; Pei, G.; LiY; Liang, H.; Xu, G.; Chen, S.CD4 plus T-Lymphozyten, insbesondere Th2-Zellen, tragen zum Fortschritt beiNierenfibrose. Bin. J. Nephrol.2012, 36, 386-396. [Querverweis]
12. Peng, X.; Xiao, Z.; Zhang, J.; Li, Y.; Dong Y; Du, J.IL-17A, das sowohl von δ-T- als auch von Th17-Zellen produziert wird, fördertNierenfibroseüber RANTES-vermittelte Leukozyteninfiltration nach Nierenobstruktion. I. Pathol. 2015.235,79-89. [Querverweis]
13. Dong, Y.; Yang, M.; Zhang, J.; Peng, X.; Cheng, J.; Cui, T.; Du, J. Depletion ofCD8 plus T-ZellenVerschlimmert den CD4 plus T-Zell-induzierten Monozyten-zu-Fibroblasten-Übergang inNierenfibrose. I. Immunol. 2016. 196.1874-1881. [Querverweis]
14. Korn, T.; Betelli, E.; Oukka, M;Kuchroo, VKIL-17 und Th17 Cells.Annu.Rev.Immunol.2009, 27, 485-517. [Querverweis]
15. Do Valle Duraes, F.; Lafont, A.; Beibel, M.; Martin, K.; Darribat, K.; Cuttat, R.; Waldt, A.; Naumann, U.; Wieczorek, G.; Gallisch, S.; et al. Die Landschaftsgestaltung von Immunzellen zeigt eine schützende Rolle für regulatorische T-Zellen während einer Nierenverletzung undFibrose.JCI Insight 2020,5. [Querverweis]
16. Gondek, DC; Lu, LF; Quezada, SA; Sakaguchi, S.; Noelle, RJ Cutting edge: Die kontaktvermittelte Unterdrückung durch CD4 plus CD25 plus regulatorische Zellen beinhaltet einen Granzym B-abhängigen, Perforin-unabhängigen Mechanismus. I. Immunol. 2005,174,1783-1786.[CrossRefl
17. Zheng, L.; Sharma, R.; Gaskin, F; Fu, SM; Ju, STA neuartige Rolle von IL-2 bei organspezifischer Autoimmunentzündung jenseits des regulatorischen T-Zell-Checkpoints: Sowohl IL-2-Knockout als auch Fas-Mutation verlängern die Lebensdauer von Scurfy-Mäusen, jedoch durch unterschiedliche Mechanismen. J. Imunol.2007, 179, 8035-8041.[CrossRef]
18. Strauss, L.; Bergmann, C.; Whiteside, TL Human zirkulierende CD4 plus CD25highFoxp3 plus regulatorische T-Zellen töten autologe CD8 plus, aber nicht CD4 plus Responderzellen durch Fas-vermittelte Apoptose. J. Immunol. 2009, 182, {{9 }}.[Querverweis]
Notiz:Das Obige ist keine vollständige Referenzliste
