Positive Auswirkungen exogener ketogener Nahrungsergänzungsmittel auf Alterungsprozesse und altersbedingte neurodegenerative Erkrankungen Teil 4

Es wurde gezeigt, dass die Eliminierung seneszenter Zellen durch Senolytika (wie assenolytische Cocktails, die Quercetin und Dasatinib enthalten) lindernde Wirkungen auf altersbedingte Krankheiten wie Alzheimer und Parkinson hervorrufen und die Gesundheit älterer Menschen verbessern kann [192,203,219].

Mit der Verlängerung der menschlichen Lebensspanne haben Anti-Aging-Medikamente immer mehr Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Anti-Aging-Medikamente können nicht nur den Muskelschwund verlangsamen und chronische Krankheiten reduzieren, sondern auch das Gedächtnis positiv beeinflussen.

Erstens haben Anti-Aging-Medikamente häufig antioxidative Funktionen. Schäden durch freie Radikale sind eine der Ursachen des Alterns und Antioxidantien können dabei helfen, die durch freie Radikale verursachten Schäden zu reduzieren. Einige Studien haben darauf hingewiesen, dass antioxidative Substanzen wie Vitamin C, Vitamin E usw. Schäden an Gehirnzellen wirksam vorbeugen und sich somit positiv auf das Gedächtnis auswirken können.

Zweitens können einige Anti-Aging-Medikamente auch das Wachstum von Gehirnneuronen fördern und die Lern- und Gedächtnisfähigkeit verbessern. Beispielsweise hat die langfristige Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln, cerebrovasoaktiven Arzneimitteln, Amidasen und anderen Arzneimitteln potenzielle Auswirkungen auf die Verbesserung des Gedächtnisses gezeigt.

Schließlich kann die modulierende Wirkung von Anti-Aging-Medikamenten auch zur Verbesserung des Gedächtnisses beitragen. Beispielsweise können einige Steroidmedikamente eine positive Rolle bei der Verbesserung des Gedächtnisses spielen, indem sie das Gleichgewicht der Neurotransmitter im Gehirn regulieren.

Es ist wichtig zu beachten, dass Anti-Aging-Medikamente nur dazu beitragen können, die Tendenz zum Gedächtnisverlust zu lindern, nicht aber das Gedächtnis verändern. Darüber hinaus ist es am besten, sichere und zuverlässige Anti-Aging-Medikamente auszuwählen und diese gemäß den Empfehlungen in der Gebrauchsanweisung des Arzneimittels anzuwenden, um Nebenwirkungen zu vermeiden.

Insgesamt besteht ein positiver Zusammenhang zwischen Anti-Aging-Medikamenten und dem Gedächtnis. Durch den richtigen Einsatz von Anti-Aging-Medikamenten, ausreichend Schlaf und gesunder Ernährung können wir den Alterungsprozess verlangsamen und gleichzeitig ein gutes Gedächtnis und eine gute kognitive Funktion erhalten. Wir müssen das Gedächtnis verbessern, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, denn Cistanche deserticola ist ein traditionelles chinesisches Arzneimittel mit vielen einzigartigen Wirkungen, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit von Cistanche deserticola beruht auf den zahlreichen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Gerbsäure, Polysaccharide, Flavonoidglykoside usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf verschiedene Weise fördern.

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Eine weitere chemotherapeutische Strategie ist die Verabreichung von Xenomorphika (z. B. Metformin und Rapamycin), um Merkmale der Seneszenz (z. B. Verringerung der Produktion und Freisetzung von SASP-Faktoren) zu lindern (zu beseitigen) (Abbildung 1), ohne seneszierende Zellen zu eliminieren, was sowohl das Altern als auch die Entwicklung verzögern kann altersbedingte Erkrankungen [194]. Es wurde vermutet, dass mTOR unter anderem eine Rolle bei der Kontrolle der Lebensspanne spielt [220].

Tatsächlich kann Rapamycin (Sirolimus; als mTOR-Inhibitor) (Abbildung 1) das Risiko der Entwicklung altersbedingter Erkrankungen, wie z. B. neurodegenerativer Erkrankungen, verringern, den altersbedingten Rückgang des Gedächtnisses und der Lernfunktionen verbessern und die Lebenserwartung verlängern [74,220].

Rapamycin reduziert die Sed-Akkumulation von A und Tau, was zu einem geringeren Verlust von Neuronen, einer abgeschwächten Neuroinflammation und einer gelinderten kognitiven Dysfunktion in Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit führt [221]. Resveratrol fördert auch die Clearance von A-Peptiden [95], wahrscheinlich durch Hemmung von mTOR und Aktivierung von AMPK [,5], und verhindert kognitive Beeinträchtigungen [222] in verschiedenen Zelllinien und Modellen der Alzheimer-Krankheit.

Somit deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass Resveratrol und Rapamycin neuroprotektive, lindernde Wirkungen auf die Gesundheitsspanne, die Lebensdauer und altersbedingte Krankheiten haben, die wahrscheinlich unter anderem auf die Modulation von Autophagie und Proteostase (über mTOR-Hemmung) sowie auf Entzündungen zurückzuführen sind [211,212,220] (Abbildung 1). .

Rapamycin und Metformin (ein Antidiabetikum, das den IGF-Spiegel, die Insulinresistenz und den Insulinspiegel senkt) reduzierten die Akkumulation von -Synuclein und verbesserten Verhaltensstörungen in Modellen der Parkinson-Krankheit [74,220,223].

Darüber hinaus hemmt Metformin die mitochondriale Elektronentransportkette (ETC-Komplex I: NADH/Ubichinonoxidoreduktase; dadurch oxidative Phosphorylierung), wodurch die zytoplasmatischen AMP/ATP- und ADP/ATP-Verhältnisse erhöht wurden, was zu einer direkten Aktivierung (Phosphorylierung) von AMPK [224,225] und einer Abnahme führte ROS-Spiegel [226]. Die Aktivierung von AMPK (z. B. durch Metformin) (Abbildung 1) steigert die mitochondriale Biogenese (über SIRT1/PGC-1) und die Lipid-Beta-Oxidation (über ACCs), hemmt die Glukoseproduktion in der Leber und lindert die Proteostase (über mTOR-Hemmung), verstärkt die Autophagie (über mTOR-Hemmung und Aktivierung von ULK1), löst Hypoglykämie aus (sinkende Plasmaglukosespiegel, z. B. durch eine verbesserte hepatische Insulinsensitivität, was zu einer Verringerung der hepatischen Glukoseproduktion führt), verbessert die Nährstoffwahrnehmung (über IIS/mTOR/SIRT1). Wege), hemmt NF-κB, verbessert die DNA-Reparatur und senkt den Spiegel proinflammatorischer Zytokine (z. B. durch Aktivierung von SIRT1) [6,12,225–228], was zu einer mildernden Wirkung auf Alterungsprozesse und damit verbundene neurodegenerative Erkrankungen führt.

Als AMPK-unabhängiger Einfluss kann Metformin die ROS-Produktion hemmen (z. B. durch Hemmung des mitochondrialen ETC und Aktivierung des antioxidativen Transkriptionsfaktors Kernfaktor Erythroid 2-verwandter Faktor 2/Nrf2) (Abbildung 1) und die Autophagie verstärken (durch direkte Hemmung von mTOR). ), die SIRT1-Aktivität steigern (insbesondere wenn der NAD+-Spiegel stark reduziert ist), eine DNA-Schaden-ähnliche Reaktion aktivieren (und die DNA-Reparatur wahrscheinlich über p53 erleichtert), die NF-κB-Signalisierung und die Synthese (Freisetzung) von proinflammatorischen Zytokinen abschwächen, SASP-Faktoren über Nrf2 hemmen und verringern Insulinspiegel und IGF-1-Spiegel, dadurch Insulin/IGF-1-Signalisierung (wodurch die mTOR-Aktivität verringert wird) [66,86,225,229–232].

Alle diese Prozesse können die Lebensspanne verlängern und lindernde Auswirkungen sowohl auf das Alter als auch auf altersbedingte Krankheiten wie die Alzheimer-Krankheit und die Parkinson-Krankheit haben [224,225,233]. Darüber hinaus hemmt Metformicanto die vorzeitige Stammzellalterung (über Nrf2) und fördert die Stammzellverjüngung (durch AMPK). ) [234], beeinflussen Histonmodifikationen (z. B. durch Aktivierung von SIRT1, Hemmung von HDACs der Klasse II und HAT-Phosphorylierung) über AMPK-abhängige und unabhängige Wege [235], erhöhen die Spiegel mehrerer miRNAs, die an der Regulierung des Alterns beteiligt sind und zelluläre Seneszenz, wahrscheinlich über AMPK [236] und Reduzierung der Telomerverkürzung (z. B. über AMKP/PGC-1 /Telomeric Repeat-Containing RNA/TERRApathway; TERRA wird von Telomeren transkribiert und spielt eine wichtige Rolle beim Schutz der Telomerintegrität) [225,237,238 ] (Abbildung 1).

Tatsächlich wurde gezeigt, dass die Aktivierung von AMPK sowohl die Genexpression steigern kann (z. B. durch Phosphorylierung/Inaktivierung von HDACs und die Aktivierung von HAT1- hervorgerufene Acetylierung von Histonen) als auch die Gentranskription hemmen kann (z. B. über erhöhte zelluläre NAD+-Spiegel usw.). , als Folge erhöhte SIRT1-Deacetylierungsaktivität) [235]. Darüber hinaus kann Resveratrol auch die Lebensdauer verlängern und neurodegenerativen Erkrankungen vorbeugen [239].

Beispielsweise kann Resveratrol entzündungshemmende und antioxidative Wirkungen hervorrufen (z. B. den Spiegel von ROS, p53, NF-κB und proinflammatorischen Zytokinen wie TNF- und IL-1 senken) [5] und die mittlere Lebenserwartung erhöhen und maximale Lebensdauer in Modellen der Alzheimer-Krankheit [240]. Darüber hinaus verbesserte Resveratrol die Motoneuronenfunktion und verlängerte die Lebensdauer in einem Mausmodell der amyotrophen Lateralsklerose [241].

Es wurde vermutet, dass Resveratrol seine Wirkung über die Aktivierung von AMPK/SIRT1--modulierten Signalwegen entfalten könnte [242] (Abbildung 1), durch die dieses Arzneimittel mehrere Substrate wie asp53, PGC-1 und FOXOs (z. B. FOXO3) und SREBP1 führen zur Induktion eines Zellzyklusstopps, der mitochondrialen Biogenese, der DNA-Reparatur, der Reaktion auf oxidativen Stress, der Autophagie und der Regulierung des Lipidstoffwechsels [6,101,243]. Beispielsweise kann SIRT1 über Nrf2 [5] die durch ROS und NF-κB hervorgerufenen Effekte (z. B. Neuroinflammation) verringern (Abbildung 1).

Es wurde jedoch auch vermutet, dass nicht nur SIRT, sondern auch PGC1- die Expression von Nrf2 erhöhen kann [244,245] und AMPK die nukleare Translokation von Nrf2 verstärkt [246]. Basierend auf diesen Ergebnissen wurden wirksamere Sirtuin-aktivierende Verbindungen entwickelt, wie z. B. SRT2104, das möglicherweise ein vielversprechendes Anti-Aging-Medikament ist (z. B. verlängert es die Lebensdauer und verringert entzündliche Prozesse) [247].

Andere Naturprodukte wie Curcumin, Beriberi, Ne und Quercetin [6] können ebenfalls positive Auswirkungen auf die Lebensdauer (durch Verlangsamung des Alterns), das Alter und altersbedingte Krankheiten haben, beispielsweise durch AMPK-Aktivierung und mTOR-Hemmung (z. B. um zu induzieren). Autophagie), Aktivierung von SIRT1 (zur Förderung der mitochondrialen Biogenese) und entzündungshemmende Wirkungen [74,248–250].

Laut Thuthe deutet die Verabreichung von Chemotherapeutika darauf hin, dass therapeutische Hilfsmittel und Medikamente Alterungsprozesse durch Aktivierung oder Hemmung bestimmter Signalwege modifizieren und auch die Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen (wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und amyotrophe Lateralsklerose) verhindern (oder deren Symptome verbessern) können. , verbessern das Gedächtnis und die Lernfunktionen und verlängern die Lebenserwartung.

3. Linderung der Auswirkungen der Ketose auf die Lebensdauer, das Altern und altersbedingte neurodegenerative Erkrankungen

3.1. Durch Ketose hervorgerufene neuroprotektive Wirkungen und nachgeschaltete Signalwege

Es wurde gezeigt, dass Ketose und die Verabreichung von HB (als alternativer Energieträger zu Glukose) die mitochondriale ATP-Produktion und ATP-Freisetzung steigern können, was zu einem erhöhten extrazellulären Spiegel von Purinnukleosid Adenosin führt (über den ATP-Metabolismus) [251–253].

Adenosin kann seine Rezeptoren aktivieren, was zu einer Verringerung des oxidativen Stresses (ROS-Spiegel) [254] und einer Verringerung entzündlicher Prozesse [255] führt. Tatsächlich kann ein erhöhter ROS-Spiegel die (offene) mPT-Porese aktivieren und dadurch das Elektronentransportsystem von der ATP-Produktion entkoppeln; ein durch HB hervorgerufener Rückgang der ROS-Produktion [94] kann die Mitochondrienatmung und die ATP-Produktion verbessern [49].

Es wurde auch vermutet, dass therapeutische Ketose die inhibitorischen GABAergen Wirkungen verstärken kann [22,256], die Glutamatfreisetzung und die durch Glutamat induzierte neuronale Erregbarkeit verringern kann [256,25,7] und den Dopamin-, Adrenalin-, Noradrenalin- und Serotoninspiegel modulieren (erhöhen) kann [ 258,259].

Als epigenetischer Genregulator kann HB die Aktivität der klassischen HDAC-Familie (HDACs der Klassen I und IIa) hemmen, was zu einer verstärkten Acetylierung von Histonresten führt, wodurch DNA für Transkriptionsfaktoren wie FOXO3A zugänglich gemacht wird [53,132,260].

FOXO3A erzeugt eine verstärkte Expression verschiedener antioxidativer Gene, verbessert die mitochondriale Homöostase (z. B. durch Regulierung der mitochondrialen Biogenese und ATP-Synthese) und verringert oxidativen Stress [260,261]. Darüber hinaus kann eine Verringerung des oxidativen Stresses auch durch die durch HB hervorgerufene Hemmung von HDACs über die Abschwächung des ER-Stresses bewirkt werden [262].

Es wurde auch gezeigt, dass die Expression des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors (BDNF) durch die durch HB hervorgerufene Hemmung von HDACs erhöht werden kann [263], wodurch HB entzündungshemmende Wirkungen hervorruft (über die Hemmung von NLRP3, NF-, κB und proinflammatorischem Zytokin). (Spiegel) [264,265], erhöht die mitochondriale Atmung und den ATP-Spiegel [266], erhöht die Aktivität antioxidativer Enzyme (wie SOD) und schützt Gewebe vor Glutamat-induzierter Exzitotoxizität [267,268].

Es wurde auch gezeigt, dass HB die Genexpression durch die ugh-Förderung der Histon- und Nicht-Histon-Acetylierung durch HATs modulieren kann [266,269]. Darüber hinaus kann es direkt an ein RNA-bindendes Protein hnRNPA1 (heterogenes nukleares Ribonukleoprotein A1) binden, das beispielsweise die RNA-Verarbeitung und -Funktion sowie die Stabilisierung der mRNA reguliert [59,270,271].

Frühere Studien zeigten, dass HB über HCAR2 AMPK aktiviert, was zur NAD+--Erzeugung führt, was die Aktivität von SIRTs (z. B. SIRT1 und SIRT3; HB/HCAR2/NAD+/SIRTs-Pfade) erhöht [272] (Abbildung 1) und dadurch neuroprotektive Wirkungen hervorrufen [53,83,273,274]. Sowohl über den HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB-Weg als auch über den HB/HCAR2/AMPK/mTOR-Weg kann HB entzündungshemmende Wirkungen erzeugen, beispielsweise durch Hemmung der proinflammatorischen Transkription Faktor NF-κB bzw. Verstärkung der Autophagie [55,272,275], was zu einem verringerten Spiegel proinflammatorischer Wirkstoffe (z. B. TNF- , IL-1) führt [50,55,57,276]. Der HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A-Weg kann antioxidative Einflüsse hervorrufen und oxidativen Stress durch erhöhte Expression von Genen der Antioxidantien verringern (z. B. Mangansuperoxiddismutase/MnSOD: HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A/MnSOD-Weg) [164,277] . Ketonkörper erhöhen nicht nur die Expression von HCAR2 [278,279], sondern auch von SIRTs (z. B. SIRT1 und SIRT3) und PGC1- [164,278,280].

Diese Ergebnisse legen nahe, dass sowohl HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1-- als auch HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1--Wege im ZNS funktionieren können. Tatsächlich können neuroprotektive Einflüsse von PGC1- (z. B. entzündungshemmende Wirkungen und Förderung der Mitochondrienfunktionen) nicht nur durch SRT1, sondern auch durch SIRT3 moduliert werden [278,281–283]. Es wurde auch vermutet, dass HBevoked-Effekte auf mitochondriale Funktionen (z. B. mitochondriale Biogenese) über den HB/HDAC/BDNF/PGC1--Weg erzeugt werden könnten [284].

Darüber hinaus kann Ketose die Expression von PPARs und die Aktivität von Nrf2 im Gehirn verstärken, wahrscheinlich über den HB/HCAR2/AMPK/Nrf2- oder HB/HCAR2/AMPK/SIRTs/PGC1-/Nrf2-Weg [285–287].

Es wurde vermutet, dass Ketose die Expression von UCPs steigern und somit die Produktion von ROS verringern kann [23,288,289] und Mitochondrien und mitochondriale Funktionen (z. B. durch Reduzierung von oxidativem Stress) durch Aktivierung von HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{5 verteidigen }} /UCP1 pathway [283] und/oder HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2pathway [278].

Darüber hinaus kann nicht nur Ketose (HB, sondern auch ein Abfall des Glukosespiegels entzündliche Prozesse durch verminderte NLRP3-Inflammasom-Aktivität abschwächen. HB ist nämlich ein endogener Inhibitor des NLRP3-Inflammasoms, wahrscheinlich über HB/NLRP3/IL-1R( IL-1-Rezeptor)/NF-κB-Signalweg, wohingegen ein erhöhter Glukosespiegel die Aktivität von NLRP3 und entzündliche Prozesse verstärken kann.

Darüber hinaus steigt der erhöhte Glukosespiegel im Allgemeinen auf einmal an, was zu einer Verringerung der Ketonkörpersynthese führt [290–292]. Es wurde nachgewiesen, dass EKS den Glukosespiegel senken [21,26,28,36,293], wodurch sie möglicherweise die Aktivität der AMPK/SIRTs-Signalwege erhöhen und durch mTOR hervorgerufene Effekte hemmen (Abbildung 1).

Basierend auf früheren Studien sind die Signalwege HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB, HB/HCAR2/AMPK/mTOR und HB/NLRP3/IL-1R/NF-κB (entzündungshemmende Wirkung) , HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A-Weg (Verbesserung der Mitochondrienfunktionen, antioxidative Einflüsse), HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- /Nrf2, HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{18} } /Nrf2- und HCAR2/AMPK/Nrf2-Wege (Verbesserung der Mitochondrienfunktionen, antioxidative und entzündungshemmende Wirkung), HB/HDAC/BDNF/PGC1--Weg (Verbesserung der Mitochondrienfunktionen; antioxidative und entzündungshemmende Wirkung). Einflüsse), HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP1 und/oder HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2-Signalwege (antioxidative und entzündungshemmende Wirkung, verbessernd). mitochondriale Funktionen) und modulatorische Wirkungen von HB auf die Neurotransmission (z. B. purinerge, GABAerge, dopaminerge, noradrenerge und glutamaterge Systeme), Genexpression (z. B. verstärkte Acetylierung von Histonresten über HB/HDACs, Förderung der Histon- und Nicht-Histon-Acetylierung durch HB/ HATs und Hydroxybutyrylierung von Histonen) und RNA-Funktionen (z. B. über RNA-bindende Proteine) können während der Ketose aktiviert werden (Abbildung 2).

Folglich kann die durch EKSs hervorgerufene Ketose (Anstieg der HB-Spiegel im Blut) alle oben genannten (z. B. durch mTOR, AMPK und SIRTs hervorgerufenen) nachgeschalteten Signalwege und modulierenden Wirkungen beeinflussen, was zur Entstehung lindernder Wirkungen führen kann (z. B. entzündungshemmende Wirkungen) auf altersbedingte Prozesse (Alterungsmerkmale) (Abbildungen 1 und 2).

Darüber hinaus könnte die durch EKS erzeugte Modulation dieser Signalwege und -effekte theoretisch in der Lage sein, die Symptome zu verbessern und/oder die Entwicklung von Merkmalen zu verzögern, die nicht mit dem Altern in Zusammenhang stehen (z. B. Veränderungen in der Aktivität von Nährstoff-Sensierungswegen, Verkürzung der Telomere, genomische Instabilität, Epigenetik). Veränderungen, mitochondriale Dysfunktion, veränderte interzelluläre Kommunikation, zelluläre Seneszenz, Verlust der Proteostase und Erschöpfung der Stammzellen), aber auch altersbedingte neurodegenerative Erkrankungen und zur Verlängerung der Lebensdauer (sowohl durch durch einen erhöhten HB-Spiegel als auch einen verringerten Glukosespiegel hervorgerufene Veränderungen in der Aktivität mehrerer Signalwege). ) (Abbildungen 1 und 2).

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