Anti-neutrophile zytoplasmatische Antikörper-assoziierte Glomerulonephritis, die die Behandlung mit Hydralazin erschwert

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Dominick Santoriello, Andrew S. Bomback, Satoru Kudos, Ibrahim Batal, M. Barry Stokes1, Pietro A. Canetta, Jai Radhakrishnan, Gerald B. Appel, Vivette D. D'Agati1 und Glen S. Markowitz

1 Abteilung für Pathologie, Columbia University Irving Medical Center, New York, New York, USA;

2 Abteilung für Nephrologie, Medizinische Fakultät, Columbia University Irving Medical Center, New York, New York, USA

Abstrakt

Hydralazin, eine weit verbreitete Therapie für Bluthochdruck und Herzinsuffizienz, kann Autoimmunerkrankungen hervorrufen, einschließlich anti-neutrophiler zytoplasmatischer Antikörper-assoziierter Glomerulonephritis (ANCA-GN). Wir identifizierten 80 Fälle von ANCA-GN, die die Behandlung mit Hydralazin erschwerten, was 4,3 Prozent (80/1858 Biopsien) der zwischen 2006 und 2019 diagnostizierten ANCA-GN ausmachte. Mehr als drei Viertel der Patienten erhielten mindestens Hydralazin ein Jahr, mit einer mittleren Tagesdosis von etwa 250 mg/Tag. Die ANCA-Tests ergaben p-ANCA/Myeloperoxidase-ANCA-Seropositivität bei 98 Prozent, einschließlich 39 Prozent mit dualer p-ANCA-Myeloperoxidase-ANCA und cANCA/Anti-Proteinase {{21 }}ANCA-Positivität, oft begleitet von Anti-Nuklear-Antikörpern (89 Prozent), Anti-Histon-Antikörpern (98 Prozent) und Hypokomplementämie (58 Prozent). Die Nierenbiopsie ergab eine nekrotisierende und sichelförmige Glomerulonephritis, ähnlich der primären ANCA-GN, aber signifikant seltener pauci-immun (77 vs. 100 Prozent) und häufiger verbunden mit mesangialer Hyperzellularität (30 vs. 5 Prozent), elektronendichten Ablagerungen (62 vs. 20 Prozent) und endotheliale tubuloretikuläre Einschlüsse (11 %, 0 Prozent); alle wesentlichen Unterschiede. Bei der Nachbeobachtung erhielten 42 von 51 Patienten eine Einleitung

Immunsuppression:19 erreichte die kombinierten Endpunkte vonNiereVersagenoder Tod und 32 hatten bei der letzten Nachuntersuchung einen mittleren Kreatininwert von 1,49 mg/dL. Daher weist Hydralazin-assoziiertes ANCA-GN häufig überlappende klinische und pathologische Merkmale einer milden Immunkomplex-Glomerulonephritis auf, die einer Lupusnephritis ähnelt. Mit dem Absetzen von Hydralazin und Immunsuppression sind die Ergebnisse ähnlich wie bei der primären ANCA-GN.

Cistanch kann die Nierenfunktion verbessern

Die Behandlung mit oder Exposition gegenüber bestimmten Arzneimitteln kann die Bildung von Autoantikörpern hervorrufen und klinische Autoimmunerkrankungen beeinträchtigenNieren, einschließlich Immunkomplex-vermittelter oder autoimmuner Glomerulonephritis (GN) und membranöser Glomerulopathie.1 Das klinische Bewusstsein für die arzneimittelinduzierte Autoimmunerkrankung ist wichtig, da das auslösende Mittel bei der Behandlung dieser Erkrankungen abgesetzt werden muss. Medikamente, die mit anti-neutrophiler zytoplasmatischer Antikörper (ANCA)-assoziierter Vaskulitis (AAV) in Verbindung gebracht werden, umfassen Propylthiouracil, mit Levamisol verfälschtes Kokain, Tumornekrosefaktor-x-Inhibitoren und Hydralazin.

Hydralazin, ein arterieller Vasodilatator, wird häufig als blutdrucksenkendes Mittel und zur Behandlung von Herzinsuffizienz eingesetzt. Die medikamenteninduzierte Autoimmunität, einschließlich der medikamenteninduzierten AAV und des medikamenteninduzierten Lupus, ist eine seit langem anerkannte potenzielle Komplikation der Anwendung von Hydralazin. Arzneimittelinduzierter Lupus tritt bei 59 bis 10 Prozent der Patienten auf, die Hydralazin erhalten, und ist durch die Entwicklung von antinukleären Autoantikörpern (ANAs) und Anti-Histon-Antikörpern und Symptomen wie Myalgien, Fieber und Serositis gekennzeichnet. Eine Nierenbeteiligung ist selten. AAV scheint eine seltene Komplikation zu sein, mit<100 cases="" reported="" to="" date.="" however,="" the="" true="" incidence="" of="" aav="" is="" unknown.="" in="" one="" series,10="" of="" 30="" patients="" with="" aav="" and="" the="" highest="" titers="" of="" anti-myeloperoxidase="" (mpo)="" antibodies="" had="" been="" exposed="" to="" hydralazine."hydralazine-induced="" lupus="" and="" aav="" may="" show="" considerable="">

Der klinische Verlauf der Hydralazin-assoziierten AAV wird von einer schnell progredienten GN dominiert. Extrarenale Erkrankungen, einschließlich Lungenbeteiligung, sind selten. Zusätzlich zu MPO-ANCA mit hohem Titer zeigt die serologische Untersuchung typischerweise positive ANA- und Anti-Histon-Autoantikörper und Hypokomplementämie. Beschreibungen von durch Biopsie nachgewiesenem Hydralazin-assoziiertem ANCA-GN beschränken sich größtenteils auf Fallberichte und kleine Fallserien die pauci-immune nekrotisierende und sichelförmige GN zeigen. Es fehlen jedoch systematische und detaillierte Beschreibungen histologischer, Immunfluoreszenz(IF)- und ultrastruktureller Befunde sowie Vergleiche zur primären ANCA-GN und Berichte zur Langzeitnachsorge. Hier berichten wir über 80 Patienten, bei denen ANCA-GN diagnostiziert wurde, während sie Hydralazin, die größte, erhieltenNiereBiopsieserien bis heute, die detaillierte Beschreibungen klinisch-pathologischer Befunde und Langzeit-Follow-up liefern. Wir vergleichen auch die wichtigsten klinischen und pathologischen Merkmale mit einer Kontrollgruppe von primärem ANCA-GN.

METHODEN

Alles nativNiereBiopsien mit einer Diagnose von ANCA-assoziierter GN, die von 2006 bis 2019 am Renal Pathology Laboratory der Columbia University aufgenommen wurden, wurden auf eine Vorgeschichte der Behandlung mit Hydralazin vor der Nierenbiopsie überprüft. Zu den Einschlusskriterien gehörten: (i) vorherrschende lichtmikroskopische Befunde von nekrotisierendem und sichelförmigem GN; (ii) ANCA-Seropositivität; und (i) eine Behandlung mit Hydralazin in der Vorgeschichte. Zu den Ausschlusskriterien gehörten eine bekannte Vorgeschichte von AAV, systemischem Lupus erythematodes oder einer anderen Autoimmun-/Bindegewebserkrankung vor der Behandlung mit Hydralazin, der Beginn der Behandlung mit Hydralazin nur zum Zeitpunkt der Erstvorstellung mit AkutNiereVerletzungund bekannter Kontakt mit anderen Arzneimitteln, die mit AAV in Verbindung gebracht werden (einschließlich Propylthiouracil, Kokain oder Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-2-Therapie). 75 aufeinanderfolgende Biopsien aus dem Jahr 2016, die primäres ANCA-GN zeigten, in Ermangelung eines dokumentierten

Cistanche kann behandelnNiereErkrankung

Die Vorgeschichte der Behandlung mit Hydralazin wurde als Vergleichsgruppe ausgewählter anfänglicher klinischer und demografischer Merkmale sowie pathologischer Befunde herangezogen. Biopsien von Patienten mit dokumentierter Exposition gegenüber Hydralazin, Propylthiouracil, Kokain oder Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-2. Therapie wurde aus der Vergleichsgruppe ausgeschlossen, ebenso wie Biopsien mit überlappenden serologischen oder IF-Beweisen einer antiglomerulären Basalmembrannephritis.

AlleNiereBiopsien wurden gemäß Standardtechniken für Lichtmikroskopie, IF und Elektronenmikroskopie verarbeitet und von 1 von 6 Nierenpathologen ausgewertet. Für IF wurden 3--μm-Gefrierschnitte mit Fluorescein-Isothiocyanat-konjugiertem Kaninchen-Anti-Human-IgG, -IgM, -IgA, -C3, -Clq und -K und -Leichtkette (Dako) gefärbt.

Die einreichenden Nephrologen lieferten die folgenden Informationen: Patientendemographie, Krankengeschichte, systemische Befunde von extrarenalem AAV, Dauer der Hydralazin-Anwendung, eine tägliche Dosis von Hydralazin zum Zeitpunkt derNiere biopsy, the requirement for renal replacement therapy at presentation, serum creatinine at presentation, urine protein-to-creatinine ratio or 24-hour urine protein level, presence of hematuria(>5 Zellen/Hochleistungsfeld), Anti-Nuklear-Antikörper, Anti-Histon-Antikörper, doppelsträngige DNA-Antikörper, Serumkomplemente, Anti-Neutrophilen-Zytoplasma-Antikörper, Lupus-Antikoagulans und Anti-Cardiolipin-Antikörper. Darüber hinaus wurden Follow-up-Informationen in Bezug auf wiederholte serologische Tests des Serumkreatinins und die Art der Behandlung eingeholt.

The following pathologic parameters were collected:(i)pre-dominant light microscopic pattern of glomerular injury;(ii)number of total and globally sclerotic glomeruli;(ii)percentage of glomeruli with cellular or fibro cellular crescents;(iv)percentage glomeruli with fibrous crescents;(v)percentage of cortex with interstitial fibrosis and tubular atrophy;(vi) degree of interstitial inflammation(scale, 0-3; none indicates 0; mild(0%-25%),l;moderate(26%-50%).2; or severe(>50 Prozent),3);(vii)Grad der Gefäßsklerose (Skala,0-3);(vi)Vorhandensein eines gleichzeitig bestehenden Krankheitsprozesses;(ix) Intensität der IF-Färbung (Skala,{{ 3}} plus );(x)Vorhandensein und Lage von elektronendichten Ablagerungen; und (xi) Anwesenheit oder Abwesenheit von endothelialen tubuloretikulären Einschlüssen. Histopathologische Klassifikationen wurden nach dem von Berden et al. Pauci-immun wurde definiert als Färbung mit einer Intensität von weniger als oder gleich 1 plus für alle Immunreaktanten auf einer von 0 bis 3 plus abgestuften Intensitätsskala.

Ausgangscharakteristika für Patienten wurden deskriptiv dargestellt, mit Mittelwert ± Standardabweichung für kontinuierliche Variablen und Prozentsatz für kategoriale Variablen. Wir verglichen anfängliche klinische und Biopsieparameter zwischen Patienten mit Hydralazin-assoziierter ANCA-GN und einer Vergleichsgruppe mit primärer ANCA-assoziierter GN unter Verwendung eines 2-Wilcoxon-Rangsummen(Mann-Whitney)-Tests für kontinuierliche Variablen und des exakten Fisher-Tests Test auf kategoriale Variablen. Analysen wurden unter Verwendung von STATA Version 12.1 (StataCorp) durchgeführt.

Diese Studie wurde vom Institutional Review Board des Irving Medical Center der Columbia University genehmigt.

ERGEBNISSE

Wir identifizierten 80 Patienten, die eine durch Nierenbiopsie nachgewiesene ANCA-GN entwickelten, die alle vor der Vorstellung Hydralazin einnahmen, was 4,3 Prozent (80/1858 Biopsien) aller ANCA-GN entspricht, die zwischen 2006 und 2019 in unserer Praxis diagnostiziert wurden. Klinische Daten zum Zeitpunkt der Biopsie sind in Tabelle 1 aufgeführt. Das Durchschnittsalter betrug 69 Jahre, und 61 Prozent der Patienten waren weiblich. Die Kohorte identifizierte sich selbst als 69 Prozent Weiße, 16 Prozent Schwarze und 6 Prozent Latinx. Dauer der Verwendung von Hydralazin vorNiereBiopsie war für 47 Patienten (59 Prozent) verfügbar, bei denen die Zeitdauer war<12 months="" in="" 11="" (23%;="" minimal="" duration,="" 5="" months),="" 12="" to="" 60="" months="" in="" 29="" (62%),="" and="">60 Monate in 7 (15 Prozent). Tägliche Dosen von Hydralazin zum Zeitpunkt vonNiereBiopsie waren von 30 Patienten verfügbar, mit einem Mittelwert von 254 ± 88 mg/Tag.

Das mittlere Serumkreatinin zum Zeitpunkt der Biopsie betrug 4,3 mg/dl. Dreizehn Patienten (16 Prozent o) waren bei Vorstellung dialysepflichtig. Die durchschnittliche Proteinurie betrug 2,6 g/d oder g/g nach 24--stündiger Sammlung oder Protein-zu-Kreatinin-Verhältnis im Spoturin. ANA- und doppelsträngige DNA-Antikörper wurden bei 89 Prozent (66 von 74) bzw. 45 Prozent (22 von 49) der getesteten Patienten nachgewiesen. Anti-Histon-Antikörper wurden bei fast allen getesteten Patienten nachgewiesen (45 von 46 [98 Prozent]). Hypokomplementämie lag bei 58 Prozent (38 von 66) der Patienten vor, darunter 28 mit depressivem C3 und C4, 8 nur mit depressivem C3 und 2 nur mit depressivem C4. Lupus-Antikoagulans- und Anti-Cardiolipin-Antikörper wurden bei 5 von 10 (50 Prozent) bzw. 1 l von 16 (69 Prozent o) Patienten nachgewiesen. Alle Patienten waren ANCA-positiv. Insbesondere waren 47 Patienten (59 Prozent) positiv für p-ANCA und/oder MPO-Antikörper, 31 (39 Prozent 6) waren dual-ANCA-positiv und 2 (2,5 Prozent) waren positiv für c-ANCA und/oder Proteinase 3 ( Nur PR3)Antikörper. Alle Patienten hatten negative Tests auf Antikörper gegen die glomeruläre Basalmembran. Zum Zeitpunkt der Nierenbiopsie hatten 14 Patienten (18 Prozent) klinische und/oder radiologische Anzeichen einer Lungenbeteiligung (einschließlich 5 mit Hämoptyse), 3 (3,8 Prozent) hatten einen purpurischen Hautausschlag und 2 (2,5 Prozent) hatten einen klinischen Hinweise auf Beteiligung der oberen Atemwege durch Vaskulitis.

In all 80 biopsies (Table 28 ), the dominant light microscopic pattern of injury was necrotizing and crescentic GN (Figure 1a), with a mean percentage of global sclerosis of 24%, the mean percentage of glomeruli with cellular/fibro cellular crescents of 23%, and mean percentage of glomeruli with fibrous crescents of 4.5%. The mean percentage of "intact glomeruli" (devoid of crescents) was 48%. According to the classification by Berden et al.,8 6.3% were sclerotic class, 51.3% were focal class, 11.3% were crescentic class, and 31.3% were mixed class (Table 28 ). The mean percentage of glomeruli with fibrinoid necrosis was 16.5% generally involving glomeruli with cellular or fibro cellular crescents. Mesangial hypercellularity was documented in 24 biopsies (30%) (Figure 1b). Obliterative endocapillary proliferation (7.5%) and membranous features (2.5%) were rare. The degree of interstitial fibrosis and tubular atrophy was mild (0%– 25%) in 33 biopsies (41%), moderate (26%–50%) in 36 biopsies (45%), and severe (>5 0 Prozent) in 11 Biopsien (14 Prozent). Der durchschnittliche Gesamtgrad an interstitieller Fibrose und tubulärer Atrophie betrug 32 Prozent, die mittlere interstitielle Entzündung 1,6 (bewertet mit 0–3) und die mittlere Arteriosklerose 1,9 (bewertet mit 0–3). Eine nekrotisierende Arteriitis wurde nur in 3 Biopsien (3,8 Prozent) beobachtet. Bei 15 Biopsien (19 Prozent) wurden Befunde von nekrotisierendem und sichelförmigem GN Hintergrundveränderungen der diabetischen Glomerulosklerose überlagert.

By IF, 62 biopsies (78%) were classified as pauci- immune, 40 of which showed trace to 1þ intensity mesangial staining for at least one immune reactant, including IgG (65% [26 of 40]), IgM (83% [33 of 40]), IgA (20% [8 of 40]), C3 (70% [28 of 40]), or C1 (23% [9 of 40]). The remaining 18 biopsies showed >1þ Intensitätsfärbung (Skala, 0–3þ) für mindestens einen Immunreaktanten, einschließlich IgG (16 von 18 [89 Prozent]; mittlere Intensität, 1,9 0,9), IgM (16 von 18 [89 Prozent]; mittlere Intensität 1,6 ± 0,7), IgA (4 von 18 [22 Prozent]; mittlere Intensität 1,8 ± 1,1), C3 (18 von 18 [1{{3{{38 }}}}0 Prozent ]; mittlere Intensität 1,7 0,7) oder C1 (5 von 18 [28 Prozent ]; mittlere Intensität 1,4 ± 0,6) (Abbildung 1c). Die meisten waren IgG-dominant oder -kodominant. Keine der 80 Biopsien zeigte Full-House-Färbung oder lineare Färbung der glomerulären Basalmembran für IgG, das typisch für Anti-Glomeruli-Basalmembran-Nephritis ist. Fünf Biopsien (6,3 Prozent) zeigten eine körnige Immuntyp-Färbung für IgG und Komplement, die die tubulointerstitiellen und/oder vaskulären Kompartimente umfasste, von denen keine als pauci-immun klassifiziert wurde.

Bei 74 Biopsien wurde eine Elektronenmikroskopie durchgeführt, von denen 46 (62 Prozent) nachweisbare elektronendichte Ablagerungen aufwiesen. Mesangiale Ablagerungen waren am häufigsten (61 Prozent [45 von 74]) und reichten von segmental bis global (Abbildung 1d). Subendotheliale (28 Prozent [21 von 74]) und subepitheliale (18 Prozent [13 von 74]) Ablagerungen waren seltener und immer segmental. Unter den 62 Pauci-Immunbiopsien wurde bei 55 eine Elektronenmikroskopie durchgeführt und zeigte bei 23 (42 Prozent) nachweisbare Immunablagerungen. Endotheliale tubuloretikuläre Einschlüsse.

Wir verglichen die klinischen und pathologischen Merkmale von Hydralazin-assoziierter ANCA-GN mit 75 aufeinanderfolgenden Biopsien aus einem einzigen Jahr, bei der eine primäre ANCA-GN diagnostiziert wurde. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Alters- und Geschlechtsverteilung (Tabelle 3). Verglichen mit primärer ANCA-GN hatten Patienten mit Hydralazin-assoziierter ANCA-GN eine signifikant höhere ANA-Positivitätsrate (89 Prozent vs. 19 Prozent; P < {{10}}).0{="" {26}}1)="" und="" hypokomplementämie="" (58 prozent="" vs.="" 9,3 prozent;="" p="">< 0.001)="" waren="" mit="" größerer="" wahrscheinlichkeit="" dual="" anca-positiv="" (39 prozent="" vs.="" 3 prozent;="" p="">< 0,001)="" und="" waren="" mit="" geringerer="" wahrscheinlichkeit="" nur="" für="" c-anca/pr3-antikörper="" positiv="" (2,5="" prozent="" vs.="" 29="" prozent;="" p="">< 0,001).="" verglichen="" mit="" der="" primären="" anca-gn="" war="" die="" hydralazin-assoziierte="" anca-gn="" laut="" berden="" et="" al.="" klassifikationssystem.8="" mesangiale="" hyperzellularität="" war="" häufiger="" bei="" patienten="" unter="" hydralazin="" (30="" prozent="" vs.="" 5,3="" prozent;="" p="">< 0,001).="" endokapillare="" proliferation="" und="" membranöse="" merkmale="" waren="" selten,="" aber="" auch="" häufiger;="" dies="" erreichte="" jedoch="" keine="" statistische="" signifikanz="" (7,5="" prozent="" vs.="" 1,3="" prozent="" [p="0.06]" bzw.="" 2,5="" prozent="" vs.="" 0="" prozent="" [p="0.2])." biopsien="" von="" patienten="" unter="" hydralazin="" waren="" weniger="" häufig="" pauci-immun="" durch="" if="" (78="" prozent="" vs.="" 100="" prozent;=""><0.001)and were="" more="" likely="" to="" have="" immune-type="" electron-dense="" deposits="" on="" electron="" microscopy(62%=""><0.001). tubuloreticular="" inclusions,="" although="" infrequent,="" were="" also="" more="" common="" in="" patients="" taking="" hydralazine(11%vs.="" 0%;p="0.005)." among="" the="" patients="" with="" hydralazine-associated="" anca-gn,="" we="" compared="" the="" biopsy="" findings,="" between="" patients,="" with="" pauci-immune="" if(n="62)with" those="" with="" if="" positivity="" (n="18)." non-pauci-immune="" if="" biopsies="" had="" similar="" rates="" of="" ana="" positivity(90%="" vs.89%;="" p="1.0),dual" anca="" positivity(50%="" vs.35%;p="0.2),and" hypocomplementemia(59%="" vs.="" 57%;="" p="0.9)compared" with="" biopsies="" that="" met="" criteria="" for="" pauci-immune.="" however,="" the="" non-pauci-immune="" cases="" demonstrated="" higher="" rates="" of="" mesangial.="" hypercellularity="" (55%="" vs.="" 22%;="" p="" ¼="" 0.005)="" than="" the="" pauci-="" immune="">

Follow-up-Daten (Tabelle 4) waren von 51 Patienten (64 Prozent) mit einer medianen Dauer von 15,2 Monaten verfügbar. Hydralazin wurde bei allen Patienten abgesetzt. Zweiundvierzig erhielten eine immunsuppressive Induktionstherapie, darunter Kortikosteroide bei 41 (80 Prozent), Cyclophosphamid bei 13 (26 Prozent), Rituximab bei 29 (57 Prozent), Plasmapherese bei 9 (18 Prozent) und Mycophenolatmofetil bei 2 (3,9 Prozent). Von den 42 Patienten, die eine Immunsuppression erhielten, erhielten 27 Rituximab, 11 Cyclophosphamid, 2 beide Wirkstoffe und 2 keinen der beiden Wirkstoffe. Acht Patienten (16 Prozent) erhielten eine Erhaltungstherapie, darunter Azathioprin bei 6 (12 Prozent) und Mycophenolatmofetil bei 2 (3,9 Prozent). Während der Nachbeobachtungszeit. 14 Patienten (27 Prozent) erreichten das EndstadiumNiereErkrankung(ESKD) und 11 (21 Prozent) starben, darunter 6, die ESKD vor dem Tod erreichten. Somit erreichten 19 von 51 Patienten (37 Prozent) den kombinierten Endpunkt Tod oder ESKD. Bei den verbleibenden 32 Patienten betrug das mittlere Serumkreatinin am Ende der Nachbeobachtung 1,49 (Bereich 1,18-1,97) mg/dl. Bei wiederholten Tests, die auf das Absetzen der Behandlung mit Hydralazin folgten, hatten 11 von 16 Patienten (69 Prozent) mit verfügbaren Daten positive ANA und 2 von 9 Patienten (22 Prozent) hatten eine Hypokomplementämie. Sechzehn von 3 0 Patienten (53 Prozent) blieben ANCA-positiv zum Zeitpunkt der letzten Nachuntersuchung, mit einer medianen (Spanne) Nachbeobachtungszeit von 237 (25-1144) Tagen, davon 14 mit p-ANCA- und/oder MPO-Antikörper-Positivität und 2 mit doppelter ANCA-Positivität. Unter 9 Patienten, die keine Induktions-Immunsuppression erhielten, erreichten 3 (33 Prozent) den kombinierten Endpunkt Tod oder ESKD. Die restlichen Patienten hatten einen mittleren Kreatininwert von 1,5 mg/dl (Bereich: 1,3-5,0 mg/Tag), bei allen wurden Biopsien als Berden-Klasse 2 (d. h. fokale Erkrankung) klassifiziert.

DISKUSSION

Wir berichten über die größte Serie von Hydralazin-assoziierten ANCA GN, einschließlich klinischer Präsentation, Nierenbiopsiebefunde und klinischer Nachsorge. Diese Fälle machten 4,3 Prozent aller ANCA-GN aus, die während des Studienzeitraums in unserer Praxis diagnostiziert wurden. Patienten mit Hydralazin-assoziierter ANCA-GN hatten ein mittleres Alter von 69 Jahren, eine leichte weibliche Dominanz (61 Prozent), waren am häufigsten Weiße (68 Prozent) und zeigten eine schnell fortschreitende GN. Eine extrarenale Beteiligung war außergewöhnlich, wobei bei 18 Prozent der Patienten Hinweise auf eine Lungenbeteiligung festgestellt wurden. Im Gegensatz zur üblichen Form von ANCA-GN waren Patienten mit Hydralazin-assoziierter ANCA-GN häufig ANA-positiv und Hypokomplementämie. ANCA-Tests ergaben p-ANCA/MPO-ANCA-Seropositivität bei 98 %, einschließlich 39 % mit dualer p-ANCA/MPO-ANCA- und c-ANCA/PR3-ANCA-Positivität; isolierte c-ANCA/PR3-ANCA-Positivität war selten (<3%). anti-histone="" antibody="" positivity,="" typically="" associated="" with="" drug-induced="" lupus,="" was="" nearly="" universal="" (98%).="" choi="" et="" al.="" described="" a="" similar="" serologic="" profile="" in="" hydralazine-associated="" aav,="" including="" 96%="" ana="" positive="" and="" 44%="" with="" hypocomplementemia.7="" thus,="" in="" the="" setting="" of="" anca-gn,="" dual="" anca="" positivity,="" hypocomplementemia,="" or="" ana="" or="" anti-histone="" antibody="" positivity="" should="" raise="" suspicion="" for="" a="" drug-induced="" etiology,="" prompting="" reconciliation="" with="" patients'="" prescribed="" medications="" for="" potential="" exposure="" to="">

Der nahezu universelle Nachweis von Anti-Histon-Antikörpern in Hydralazin-assoziiertem ANCA-GN deutet auf eine Überschneidung mit Hydralazin-induziertem Lupus hin. In allen Fällen waren die dominanten lichtmikroskopischen Befunde nekrotisierende und sichelförmige GN. Verglichen mit der üblichen Form der ANCA-GN waren diese Biopsien jedoch seltener pauci-immun (78 Prozent vs. 100 Prozent; P < 0).{{2{="" {21}}}}01)="" und="" hatte="" eine="" häufigere="" mesangiale="" hyperzellularität="" (30="" prozent="" vs.="" 5="" prozent;="" p="">< 0,001),="" nachweisbare="" elektronendichte="" ablagerungen="" (62="" prozent="" vs.="" 20="" prozent;="" p="">< 0,001)="" und="" endotheliale="" tubuloretikuläre="" einschlüsse="" (11="" prozent="" vs.="" 0="" prozent;="" p="" ¼="" 0,005).="" im="" kontext="" der="" anderen="" positiven="" autoimmunserologien="" deuten="" diese="" befunde="" auf="" anca-gn="" mit="" gleichzeitigen="" merkmalen="" einer="" lupusnephritis="" klasse="" i/ii="" der="" international="" society="" of="" nephrology/renal="" pathology="" society="" hin.="" ausnahmefälle="" zeigten="" auch="" leichte="" segmentale="" endokapilläre="" proliferative="" (7="" prozent,="" ähnlich="" lupus="" nephritis="" klasse="" iii)="" oder="" membranöse="" (3="" prozent,="" ähnlich="" lupus="" nephritis="" klasse="" v)="" merkmale.="" in="" allen="" fällen="" stand="" jedoch="" der="" grad="" der="" nekrose="" und="" sichelbildung="" in="" keinem="" verhältnis="" zu="" (i)="" dem="" grad="" der="" endokapillären="" proliferation="" und="" (ii)="" der="" belastung="" durch="" subendotheliale="" immunablagerungen,="" was="" in="" allen="" fällen="" für="" eine="" pathogene="" rolle="" von="" anca="" spricht.="" wir="" haben="" zuvor="" ähnliche="" befunde="" bei="" seltenen="" patienten="" beobachtet,="" die="" kein="" hydralazin="" erhielten,="" aber="" mit="" lupusnephritis="" und="" biopsiebefunden="" mit="" ausgeprägter="" nekrose="" und="">

Zusätzlich zum Absetzen von Hydralazin erhielten 42 von 51 Patienten (82 Prozent) eine Induktions-Immunsuppression, darunter Kortikosteroide (80 Prozent), Cyclophosphamid (26 Prozent), Rituximab (57 Prozent), Plasmapherese (18 Prozent) und Mycophenolatmofetil (3,9 Prozent). . Die Ergebnisse waren ähnlich wie bei der primären ANCA-GN, wobei 37 Prozent der Patienten den kombinierten Endpunkt ESKD oder Tod erreichten. Beispielsweise trat in der kürzlich abgeschlossenen PEXIVAS-Studie bei ungefähr 30 Prozent der Probanden ein Tod aus irgendeinem Grund oder ESKD auf10, und in der RITUXIVAS-Studie, in die ANCA-GN-Patienten mit ähnlich schweren Symptomen wie die Fälle in unserer Kohorte aufgenommen wurden, die Sterblichkeit nach 1 Jahr näherten sich 20 Prozent .11 Bei den verbleibenden 63 Prozent (32 von 51) der Patienten waren die Ergebnisse günstig, mit einem mittleren Serumkreatininwert von 1,49 mg/dl am Ende der Nachbeobachtung. Das günstige Ergebnis bei den meisten Patienten lässt sich teilweise durch das Vorherrschen von Biopsien erklären, die nach der Berden-Klassifikation als „fokal“ eingestuft werden.8 Ähnliche Ergebnisse wurden zuvor in kleineren Serien von Hydralazin-induzierter GN berichtet.6,12 Diese günstigen Ergebnisse zusammen mit der Die relativ hohe Rate (53 Prozent [16/30]) anhaltender ANCA-Positivität trotz Absetzens von Hydralazin in unserer Serie verdeutlicht die Bedeutung der Immunsuppression bei der Behandlung von Hydralazin-assoziiertem ANCA-GN.

Cistancheist gut fürNiereFunktion

Mehr als drei Viertel der Patienten in unserer Serie wurden mindestens 1 Jahr lang mit Hydralazin behandelt, mit einer mittleren Tagesdosis von etwa 250 mg/Tag zum Zeitpunkt der Biopsie. Eine Literaturrecherche aus dem Jahr 2009 identifizierte 68 Berichte über Hydralazin-AAV mit einer Hydralazin-Dosis von 50 bis 200 mg/Tag und einer Behandlungsdauer von 1 bis 14 Jahren.13 In einer anderen Serie von 12 Patienten reichte die Behandlung von 12 bis 48 Monaten, mit kumulativer Wirkung Dosen von 36 bis 324 g zum Zeitpunkt der Diagnose.

Es gibt mehrere Hypothesen zum Mechanismus der Hydralazin-induzierten Autoimmunität. Die Expression von MPO- und PR3-Antigenen kann als Folge der Hydralazin-induzierten Umkehrung des epigenetischen Silencing erhöht werden. Bei Patienten mit ANCA-Vaskulitis werden die MPO- und PRTN3-Gene (die für MPO bzw. PR3 kodieren) als Folge einer epigenetischen Dysregulation in peripheren Neutrophilen im Vergleich zu Patienten in Remission und gesunden Kontrollen überexprimiert.14 Histon H3K27me3 ist an den genetischen Loci, die PR3 kodieren, erschöpft und MPO in Neutrophilen von ANCA-Vaskulitis-Patienten aufgrund erhöhter JMJD3-Demethylasespiegel und des Versagens von RUNX3, EZH2 zu rekrutieren, das für die H3K27me3-Methylierung verantwortlich ist.15 Hydralazin besitzt einen zweiten Wirkmechanismus als synthetischen Nicht-Nukleosid-DNA-Methylierungsinhibitor, der DNA unterdrückt Methyltransferase.16 Diese Eigenschaft könnte AAV fördern, indem sie das epigenetische Silencing von PR3 und MPO umkehrt. Unterschiedliche Raten des Arzneimittelstoffwechsels könnten auch die Krankheitsanfälligkeit unter langsamen Acetylierern von Hydralazin fördern.3 Hydralazin wird durch das Enzym N-Acetyltransferase 2 metabolisiert, das hochgradig polymorph ist, wobei etwa 50 Prozent der Allgemeinbevölkerung langsame Acetylierer sind. Der langsame Acetyliererstatus der N-Acetyltransferase 2 sagt einen erhöhten Hydralazinspiegel voraus, der zu einer erhöhten Wirksamkeit und möglicherweise zu unerwünschten Wirkungen wie AAV führen kann.17 Obwohl sich unsere Arbeit nicht mit dem zugrunde liegenden Krankheitsmechanismus befasst, ist es bemerkenswert, dass die ANCA-Seropositivität anhielt nach Medikamentenentzug bei einem erheblichen Prozentsatz unserer Patienten, und dass, ähnlich wie bei der primären ANCA-GN, Patienten mit Hydralazin-assoziierter ANCA-GN von einer immunsuppressiven Therapie zu profitieren scheinen. Weitere Forschung ist erforderlich, um die Risikofaktoren für Hydralazin-assoziierte ANCA-GN zu bestimmen.

Diese Studie hat mehrere Einschränkungen. Daten zur Hydralazin-Exposition waren nur von einer Untergruppe von Patienten verfügbar und basierten auf Patientenrückrufen von Arztakten, nicht jedoch auf Apothekenunterlagen. Aufgrund der Uneinheitlichkeit der Berichterstattung konnten wir die MPO- und PR3-Antikörpertiter nicht einheitlich melden oder bewerten. Wir können auch nicht sicher sein, dass weitere Fälle von ANCA-GN in unseren Akten nicht mit einer Hydralazin-Exposition in Verbindung gebracht wurden, aber dass diese Informationen nicht an uns weitergegeben wurden. Aufgrund des retrospektiven Charakters des Studiendesigns konnte die relative Wirksamkeit verschiedener immunsuppressiver Behandlungen nicht bewertet werden. Da schließlich nur 8 von 51 Probanden eine Erhaltungstherapie erhielten, konnte die Rolle der Erhaltungstherapie nicht bewertet werden. Die seltene Anwendung der Erhaltungstherapie und die Gesamtergebnisse in dieser Kohorte deuten darauf hin, dass das Absetzen von Hydralazin und eine begrenzte Induktionskur zur Immunsuppression bei einigen Patienten ausreichen könnten.

In conclusion, our cohort represents the largest biopsy-based series of hydralazine-associated ANCA-GN. Patients typically present with rapidly progressive GN, similar to primary ANCA-GN. Extrarenal involvement is uncommon. Patients typically show a mixed serologic profile of drug-induced lupus and AAV and, compared with primary ANCA-GN, a higher percentage of MPO-ANCA and dual ANCA positivity. Compared with typical ANCA-GN,hydralazine-associated ANCA GN is more often focal and less often sclerotic. Overlapping features of mild immune com-plex GN resembling lupus nephritis were also more common, which may serve as a clue to the drug-induced nature of the disease. With the discontinuation of hydralazine and immuno-suppression, outcomes are similar to typical ANCA-GN. Although further studies are needed to determine risk factors for the development of ANCA-GN, clinicians should remain vigilant for this drug-induced complication when prescribing hydralazine, particularly at doses >200mg/d.

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