Altersbedingte NAFLD: Der Einsatz von Probiotika als unterstützende therapeutische Intervention Teil 1

Abstrakt: Das Altern des Menschen, ein natürlicher Prozess, der durch strukturelle und physiologische Veränderungen gekennzeichnet ist, führt zu Veränderungen der homöostatischen Mechanismen, einem Rückgang biologischer Funktionen und in der Folge dazu, dass der Organismus anfällig für äußeren Stress oder Schäden wird. Die ältere Bevölkerung ist aufgrund der Verschlechterung physiologischer und biologischer Systeme anfällig für die Entwicklung von Krankheiten. Mit zunehmendem Alter steigt die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), was zu Lipid-, Protein- und DNA-Schäden führt, was zu zellulärer Dysfunktion und veränderten zellulären Prozessen führt. Tatsächlich spielt oxidativer Stress eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese mehrerer chronischer Erkrankungen, einschließlich Lebererkrankungen wie der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD). NAFLD, die häufigste Lebererkrankung in der westlichen Welt, ist durch eine intrahepatische Lipidansammlung gekennzeichnet; ist in der alternden Bevölkerung weit verbreitet; und steht in engem Zusammenhang mit Fettleibigkeit, Insulinresistenz, Bluthochdruck und Dyslipidämie. Unter den Risikofaktoren, die an der Pathogenese von NAFLD beteiligt sind, spielt die dysbiotische Darmmikrobiota eine wesentliche Rolle, die zu leichten chronischen Entzündungen, oxidativem Stress und der Produktion verschiedener toxischer Metaboliten führt. Die Darmmikrobiota ist ein dynamisches Ökosystem von Mikroben, die an der Aufrechterhaltung der physiologischen Homöostase beteiligt sind. Die Veränderung seiner Zusammensetzung und Funktion im Laufe des Alterns ist mit verschiedenen Lebererkrankungen verbunden. Daher könnte die Wiederherstellung der Darmmikrobiota ein ergänzender Ansatz zur Behandlung von NAFLD sein. Die Verabreichung von Probiotika, die oxidativen Stress lindern und mehrere Anti-Aging-Eigenschaften hervorrufen können, könnte eine Strategie zur Veränderung der Zusammensetzung und zur Wiederherstellung einer gesunden Darmmikrobiota sein. Tatsächlich könnten Probiotika eine sinnvolle Ergänzung zur Vorbeugung und/oder Unterstützung bei der Behandlung einiger Krankheiten wie NAFLD darstellen und so die bereits verfügbaren pharmakologischen Interventionen verbessern. Darüber hinaus wird der Einsatz von Präbiotika und der Transplantation fäkaler Mikrobiota sowie von Probiotika im Alterungsprozess neue Therapieansätze bieten. Die einschlägigen Forschungsergebnisse sind jedoch begrenzt und es müssen in Kürze mehrere wissenschaftliche Forschungsarbeiten durchgeführt werden, um ihre Wirksamkeit zu bestätigen.

Glykosid von Cistanche kann auch die SOD-Aktivität im Herz- und Lebergewebe erhöhen und den Gehalt an Lipofuscin und MDA in jedem Gewebe erheblich reduzieren, wodurch verschiedene reaktive Sauerstoffradikale (OH-, H₂O₂ usw.) effektiv abgefangen und vor verursachten DNA-Schäden geschützt werden durch OH-Radikale. Cistanche-Phenylethanoidglykoside haben eine starke Fähigkeit, freie Radikale abzufangen, eine höhere Reduktionsfähigkeit als Vitamin C, verbessern die Aktivität von SOD in der Spermiensuspension, reduzieren den MDA-Gehalt und haben eine gewisse schützende Wirkung auf die Funktion der Spermienmembran. Cistanche-Polysaccharide können die durch D-Galaktose verursachte Aktivität von SOD und GSH-Px in Erythrozyten und Lungengewebe experimentell seneszierender Mäuse steigern, außerdem den Gehalt an MDA und Kollagen in Lunge und Plasma verringern und den Gehalt an Elastin erhöhen eine gute Abfangwirkung auf DPPH, verlängert die Zeit der Hypoxie bei seneszenten Mäusen, verbessert die Aktivität von SOD im Serum und verzögert die physiologische Degeneration der Lunge bei experimentell seneszenten Mäusen. Bei der zellulären morphologischen Degeneration haben Experimente gezeigt, dass Cistanche über eine gute antioxidative Fähigkeit verfügt und hat das Potenzial, ein Medikament zur Vorbeugung und Behandlung von Hautalterungskrankheiten zu sein. Gleichzeitig hat Echinacosid in Cistanche eine erhebliche Fähigkeit, freie DPPH-Radikale abzufangen und kann reaktive Sauerstoffspezies abfangen, den durch freie Radikale verursachten Kollagenabbau verhindern und hat auch eine gute Reparaturwirkung auf Schäden durch Thymin-Radikalanionen.

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1. Einleitung

Die sogenannte Darmmikrobiota (GM) besteht aus zahlreichen verschiedenen Populationen von Mikroorganismen (Bakterien, Archaeen, Pilze und Viren), die im Magen-Darm-Trakt von Säugetieren leben. In den letzten Jahren hat ein erhebliches Interesse an der Darmmikrobiota zugenommen, da sie als einer der Schlüsselfaktoren gilt, die zur Aufrechterhaltung der physiologischen Darmhomöostase, zum Schutz vor Krankheitserregern und zur Modulation des Immunsystems beitragen. All diese wichtigen Funktionen machen den GM zu einem grundlegenden System, das die Gesundheit des Wirts regulieren kann [1,2]. Viele Arten von Forschungen zur Zusammensetzung gentechnisch veränderter Pflanzen, die sowohl bei Tieren als auch bei Menschen durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass sie an der Entstehung und dem Fortschreiten verschiedener Erkrankungen, einschließlich neurodegenerativer Erkrankungen, beteiligt sind. Herz-Kreislauf; Magen-Darm; und Stoffwechselerkrankungen wie Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes und nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) [3].

Die fortschreitende Degeneration des Gewebes mit der daraus resultierenden Veränderung der Struktur und Funktion der Organe sowie der Verlust der Homöostase machen ältere Menschen anfälliger für die Entwicklung von Krankheiten [4–6]. Es wird allgemein berichtet, dass das erhöhte Ungleichgewicht zwischen der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und der Expression antioxidativer Enzyme im Laufe des Alterns zum Auftreten von oxidativem Stress (OS) mit der Folge einer Schädigung von Proteinen, DNA und Zellorganellen führt [7]. Insbesondere im Darm verursacht OS zusammen mit einer sitzenden Lebensweise, Änderungen in der Ernährung und der Verabreichung von Medikamenten eine GM-Dysbiose, die zur Erhöhung der Darmpermeabilität beiträgt, was zur Freisetzung von Bakterien, Endotoxinen und Prooxidantien führt der systemische Kreislauf. Letztendlich tragen alle diese Faktoren zur Entstehung von Lebererkrankungen wie NAFLD bei [8]. Derzeit gilt NAFLD als die häufigste chronische Lebererkrankung in der westlichen Welt. Sie ist durch eine übermäßige intrahepatische Fettansammlung gekennzeichnet und steht in engem Zusammenhang mit Fettleibigkeit, Bluthochdruck und Insulinresistenz [9]. Die Pathogenese von NAFLD ist nicht vollständig geklärt, aber die am meisten anerkannte Hypothese ist die Wechselwirkung zwischen Umweltfaktoren (wie einer hyperkalorischen Ernährung), GM-Veränderungen, einem sitzenden Lebensstil und genetischer Veranlagung [10]. Im Laufe der Zeit kann sich NAFLD zu einer nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) entwickeln und schließlich zu Fibrose, Zirrhose und hepatozellulärem Karzinom fortschreiten [11]. Um das Fortschreiten der NAFLD zu stoppen und so die Gesundheit älterer Menschen zu verbessern, ist die Prävention der Krankheit wichtig. Der Einsatz von Probiotika, bei denen es sich um lebende Mikroorganismen mit zahlreichen gesundheitlichen Vorteilen handelt, könnte eine sinnvolle Strategie sein, da sie in der Lage sind, die GM wiederherzustellen und oxidativen Stress abzubauen [12].

Diese Übersicht soll die möglichen Faktoren hervorheben, die eine GM-Dysbiose und eine Störung der Darmpermeabilität bei älteren Menschen verursachen, wobei der Schwerpunkt vor allem auf dem OS liegt, mit besonderem Augenmerk auf den Zusammenhang zwischen einem veränderten GM und der Entwicklung von NAFLD. Wir diskutieren auch die NAFLD-assoziierten GM-Signaturen und den Einsatz von Probiotika als mögliche therapeutische Strategie, um GM wieder in einen gesunden Zustand zu versetzen und dem Fortschreiten der NAFLD entgegenzuwirken.

2. Nichtalkoholische Fettlebererkrankung und nichtalkoholische Steatohepatitis

Nichtalkoholische Fettlebererkrankung ist ein Überbegriff, der die einfache Steatose oder nichtalkoholische Fettleber (NAFL) und deren Fortschreiten zur nichtalkoholischen Steatohepatitis umfasst. NAFLD ist die hepatische Manifestation des „metabolischen Syndroms“, zu dem auch Dyslipidämie, Bluthochdruck, Insulinresistenz und Diabetes gehören [13,14]. Kürzlich wurde vorgeschlagen, den Begriff NAFDL durch die allgemeinere Definition der metabolisch-assoziierten Fettlebererkrankung (MAFLD) zu ersetzen, obwohl die traditionelle Nomenklatur im Allgemeinen immer noch von der Mehrheit der Experten bevorzugt wird, vor allem aufgrund zahlreicher klinischer Studien zielen derzeit speziell auf NASH ab [15]. Etwa ein Viertel der Weltbevölkerung leidet an NAFLD [16], wobei die Rate bei Patienten mit metabolischem Syndrom bei über 43 Prozent liegt [17]. Eine Progression zu NASH wurde bei etwa 10 Prozent der Patienten mit NAFLD beobachtet, und häufiger bei Patienten mit Diabetes (37,7 Prozent), bei denen auch die Prävalenzrate von NAFL am höchsten ist (55,5 Prozent) [18]. Bei NASH geht die Ablagerung von Leberfett mit einer erhöhten Oxidation freier Fettsäuren und einer mitochondrialen Dysfunktion einher, was zu einem chronischen Entzündungszustand führt, der wiederum zu einem hohen Risiko für Fibrose, Zirrhose und die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms führen kann [11,19] . Traditionell wurde angenommen, dass zwei Haupt-„Treffer“ an der NAFLD-Pathogenese beteiligt sind: Der erste ist eine intrahepatische Fettansammlung, die durch einen sitzenden Lebensstil, schlechte Ernährungsgewohnheiten und Insulinresistenz ausgelöst wird [20], und der zweite ist eine durch Lipide verursachte Überproduktion ROS [21]. Die Zwei-Treffer-Hypothese wird inzwischen allgemein als zu einfach angesehen und stattdessen wurde eine „Mehrfach-Hit-Hypothese“ vorgeschlagen [11]. Die Multiple-Hit-Hypothese wurde als „integrierte Reaktion“ des Organismus auf die Kombination von hyperkalorischer Ernährung und sitzender Lebensweise bei einem genetisch prädisponierten Wirt beschrieben, die zu metabolischem Syndrom und Fettleibigkeit führt [22]. Diese Ereignisse gehen mit einer Insulinresistenz im Muskel als Reaktion auf die erhöhten Mengen an zirkulierenden freien Fettsäuren einher, was zu einem Anstieg der hepatischen De-novo-Lipogenese (DNL) und einem Ungleichgewicht bei der Lipolyse des Fettgewebes führt, was zu höheren Mengen an zirkulierenden Fettsäuren führt an die Leber weitergeleitet [22]. Die Insulinresistenz trägt auch zur Freisetzung von Adipokinen und entzündlichen Zytokinen aus dem Fettgewebe bei [23]. Das Altern beeinflusst den Prozess der De-novo-Lipogenese (DNL), hauptsächlich durch Veränderungen systemischer Mediatoren wie Insulin und Leptin; Tatsächlich handelt es sich beim Altern um einen Zustand der Insulin- und Leptinresistenz [24]. Viele Faktoren tragen zur Insulinresistenz im Alter bei, darunter eine Zunahme von Körperfett und viszeralem Fett, eine erhöhte Entzündung des Fettgewebes, eine Zunahme zirkulierender Zytokine, ein sitzender Lebensstil und Veränderungen im Wachstumshormon/Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor I ( GH-IGF)-Achse [25]. Es wurde gezeigt, dass eine Insulinresistenz einen Anstieg des prozentualen Beitrags von DNL zur Leberlipidansammlung induziert [26]. Die Transkriptionsfaktoren Sterol Regulatorisches Element-bindendes Protein (SREBP)-1c und Kohlenhydrat-responsives Element-bindendes Protein (ChREBP)-1, gesteuert durch Insulin bzw. Glukose, spielen eine entscheidende Rolle bei der Stimulierung der DNL im Hepatozyten durch eine Erhöhung der Transkription geschwindigkeitsbestimmender DNL-Enzyme wie Fettsäuresynthase (FAS), Stearoyl-CoA-Desaturase-1 (SCD1) und Acyl-CoA-Carboxylase (ACC) [27]. Ähnlich wie bei der Insulinresistenz sind mit zunehmendem Alter auch die Leptinspiegel im Serum erhöht, zusammen mit einem paradoxen Mangel an Wirkungen aufgrund mehrerer Ursachen, darunter Rezeptordesensibilisierung, Mutationen in den Genen, die für Leptin und seine Rezeptoren kodieren, sowie Proteine, die an der Selbstregulierung von Leptin beteiligt sind Synthese und Veränderungen der Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke [28,29]. Leptin dient als „Sättigungssignal“ und wirkt hauptsächlich auf der Ebene des Hypothalamus, um den Appetit zu zügeln. Ein verringerter Leptinspiegel oder eine Leptinresistenz führen also zu einer höheren Nahrungsaufnahme [30]. Zusätzlich zu seiner zentralen Rolle könnte Leptin eine direkte Wirkung auf DNL haben; Rezeptoren für Leptin wurden auch in peripheren Geweben, einschließlich der Leber, gefunden [31], sodass Änderungen in der Leptinsignalisierung auch zu einer direkten DNL-Enzym-positiven Modulation führen können [24]. In der Leber führt eine übermäßige Fettansammlung zu Lipotoxizität, einem Zustand, der oxidativen Stress fördert und die physiologischen Funktionen des Mitochondrien- und Endoplasmatischen Retikulums beeinträchtigt [32]. Insgesamt führen diese Prozesse zu einer chronischen Leberentzündung, die mit Zelltod, Aktivierung hepatischer Sternzellen (HSC) und Fibrose einhergeht. Allerdings ist die ursprüngliche Annahme, dass eine Steatose immer einer Entzündung vorausgeht, nicht immer richtig; Tatsächlich kann NASH auch die erste Leberschädigung sein: Der Zeitpunkt und die Kombination der Beleidigungen bestimmen, ob zuerst Steatose oder NASH auftritt [33]. Kürzlich wurde ein Lipophagiedefizit als weiterer Faktor für die Überakkumulation von Lipiden bei der NAFLD-Pathogenese identifiziert [34]. Lipophagie ist ein stark regulierter Schrittprozess, der aus (1) der proteinvermittelten Sequestrierung von Lipidtröpfchen in zytosolischen Vesikeln und der Bildung eines Phagosoms besteht; (2) Transport eines Phagosoms zu einem Lysosom und Bildung des Autophagolysosoms; und (3) Lipidabbau durch lysosomale Lipasen [35]. An diesem Prozess sind viele Proteine ​​beteiligt. Der Frachtadapter p62 ist wichtig, da er die Lipidfracht mit Autophagosomen verbindet; Erhöhte P62-Werte sind normalerweise ein Zeichen für eine verminderte Autophagie. LC3-II, ein Protein, das auf die verlängerte Autophagosomenmembran abzielt, wird durch lysosomale Proteasen abgebaut; Daher weist der Anstieg von LC3-II auf dessen beeinträchtigten Umsatz hin [36]. Es wurde festgestellt, dass sich sowohl P62- als auch LC{67}}II-Proteine ​​​​in mit fettreicher Nahrung gefütterten männlichen C57BL/6J-Mäusen und in kultivierten Huh7-Zellen mit hohem Fett-/Glukosegehalt ansammeln [35]. Darüber hinaus waren bei NAFLD-Patienten mit Lipidtröpfchen beladene Lysosomen und P62/Sequestosom (SQSTM)1-Cluster mit dem NAFLD-Aktivitäts-Score (NAS) bzw. dem Fibrosestadium sowie den Expressionsniveaus lysosomaler Gene und autophagiebezogener Gene assoziiert. Dies zeigt, dass eine beeinträchtigte Autophagie mit Merkmalen einer fortgeschrittenen Erkrankung verbunden ist [35].

3. Darmmikrobiota und oxidativer Stress

Die menschliche Mikrobiota besteht aus einer Vielzahl von Mikroorganismen, die in verschiedenen Teilen des Körpers leben, einschließlich der Haut sowie des Magen-Darm-Trakts, des Urogenitaltrakts und der Atemwege [37]. Neben diesen Körperbezirken gibt es auch in der Harnröhre und den Milchdrüsen Mikroben [38]. Der GM ist ein komplexes und dynamisches Ökosystem aus Billionen kommensaler Mikroorganismen, darunter verschiedene Bakteriengemeinschaften und einige Mitglieder von Archaeen, Pilzen und Viren, die im Magen-Darm-Trakt leben und eine wechselseitige Beziehung mit dem Wirt hervorrufen [39,40 ]. Die Besiedlung des Magen-Darm-Trakts durch Bakterien beginnt in der Gebärmutter über die Plazenta und das Fruchtwasser der Mutter [41], während nach der Geburt die Art der Entbindung (natürlich oder Kaiserschnitt), die Ernährung (Stillen oder künstlich) und die Einnahme von Antibiotika oder Probiotika entscheidend sind In den frühen Lebenstagen beeinflussen Genetik und Umweltfaktoren die Zusammensetzung von GM [39,42]. Das Bifidobakterium dominiert hauptsächlich das Mikrobiota-Profil von Säuglingen, das sich während der ersten drei Lebensjahre kontinuierlich ändern kann [43], abhängig von einer Vielzahl von Faktoren, wie z. B. Ernährung, geografischer Verteilung [44], genetischem Hintergrund und immunologischen Reizen [45]. . Nach dem 3. Lebensjahr entwickelt sich beim GM ein komplexeres Erwachsenenmuster, das im gesamten Erwachsenenalter relativ stabil bleibt [37]. Das GM gesunder Erwachsener besteht nämlich aus anaeroben Bakterien, von denen die meisten (mehr als 90 Prozent) zu den Stämmen Bacteroidetes (Bacteroides, Prevotella und Porphyromonas) und Firmicutes (Clostridia) gehören, gefolgt von einem kleinen Prozentsatz (1–1). 8 Prozent) von Actinobacteria (Bifidobacterium), Proteobacteria und Verrucomicrobia [46,47]. GM ist für die menschliche Gesundheit notwendig; Tatsächlich kann es angeborene und adaptive Immunantworten modulieren, das Zellwachstum regulieren und die Funktion der Epithelbarriere bewahren [48]. Darüber hinaus ist GM auch am Glukose- und Lipidstoffwechsel, dem Energiehaushalt, der Entgiftung, der Vitamin-K-Synthese und der Produktion kurzkettiger Fettsäuren (SCFAs; Acetat, Propionat und Butyrat) beteiligt [45,47].

Insgesamt wird der GM aufgrund seiner Zusammensetzung als ein Organ mit einem hohen Maß an Variabilität und Heterogenität beschrieben, das in der Lage ist, sich zu verändern und an die Bedürfnisse des menschlichen Körpers des Wirts anzupassen [37]. Infolgedessen hat der GM jeder Person eine einzigartige Zusammensetzung, die sich von der anderer unterscheidet [49]. Dennoch ändert sich die GV-Zusammensetzung mit zunehmendem Alter aufgrund verschiedener Faktoren drastisch, darunter Lebensstil, Ernährungsgewohnheiten, Stress, Einnahme von Antibiotika und Medikamenten sowie Umweltreize [39,50] (Abbildung 1). Dieses Ereignis führt zu einer Schädigung und einem Verlust der Darmhomöostase [51], und so erhält der GM bei älteren Menschen spezifische Merkmale wie weniger nützliche Bakterien, Veränderungen bei dominanten Darmarten (Reduktion von Firmicutes und Zunahme fakultativ aerober Bakterien) usw Proliferation von Pathobionten (Streptokokken, Staphylokokken, Enterobakterien und Enterokokken), die für den Beginn eines entzündlichen Zustands im Darm verantwortlich sind [37,52,53]. Darüber hinaus ist die dysbiotische Mikrobiota nicht mehr in der Lage, ihre primären positiven Funktionen zu erfüllen, was zur Produktion toxischer Metaboliten und zu Entzündungen führt, die wiederum die Entwicklung verschiedener Stoffwechselerkrankungen wie Hypercholesterinämie, Diabetes, Fettleibigkeit und NAFLD verursachen und sein Fortschreiten in NASH [54,55].

Da ältere Menschen Schwierigkeiten beim Anschwellen und Kauen haben, verbunden mit einer verminderten Verdauungsmotilität [56], spielt die Ernährung eine Schlüsselrolle bei der Veränderung des GM-Profils [57]. Eine Ernährung, die beispielsweise an Ballaststoffen und Proteinen mangelt, sowie ein Mangel an Vitamin D und Kalzium können die Zusammensetzung von GM verändern [58,59]. Darüber hinaus kann der Verzehr von pflanzlichen Proteinen, tierischen Proteinen, Inulin, Olivenöl und mehrfach ungesättigten Omega-{7}-Fettsäuren (PUFA) auch GM modulieren [60]. Neben der Ernährung kann eine GM-Dysbiose auch durch oxidativen Stress und die Behandlung mit Medikamenten verursacht werden, die eher auf menschliche Zellen als auf Mikroorganismen abzielen, wie z. B. Antidiabetika (Metformin), Protonenpumpenhemmer (PPI), nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs) usw atypische Antipsychotika (AAPs) [61,62].

Die Ansammlung von ROS, die durch zelluläre Stoffwechsel- und Atmungsprozesse entstehen, gilt als eine der Ursachen, die das Altern fördern [63]. ROS und reaktive Stickstoffspezies (RNS) sind nämlich für die Zellproliferation und -differenzierung, die Freisetzung von Zytokinen, den Stoffwechsel und die Immunantwort von wesentlicher Bedeutung. Sie werden auf natürliche Weise von den Zellen des Organismus in geringen Mengen produziert [7]. Unter physiologischen Bedingungen verfügt der Organismus über mehrere antioxidative Abwehrmechanismen, darunter Enzyme (Katalase, Glutathionperoxidase und Superoxiddismutase) und Antioxidantien (wie Vitamin C, Vitamin E, Harnsäure, Carotinoide und Flavonoide), die ihn vor Oxidationsmitteln schützen können Spezies; Stattdessen kommt es mit zunehmendem Alter zu einem zellulären Ungleichgewicht zwischen diesen Abwehrkräften und der ROS-Erzeugung zugunsten von Oxidationsmitteln, was zu OS führt [7,64]. OS verursacht molekulare und zelluläre Schäden, insbesondere an Proteinen, Lipiden, DNA und Organellen [7,65] und trägt so zu unkontrollierter Proliferation, Entzündung und Zelltod durch Apoptose bei [66].

Während des Alterns führen die Veränderung zellulärer Makromoleküle sowie die Funktionsstörung auf der Ebene der Mitochondrien, die die primäre Energiequelle darstellen, und die anschließende weitere Produktion von ROS schließlich zum Auftreten altersbedingter Störungen [64].

Insbesondere auf Darmebene führt die kontinuierliche Exposition der Schleimhaut gegenüber Oxidationsmitteln aus der Nahrung und Bakterien zu einer übermäßigen Produktion von ROS und dem daraus resultierenden Auftreten von oxidativem Stress [66]. OS kann die Tight Junctions des Dickdarmepithels stören, wodurch die Permeabilität der Darmschleimhaut erhöht wird und so zu einem Phänomen führt, das als „Leaky-Gut“-Syndrom bekannt ist. Dieser Zustand ist durch die Translokation von Prooxidantien und Antigenen wie Lipopolysacchariden (LPS), Bakterien und ihren Endotoxinen in den systemischen Kreislauf gekennzeichnet, wo sie verschiedene Zielorgane erreichen [40,46], was zu mehreren pathologischen Zuständen führt, darunter Stoffwechselstörungen sowie infektiöse und systemische Erkrankungen (wie kardiale, neurodegenerative und neoplastische Erkrankungen) [40,67].

Wie bereits erwähnt, scheint die Zusammensetzung von GM direkt mit der ROS-Produktion im Darm zusammenzuhängen [68], andere Autoren [60] zeigten jedoch umgekehrt, dass die Häufigkeit und Zusammensetzung von GM die intestinale Produktion von ROS beeinflussen kann. Der Verzehr von probiotischen Bakterien und antioxidativen Nährstoffen, die GM verändern können, kann die ROS-Produktion senken, indem prooxidative Enzyme gehemmt und antioxidative Enzyme und verwandte Wege stimuliert werden [60]. Darüber hinaus kann GM selbst antioxidative Moleküle (Glutathion, Butyrat und Folsäure) produzieren, die den Darm vor Toxinen und ROS schützen können [69].

Da schließlich ein Ungleichgewicht zwischen der Bildung von Sauerstoffspezies und der antioxidativen Abwehr Darmschäden verursacht, führt eine übermäßige Menge an ROS und RNS zu einem erhöhten zellulären oxidativen Stress, der zur GM-Dysbiose beiträgt, die verschiedene Magen-Darm-Erkrankungen wie Entzündungen und Stoffwechselstörungen begünstigt. wie NAFLD [60]. Die Veränderung der Darmmikrobiota ist ein wichtiger Faktor, der zur Pathogenese von NAFLD und seinem Fortschreiten zu NASH beiträgt [54]. Insbesondere Dysbiose und oxidativer Stress führen zu einer Dysregulation der Darmpermeabilität, was zur Freisetzung von Endotoxinen und Mikrobiota-Metaboliten, die aus der saccharolytischen und proteolytischen Fermentation stammen, auf der Ebene der Leber führt, was zu einer erhöhten Ansammlung von Leberfett führt und Entzündungen [8], typische Anzeichen dieser Krankheit. Wenn diese Erkrankungen im Laufe der Zeit anhalten, entwickelt sich NAFLD zu NASH, der schwereren Form, die durch hepatozelluläre Schädigung, chronische Entzündung und Fibrose gekennzeichnet ist [70] (Abbildung 2).

4. Darmmikrobiota und NAFLD-Entwicklung in Tiermodellen

In den letzten Jahrzehnten haben Stuhltransplantationsexperimente an Mäusen immer mehr Beweise für einen kausalen Zusammenhang zwischen GM-Veränderungen und der NAFLD/NASH-Entwicklung geliefert [71,72]. GM wurde in verschiedenen Tiermodellen der NAFLD untersucht und es wurde festgestellt, dass seine Veränderung mit der Entstehung und dem Fortschreiten der NAFLD zusammenhängt. Erwachsene keimfreie Mäuse, die mit einer normalen Diät gefüttert wurden, zeigten, wenn sie einer Mikrobiota von konventionell aufgezogenen Tieren ausgesetzt wurden, einen 60-prozentigen Anstieg des Körperfettgehalts und das Aufkommen einer Insulinresistenz, möglicherweise aufgrund der erhöhten Absorption von Monosacchariden aus dem Körper Darmlumen, was zur Induktion der hepatischen De-novo-Lipogenese führt [73]. Ebenso sind keimfreie Wildtyp-Mäuse, die mit einer fett- und zuckerreichen westlichen Ernährung gefüttert werden, im Vergleich zu Tieren, die unter herkömmlichen Bedingungen aufgezogen werden, weniger anfällig für die Entwicklung von Steatose [74,75]. Im Gegenteil, Steatose entwickelt sich regelmäßig bei keimfreien Knockout-Mäusen (KO-Mäusen), denen der Fasten-induzierte Fettfaktor (FIAF) fehlt, ein zirkulierender Lipoprotein-Lipase-Inhibitor, der normalerweise durch GM unterdrückt wird, was darauf hindeutet, dass FIAF ein Mediator der mikrobiell regulierten Energiespeicherung ist [74]. ]. Die Anerkennung der Rolle von GM bei der Entwicklung von NAFLD impliziert auch die Vorstellung, dass NAFLD möglicherweise ein übertragbarer Prozess ist [76]. Keimfreie Mäuse, die mit dem Blinddarminhalt von Spendern besiedelt wurden, die entweder auf eine fettreiche Diät ansprachen oder nicht reagierten, entwickelten Symptome, die mit denen des jeweiligen Spenders vergleichbar waren, wenn er mit der gleichen Diät gefüttert wurde. Mit anderen Worten, keimfreie Mäuse, die Darmmikrobiota von Respondermäusen erhielten, entwickelten Makrosteatose und Hyperglykämie; Im Gegensatz dazu entwickeln Mäuse, die Darmmikrobiota von Non-Responder-Mäusen erhalten, keine NAFLD, wenn sie mit einer fettreichen Diät gefüttert werden [77]. Ein ähnlicher Effekt wurde bei Mäusen beobachtet, die mit menschlichem GM von gesunden Personen oder NAFLD-Patienten kolonisiert wurden: Mäuse, die mit einer fettreichen Diät gefüttert wurden, entwickelten schwerere NAFLD-Symptome, wenn sie die Mikrobiota von NAFLD-Patienten erhielten, und umgekehrt [78]. In neueren Arbeiten wurde Quercetin Spendermäusen verabreicht, die mit einer fettreichen Diät gefüttert wurden, um die Mikrobiota-Zusammensetzung zu modulieren; Die Transplantation von Mikrobiota von mit Quercetin behandelten Spendern in keimfreie Mäuse führte zu einem schützenden Phänotyp gegen ernährungsbedingte NAFLD [79]. Darüber hinaus war bei Mäusen, die mit westlicher Ernährung gefüttert wurden, eine Verschlechterung der NASH-Symptome mit der Erschöpfung des G-Protein-gekoppelten Chemokinrezeptors CX3CR1 verbunden; Es wurde auch festgestellt, dass der Abbau von GM durch Breitbandantibiotika Mäuse vor ernährungsbedingtem NASH schützt, ähnlich wie es bei keimfreien Mäusen gezeigt wurde [80].

Die Methionin-Cholin-Mangel-Diät (MCD) ist ein weiteres gut etabliertes Tiermodell für NAFLD. In diesem Modell beeinträchtigt Cholinmangel den Triglyceridexport über Lipoproteine ​​sehr niedriger Dichte (VLDLs), was zu Lebersteatose führt; Darüber hinaus beeinträchtigt der Mangel an Methionin die Glutathionsynthese, was zu einem deutlichen Anstieg oxidativer Schäden führt [14]. Die durch eine MCD-Diät verursachte NAFLD ist durch Leberballonbildung, ausgeprägten oxidativen Stress, chronische Entzündung und Fibrose gekennzeichnet, ohne dass sich Hyperglykämie, Dyslipidämie und Insulinresistenz entwickeln. Daher ist es besser für die Untersuchung von Entzündungen und Fibrose geeignet [81]. Bei Mäusen führt die Verabreichung der MCD-Diät zu anhaltenden Veränderungen des GM und einer Beeinträchtigung der Darmbarriere [82]. Allerdings hat die Behandlung mit Breitbandantibiotika, die darauf abzielt, die Mikrobiota zu dezimieren, bei MCD-Mäusen unerwarteterweise nicht den gleichen Effekt hervorgerufen wie bei keimfreien oder mit Antibiotika behandelten Mäusen, die mit westlicher Ernährung gefüttert wurden, was zu einer Verschlimmerung der Steatose führt. Entzündungen, ein höherer histopathologischer NAFLD-Aktivitätswert (NAS) und ein signifikant höheres Leber-Körpergewicht-Verhältnis [83]. Im Gegensatz dazu hat die Modulation der Mikrobiota durch Probiotika positive Auswirkungen sowohl im NAFLD-Modell mit hohem Fettgehalt als auch im MCD-induzierten NASH gezeigt [84], was darauf hindeutet, dass die Mikrobiota im MCD-Modell ihre Schutzaktivität behält, die bei hohem Fettgehalt verloren geht -Fett- und westliche Ernährungsmodelle von NAFLD. Diese letzten Arbeiten legen nahe, dass die Mikrobiota sowohl als potenzieller therapeutischer Wirkstoff als auch als Wirkstoffziel für die Behandlung von NAFLD angesehen werden sollte.

Ein alternatives NAFLD-Modell besteht in der Ergänzung hoher Fruktosedosen in einer regelmäßigen Ernährung [14]. Interessanterweise führt eine hohe Fruktose-Supplementierung nicht unbedingt zu einer Gewichtszunahme, sondern tatsächlich zu einer Erhöhung des Verhältnisses von Lebergewicht zu Körpergewicht [75], was die neu erworbene Annahme stützt, dass eine ernährungsbedingte Lebersteatose nicht unbedingt einer Körpergewichtszunahme vorausgeht [85]. ]. Fruktose in hohen Dosen wird mit einem Überwachsen der Mikrobiota und einer erhöhten Darmpermeabilität in Verbindung gebracht, was zu einer Endotoxin-abhängigen Aktivierung von Kupffer-Zellen in der Leber führt. Die Unterdrückung der Endotoxin-vermittelten Aktivierung von Kupffer-Zellen in Toll-like-Rezeptor (TLR)-4-Mutantenmäusen führte zu einer Verringerung der hepatischen Triglyceridakkumulation um etwa 40 Prozent im Vergleich zu mit Fruktose gefütterten Wildtyp-Mäusen [{{ 11}}]. Fruktose-induzierte Steatose fehlt auch bei keimfreien Mäusen, was bestätigt, dass bakterielle Produkte wie LPS erforderlich sind, um eine Lebersteatose auszulösen, und ein Hinweis darauf, dass die Darmmikrobiota an der Pathogenese der experimentellen Fettlebererkrankung beteiligt ist [75].

Es wurden mehrere Hypothesen darüber formuliert, wie GM zur Entwicklung von NAFLD und zum Fortschreiten zu NASH beitragen könnte. Wie bereits erwähnt, gehört dazu eine erhöhte Darmpermeabilität, die zu einer erhöhten Absorption von mikrobiell produzierten Toxinen und Metaboliten wie LPS, Trimethylamin-N-oxid (TMAO), Cholin und Ethanol durch den Wirt führt, die Entzündungen auslösen und die Immunität beeinträchtigen [71] . Infiltrierende Immunzellen wie von Monozyten abgeleitete Makrophagen und neutrophile Granulozyten, zwei Mediatoren der Leberentzündung während NASH, scheinen eine relevante Rolle bei der durch Mikrobiota vermittelten Verschlechterung der NAFLD zu spielen; Chemokinrezeptorantagonisten reduzieren durch die Hemmung der Monozytenrekrutierung die Ballonbildung, Fibrose und Entzündung der Hepatozyten sowohl in der westlichen Ernährung als auch im MCD-Ernährungsmodell [87]. Infiltrierende Immunzellen exprimieren ein hohes Maß an Pathogenerkennungsrezeptoren (PRRs), einschließlich der Mitglieder der NLR-Inflammasom-Familie, die dafür bestimmt sind, von der Mikrobiota freigesetzte Toxine zu erkennen, die über den Pfortaderkreislauf in die Leber gelangen [88]. Interessanterweise wurde bei Mäusen mit NLRP3- und NLRP6-Inflammasom-Mangel eine ungünstige Darmmikrobiota mit einem Verlust der Integrität der Darmbarriere und einer erhöhten Translokation von Toxinen mikrobiellen Ursprungs in die Leber in Verbindung gebracht, wo sie eine Leberentzündung auslösen [89]. Diese Daten deuten darauf hin, dass die Translokation bakterieller Produkte aus dem Darm in die Leber Teil einer stark regulierten Reihe komplexer Wechselwirkungen zwischen dem Darm, seiner Mikrobiota und der Leber ist, die oft als Darm-Leber-Achse bezeichnet werden und zur Leber beitragen Fettansammlung und Entzündung bei NASH [90].

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