Autophagie als potenzieller Mechanismus, der der biologischen Wirkung von 1,25-Dihydroxyvitamin D3 auf Parodontitis zugrunde liegt: Eine narrative Übersicht

Abstrakt

Die wichtigste aktive Form von Vitamin D, 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (1,25D3), ist für seine breite Bioaktivität im parodontalen Gewebe bekannt. Obwohl die genauen Mechanismen, die seiner Schutzwirkung gegen Parodontitis zugrunde liegen, noch unklar sind, haben neuere Studien gezeigt, dass 1,25D3 die Autophagie reguliert. Autophagie ist für die Kontrolle der intrazellulären Invasion von Krankheitserregern, die Regulierung von Entzündungen und das Gleichgewicht des Knochenstoffwechsels bei der Homöostase des parodontalen Gewebes von entscheidender Bedeutung, und ihre Regulierung könnte ein interessanter Weg für zukünftige parodontale Studien sein. Da Vitamin-D-Mangel ein weltweites Gesundheitsproblem darstellt, liefert seine Rolle als potenzieller Regulator der Autophagie neue Erkenntnisse über parodontale Erkrankungen. Basierend auf dieser Prämisse zielte diese narrative Literaturrecherche darauf ab, den möglichen Zusammenhang zwischen 1,25D3 und Autophagie bei Präodontitis zu untersuchen. Auf PubMed wurde eine umfassende Literaturrecherche mit folgenden Schlüsselwörtern durchgeführt (z. B. Vitamin D, Autophagie, Parodontitis, Krankheitserreger, Epithelzellen, Immunität, Entzündung und Knochenschwund). In dieser Übersicht werden die neuesten Studien zur Schutzwirkung von 1,25D3 gegen Parodontitis und zur Regulierung der Autophagie durch 1,25D3 zusammengefasst und die mögliche Rolle der 1,25D3-aktivierten Autophagie bei der Pathogenese von Parodontitis untersucht analysiert. 1,25D3 kann über verschiedene Signalwege in der Pathogenese der Parodontitis eine schützende Wirkung gegen Parodontitis ausüben, und zumindest ein Teil dieser regulatorischen Wirkung wird durch die Aktivierung der autophagischen Reaktion erreicht. Diese Übersicht wird dazu beitragen, den Zusammenhang zwischen 1,25D3 und Autophagie bei der Homöostase parodontaler Gewebe zu klären und Forschern Perspektiven für die Optimierung von Präventions- und Behandlungsstrategien in der Zukunft zu bieten.

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Schlüsselwörter

Vitamin D, Autophagie, Parodontitis, Epithelbarriere, Immunität, Entzündung, Alveolarknochenverlust

Hintergrund

Parodontitis ist eine komplexe Infektionskrankheit, die parodontales Gewebe zerstört und verschiedene ätiologische und beitragende Faktoren hat. Es ist weltweit in der Bevölkerung weit verbreitet [1]. Die dynamische Wechselwirkung zwischen einer komplexen parodontalen polymikrobiellen Infektion und einer destruktiven Immunantwort ist ein zentraler pathogener Faktor der Parodontitis [1, 2]. Weitere Verbesserungen bei der Diagnose und Behandlung von Parodontitis sind weiterhin erforderlich, und es sollten neue Therapieformen mit geringen Kosten und hoher Wirkung entwickelt werden [1]. Weltweit leiden über eine Milliarde Menschen an Vitamin-D-Mangel (VD), einem nicht zu unterschätzenden globalen Problem der öffentlichen Gesundheit [3]. Ein Serumspiegel von 25-Hydroxyvitamin D [25(OH)D] unter 20 ng/ml (50 nmol/l) wird als Mangel definiert und 21–29 ng/ml (52,5–72,5 nmol/l) ist unzureichend [4 ]. Ein VD-Mangel steht im Zusammenhang mit dem Risiko einer Parodontitis [5, 6]. Daher ist die Untersuchung der Rolle von VD für die parodontale Gesundheit von großer Bedeutung. VD ist ein fettlösliches Vitamin und eine Vorstufe von Steroidhormonen. Nach zwei Hydroxylierungen, hauptsächlich in Leber und Niere (oder einigen anderen Geweben) [7], wird es in seine wichtigste aktive Form, 1,{21}}Dihydroxyvitamin D3 (1,25D3), umgewandelt, das eine Vielzahl von Funktionen reguliert biologische Prozesse in Zielgeweben über genomische und nichtgenomische Wege [8] (Abb. 1). Interessanterweise wurde die lokale Umwandlung von Vitamin D3 in 25(OH)D3 und 1,25(OH)2D3 in oralen Keratinozyten, menschlichen Zahnfleischfibroblasten (HGFs) und parodontalen Ligamentzellen (HPDLCs) beobachtet [9, 10]. Die topische Verabreichung von inaktivem Vitamin D3 zeigte eine ähnliche entzündungshemmende Wirkung wie 1,25(OH)2D3, was auf die Möglichkeit einer direkten Anwendung von inaktivem Vitamin D3 auf das Zahnfleisch hinweist [10]. Darüber hinaus werden die biologischen Funktionen von 1,25D3 hauptsächlich durch die Bindung an den Vitamin-D-Rezeptor (VDR) erreicht, ein Mitglied der Kernrezeptor-Superfamilie, das die Transkription von Zielgenen vermittelt (Abb. 1). Es wurde gezeigt, dass VDR nicht nur in klassischen Epithelzellen, Knochenzellen und Nierenzellen des Dünndarms vorkommt, sondern auch in verschiedenen Immunzellen, Tumorzellen und Epithelzellen, was die zentrale Rolle von 1,25D3 bei vielen extraskelettalen Erkrankungen zeigt [ 8, 11]. In jüngster Zeit ist 1,25D3 zu einem heißen Thema in der Parodontitisforschung geworden. Seine wichtige Rolle bei der Abwehr mikrobieller Infektionen und der Modulation von Immunantworten im Mundmilieu wurde aktiv diskutiert. Der genaue zugrunde liegende molekulare Mechanismus bleibt jedoch unklar.

Autophagie, ein hochkonservierter lysosomaler Abbauprozess, ist von zentraler Bedeutung für die Aufrechterhaltung der Homöostase des Organismus. Veränderungen der Autophagie wurden mit verschiedenen Krankheiten, einschließlich Parodontitis, in Verbindung gebracht [12]. Über seine mögliche Rolle bei der Pathogenese der Parodontitis wurde berichtet [13]. Daher ist es wichtig, die Autophagie-Homöostase aufrechtzuerhalten. In den letzten Jahren hat die Entwicklung von Autophagie-Modulatoren großes Interesse geweckt; Diese Modulatoren haben großes therapeutisches Potenzial für einige verwandte Krankheiten gezeigt [14]. Zunehmende Hinweise deuten darauf hin, dass 1,25D3 die Autophagie fördern kann, um vor der Entwicklung infektiöser und entzündlicher Erkrankungen zu schützen [15]. Darüber hinaus stecken experimentelle Studien zum Zusammenhang zwischen 1,25D3 und Autophagie bei Parodontitis noch in den Kinderschuhen und es wurde noch keine umfassende Übersicht veröffentlicht, um die Möglichkeit zu analysieren, dass die Regulierung der Autophagie am 1,25D3-vermittelten Schutz vor Parodontitis beteiligt ist Parodontitis. Angesichts der Bedeutung des Zusammenspiels zwischen 1,25D3 und Autophagie fasst diese Übersicht die neuesten Erkenntnisse zu (1) dem bisher entdeckten Schutzmechanismus von 1,25D3 gegen Parodontitis, (2) dem Zusammenhang zwischen 1,25D3 und Autophagie und zusammen (3) mögliche Rollen der 1,25D3-modulierten Autophagie bei der Abtötung von Krankheitserregern, der Modulation von Immun- und Entzündungsreaktionen und der Verringerung des Knochenschwunds.

Abb. 1 Metabolismus von Vitamin D und biologische Reaktion mit genomischen und nichtgenomischen Effekten. VD entsteht hauptsächlich durch die Einwirkung von ultravioletter B-Strahlung (UVB) durch 7-Dehydrocholesterin (7-DHC) in der menschlichen Haut und kann auch über die Nahrung aufgenommen werden. Die Menge an VD, die über Diäten und Nahrungsergänzungsmittel aufgenommen wird, ist sehr gering. VD wird im Kreislauf in Kombination mit VD-bindenden Proteinen (VDBPs) an die Leber abgegeben, wo es durch die Wirkung der Vitamin-D--25--Hydroxylase (25-OHase) in 25(OH)D umgewandelt wird. Nach der Bindung von 25(OH)D an VDBPs gelangt es anschließend in die Niere oder in andere Gewebe (z. B. Epithelzellen) [7], wo es durch {{13} in die aktive Form 1,25(OH)2D umgewandelt wird. }Hydroxyvitamin D-1 Hydroxylase (1-Ohase, CYP27B1). Der biologisch aktivste Metabolit von VD ist 1,25(OH)2D3 (1,25D3), das aus Vitamin D3 (Cholecalciferol) gewonnen wird und seine biologischen Wirkungen hauptsächlich durch Bindung an VDR entfaltet. Im Zellkern kann 1,25D3 nacheinander an den Kernrezeptor VDR, den Retinoid-X-Rezeptor (RXR) und die VD-Response-Elemente (VDREs) binden, die die Transkription von Zielgenen beeinflussen und letztendlich die Proteinsynthese und den Proteinabbau beeinflussen. Darüber hinaus kann 1,25D3 an das membranassoziierte Rapid Response Steroid (MARRS)-bindende Protein des Membranrezeptors binden, um durch Interaktion mit anderen Signalwegen eine nichtgenetische Wirkung auszuüben

Schutzwirkung von 1,25D3 gegen Parodontitis

Abtötung von Krankheitserregern

Im Vergleich zu Antibiotika, die zu bakterieller Resistenz und einigen allergischen Reaktionen führen können, weist 1,25D3 ein hohes Sicherheitsprofil auf, da es die angeborene Immunität (einschließlich antimikrobieller Peptide (AMPs) und Autophagie) moduliert, um antimikrobielle Wirkungen auszuüben, und möglicherweise auch direkt auf Bakterien einwirkt (Abb . 2A). AMPs, einschließlich Cathelicidin, -Defensine und S100-Proteine, werden hauptsächlich von Immun- und Epithelzellen produziert [16]. LL-37, das einzige menschliche Mitglied der Cathelicidin-Familie, besitzt eine antibakterielle Wirkung gegen verschiedene orale Krankheitserreger [17]. Das Cathelicidin-Antimikrobielle-Peptid-Gen (CAMP) ist ein direktes Ziel der VDR-vermittelten Transkription [18]. Die antibakteriellen Eigenschaften von 1,25D3 gegen Aggregatibacter actinomycetemcomitans (A. actinomycetemcomitans) könnten auch auf 1,25D3-induziertes LL-37 zurückzuführen sein [19]. Wenn die Konzentration des Vitamin-D-Biomarkers 25(OH)D3 im Serum bei Patienten mit Zahnkaries weniger als 30 ng/ml betrug, sanken die Werte von sekretorischem Immunglobulin A (sIgA), LPS-bindendem Protein (LBP), Cathelicidin und der gesamten antioxidativen Aktivität verringert. Nach der VD-Supplementierung (VDS) normalisierten sich die Werte wieder [20], und die LL-37-Werte im Speichel standen in Zusammenhang mit der Vitamin-D-Serumkonzentration bei sechsjährigen Kindern [21]. Diese Ergebnisse belegen die wichtige Rolle von 1,25D3-induzierten AMPs und legen einen möglichen Zusammenhang zwischen VD-Mangel und Anfälligkeit für mikrobielle Infektionen nahe.

Kürzlich wurde in einigen Studien über eine direkte Wirkung von 1,25D3 auf einige Bakterienzellen berichtet. Aufgrund seiner starken Lipidlöslichkeit könnte die Integrität der Zellmembran verändert und die Durchlässigkeit für andere Substanzen, wie z. B. Antibiotika, erhöht sein [22, 23]. 1,25D3 übt in hohen Konzentrationen (größer oder gleich 100 µg/ml) eine hemmende Wirkung auf Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum), A. actinomycetemcomitans, Solobacterium moorei und Streptococcus mutans (S. mutans) aus, während 1,25D3 Es wurde festgestellt, dass es in sehr geringen Konzentrationen eine spezifische antibakterielle Aktivität gegen Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis) ausübt (minimale Hemmkonzentration [MHK]: 3,125 bis 6,25 µg/ml, MBC: 6,25 bis 25 µg/ml). Darüber hinaus kann 1,25D3 die Genexpression von Virulenzfaktoren, die an der bakteriellen Kolonisierung beteiligt sind (fmA, hagA und hagB), und Faktoren, die an der Gewebezerstörung beteiligt sind (rgpA, rgpB und kgp), erheblich reduzieren [24]. Im Gegensatz zu Antibiotika, die auf die In-vitro-Lebensfähigkeit von Bakterien abzielen, kann die gezielte Behandlung bakterieller Virulenzfaktorgene, die für die In-vivo-Lebensfähigkeit entscheidend sind, die Bakterienresistenz verringern – ein weiterer wertvoller alternativer antibakterieller Ansatz. Interessanterweise wurde festgestellt, dass 1,25D3 in Kombination mit Metronidazol eine teilweise synergistische Wirkung gegen P. gingivalis ausübt. In Kombination mit Tetracyclin zeigte 1,25D3 eine additive Wirkung [24].

Abb. 2 Möglicher Mechanismus, durch den 1,25D3 biologische Wirkungen auf parodontales Gewebe ausübt. A 1,25D3 hatte durch seine lytische Aktivität und die Hemmung der Virulenzfaktoren von P. gingivalis eine direkte antimikrobielle Wirkung gegen bestimmte Krankheitserreger und erhöhte außerdem die Expressionsniveaus von LL-37 und sIgA im Speichel. Nach der Invasion von P. gingivalis induziert 1,25D3 eine funktionelle Autophagie zum Abbau von P. gingivalis und reguliert die AMP-Genexpression hoch, um Krankheitserreger abzutöten, wodurch eine indirekte antimikrobielle Wirkung ausgeübt wird. B 1,25D3 behindert die TNF- -NF-κB-Signalübertragung und reguliert die VHL-Signalübertragung hoch, um die Epithelbarriere vor dem Eindringen von Krankheitserregern in tiefe Gewebe zu schützen. Seine Schutzfunktion umfasst die Stärkung der interzellulären Verbindungen, eine verminderte Entzündungsreaktion (reduzierte Spiegel von TNF, IL-6, IL-12, IFN, IL-1 und HIF-1) und reduzierte Keratinozyten-Apoptose. Darüber hinaus wird 25(OH)D3 in Zahnfleischepithelzellen in aktives 1,25D3 umgewandelt und entfaltet anschließend seine biologischen Wirkungen durch Bindung an VDR. C 1,25D3 kann seine entzündungshemmenden Eigenschaften gegen P. gingivalis-Infektionen entfalten, indem es verschiedene Signalwege in den Makrophagen/Monozyten (wie NF-κB und MAPK) reguliert und gleichzeitig die Polarisierung von Th-Zellen zum Th2/Treg-Phänotyp erhöht durch Herunterregulierung einiger proinflammatorischer Zytokine (wie IL-17 und IL-6) und Hochregulierung von AMPs, AhR, IL-4 und IL-10. D 1,25D3 kann seine Wirkung auf den Alveolarknochen durch Immunregulation, Hemmung der Osteoklastogenese, Induktion der osteogenen Differenzierung und Transkriptionsregulation osteogenesebezogener Faktoren ausüben. Allerdings kann seine Reaktion auf Knochenschwund, wie etwa die Regulierung osteogenesebezogener Faktoren, durch entzündliche Reize lokal abgeschwächt werden

Epithelschranke

Die orale Epithelbarriere trennt den Wirt von der Mundumgebung und die natürliche physiologische Barriere des Körpers verhindert, dass Krankheitserreger und exogene Substanzen in die tiefen Gewebe eindringen. Im Zahnfleischepithel sind orale Keratinozyten der primäre Zelltyp, der durch verschiedene Transmembranproteine ​​mit speziellen Strukturen und Funktionen verbunden ist, wie z. B. Tight Junctions, Adherens Junctions und Gap Junctions [25]. Tight Junctions sind semipermeable Barrieren, die aus Claudin, Occludin und Zonula occludens (ZO)-1-3 bestehen. Adherens-Verbindungen bestehen aus Transmembran-Cadherin (hauptsächlich E-Cadherin) und intrazellulärem Catenin [25]. VDR wird in der gesamten gingivalen Epithelschicht exprimiert [26]. Die 1,25D3/VDR-Signalübertragung reguliert die Expression verschiedener Proteine, die an interzellulären Verbindungen beteiligt sind (einschließlich Claudin, Occludin, ZO-1/2, E-Cadherin und -Catenin), um die Integrität der Epithelbarriere aufrechtzuerhalten [27, 28]. In menschlichen oralen Keratinozyten können interzelluläre E-Cadherin-Verbindungen (ECJs) durch Matrixmetalloproteinase 9 (MMP-9) dissoziiert werden, die durch den Tumornekrosefaktor (TNF-) induziert wird [26]. Darüber hinaus kann 1,25D3 die MMP-9-Produktion reduzieren, indem es die Signalübertragung des Kernfaktors κB (NF-κB) hemmt, wodurch die Herunterregulierung von ECJs abgeschwächt und interzelluläre Verbindungen verbessert werden [26]. Eine erhöhte Apoptose oraler Epithelzellen kann die Schleimhautbarriere stören und die bakterielle Invasion beschleunigen. 1,25D3/VDR reduziert die Apoptose oraler Keratinozyten, indem es die Aktivierung des NF-κB-abhängigen p53-hochregulierten Modulators der Apoptose (PUMA) hemmt, der ein wichtiger proapoptotischer Regulator ist. Darüber hinaus wurden auch andere durch Escherichia coli LPS induzierte apoptogene Faktoren, einschließlich Phospho-p65 (p-p65) und aktive Caspase 3/9, um 1,25D3 reduziert [29]. 1,25D3/VDR kann die Entzündungsreaktion sowohl im von Hippel-Lindau (VHL)- als auch im NF-κB-abhängigen Signalweg reduzieren [29, 30]. Durch LPS stimulierte menschliche orale Keratinozyten können eine große Menge des Hypoxie-induzierbaren Faktors-1 (HIF-1) und vier wichtige Zytokine (Interferon-[IFN], Interleukin-1 [IL{ {59}} ], TNF und IL-6) [30]. HIF-1 erhöht die Zytokintranskription und beschleunigt Entzündungsreaktionen [31]. Es wurde festgestellt, dass die Überexpression von HIF-1 und entzündlichen Zytokinen in menschlichen oralen Keratinozyten durch die Behandlung mit 1,25D3 über einen behinderten NF-κB-Signalweg und eine hochregulierte VHL-Expression umgekehrt wird; Ob 1,25D3 jedoch eine direkte regulatorische Wirkung auf HIF-1 hat, bleibt unbekannt. Die IFN- und IL-1-Expression kann in einem HIF-1 --abhängigen Weg um 1,25D3 reduziert werden, während die Herunterregulierung von TNF- und IL-6 durch die Hemmung von NF-κB erfolgen kann Signalweg [30]. Eine In-vivo-Studie ergab, dass der Mangel an 1,25D3 in oralen Epithelzellen die durch LPS im Zahnfleischepithel ausgelöste Entzündungsreaktion verstärkt. Darüber hinaus wurden die IL-1-mRNA-Spiegel in oralen Keratinozyten gehemmt, die mit 10 nM 1,25D3 behandelt wurden [10]. Die Expression anderer proinflammatorischer Zytokine IL-8 und IL-12 wurde durch die 1,25D3-Behandlung in mit P. gingivalis infizierten menschlichen Gingivaepithelzellen (HGECs) verringert, während in anderen parodontalen Gewebezellen, wie z Wie HGFs und HPDLCs wurde auch festgestellt, dass 1,25D3 die Entzündungswerte senkt [32, 33]. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Hemmung der NF-κB-Signalübertragung durch 1,25D3 eine wichtige Rolle bei der Verbesserung interzellulärer Verbindungen, der Reduzierung der Apoptose und der Linderung der Entzündungsreaktion in oralen Epithelzellen spielt (Abb. 2B).

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Immun- und Entzündungsregulation

Die Entwicklung einer Parodontitis, die durch eine orale Pathogeninfektion verursacht wird, hängt mit den Entzündungsmediatoren zusammen, die lokal während des Immunprozesses des Wirts produziert werden. In Bezug auf VDS wird empfohlen, dass Patienten mit VD-Mangel vor einer parodontalen Operation VDS verabreicht werden sollten, um negative Auswirkungen auf die Behandlungsergebnisse zu vermeiden [34]. Kürzlich reduzierte VDS in einigen In-vivo-Studien die Entzündungsreaktion und den Alveolarknochenverlust signifikant [10, 35, 36]. Es wurde jedoch auch über die mäßige Wirkung von 1,25D3 auf Parodontitis mit begrenzter klinischer Relevanz berichtet [37], die teilweise auf unterschiedliche standardisierte Kriterien, Studienpopulationen, kurze Nachbeobachtungszeit und Studiendesign zurückzuführen sein kann. Daher müssen die langfristige Wirksamkeit und die standardisierten Kriterien von VDS als adjuvante Therapie zur Parodontalbehandlung weiter untersucht werden. Zusätzlich zu den oben erwähnten HGECs, HGFs und HPDLCs ist auch die 1,25D3/VDR-Signalübertragung in verschiedenen Immunzellen am Abwehrmechanismus gegen die Invasion von Krankheitserregern und die Entzündungsreaktion beteiligt (Abb. 2C). Im Fall der angeborenen Immunität reguliert 1,25D3 verschiedene Signalwege und Zytokinexpressionen in Monozyten/Makrophagen, um spezifische entzündungshemmende Eigenschaften gegen P. gingivalis-Infektionen auszuüben. 1,25D3 hemmt die Aktivierung von NF-κB [24], der p38-Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK) und dem Signalweg der extrazellulären signalregulierten Kinase-1/2 (ERK-1/2) [ 38]. 1,25D3 kann auch die Expression von IL-6 hemmen und gleichzeitig die Expression von IL-10 erhöhen [38, 39]. Darüber hinaus haben Studien ergeben, dass 1,25D3 bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und Parodontitis die Apoptose von Neutrophilen über den p38-MAPK-Weg fördern kann [40]. Darüber hinaus reguliert 1,25D3 im Fall der adaptiven Immunität die Differenzierung von T-Lymphozyten, die Sekretion von Immunglobulinen und die Produktion von entzündlichen Zytokinen [41]. Eine 1,25D3-Intervention kann die T-Zell-Polarisierung in Richtung verschiedener Untergruppen regulieren. Polarisierte Untergruppen, insbesondere T1-, T17-, T2- und Treg-Untergruppen, spielen zusammen mit sezernierten Zytokinen eine Schlüsselrolle in der destruktiven und reparativen Phase der Parodontitis [42]. 1,25D3 verringerte die Anteile von T1- und T17-Zellen, erhöhte die Anteile von T2- und Treg-Untergruppen, regulierte die IL-17-Spiegel herunter und regulierte die IL-4- und IL-10-Spiegel [42, 43]. ].

Reduzierung des Alveolarknochenverlusts

1,25D3 kann seine Wirkung auf den Alveolarknochen über seine immunmodulatorische Wirkung, die Hemmung der Osteoklastogenese, die Induktion der osteogenen Differenzierung und die Transkriptionsregulierung osteogenesebezogener Faktoren ausüben (Abb. 2D). Eine Studie berichtete über eine erhöhte Alveolarknochenresorption bei einer VD-Aufnahme von weniger als 400 IU/Tag und ein verringertes Risiko einer schweren chronischen Parodontitis bei einer VD-Aufnahme von mehr als 800 IU/Tag [44]. In In-vivo-Experimenten reduzierte die Zugabe von 1,25D3 den Knochenverlust, möglicherweise aufgrund der Hemmung der Entzündungsreaktion [36, 45, 46]. Im Zahnfleischepithel wurde nach der Zugabe von 1,25D3 die Expression des VDR- und Aryl-Kohlenwasserstoffrezeptor (AhR)-Signals hochreguliert, und anschließend kam es zu einer LPS-induzierten Aktivierung von NF-κB und der Pyrindomäne enthaltenden nukleotidbindenden Oligomerisierungsdomänen-ähnlichen Rezeptorfamilie 3 (NLRP3) Inflammasom wurden unterdrückt [36]. AhR wird häufig in Immunzellen exprimiert und wurde als potenzielles Ziel für die Immunmodulation identifiziert [47]. Das NLRP3-Inflammasom ist eng mit parodontalen Schäden verbunden. In Makrophagen blockiert die aktivierte AhR-Signalübertragung die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms durch NF-κB und die anschließende Produktion entzündlicher Zytokine wird gehemmt [48]. Die Expression von IL-1 und IL-6 wurde herunterreguliert, möglicherweise aufgrund der Regulierung des Inflammasom-Signalwegs durch 1,25D3. Wie bereits erwähnt, hemmte die Verabreichung von 1,25D3 die alveoläre Knochenresorptionsaktivität durch Modulation der Polarisation von T-Zellen bei experimenteller Parodontitis [43]. Weitere Studien zeigten den möglichen Zusammenhang zwischen der Wirkung von 1,25D3 auf T-Zellen und der Osteoklastenaktivierung. In einer entzündlichen Umgebung wird die Expression von Osteoklastogenese-bezogenen Markern (wie MMP-9) und RANKL in vitro durch 1,25D3 über die Regulierung von T-Zell-Untergruppen herunterreguliert [42]; somit wird die Osteoklastogenese gehemmt. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass 1,25D3 die osteogene Differenzierung menschlicher parodontaler Bandstromazellen/Stammzellen (PSCs) erheblich fördert und die Expression osteogenesebezogener Faktoren (Osteocalcin und Osteopontin) erhöht [49, 50]. Kürzlich wurde jedoch festgestellt, dass eine Entzündungsstimulation die 1,25D3--induzierte Expression von Osteocalcin und Osteopontin in hPDLSCs verringert [49], was möglicherweise auf die gehemmte Transkriptionsaktivität von VDR zurückzuführen ist [51]. Diese Studie wies einige Einschränkungen auf, da dem osteogenen Induktionsmedium ein künstlicher Zusatzstoff wie Dexamethason zugesetzt wurde, der die Ergebnisse beeinflusst haben könnte. Zukünftige eingehende Forschung zu den Mechanismen, durch die die Entzündungsreaktionen die Bioaktivität von 1,25D3 beeinflussen, könnte dazu beitragen, die Wirksamkeit von VDS als ergänzende Parodontaltherapie zu verbessern.

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1,25D3 und Autophagie

Autophagie

Autophagie ist ein wichtiger intrazellulärer Abbauprozess, bei dem zytoplasmatische Komponenten (fehlgefaltete Proteine, internalisierte Krankheitserreger und beschädigte Organellen) zum Abbau an Lysosomen abgegeben werden [52]. Autophagie erzeugt Energie für die Zellerneuerung, erhält die zelluläre Homöostase aufrecht und ist an verschiedenen biologischen Prozessen beteiligt. Bei Säugetieren wird die Autophagie entsprechend den unterschiedlichen Wegen, auf denen Zellbestandteile an Lysosomen abgegeben werden, hauptsächlich in drei Kategorien unterteilt: Makroautophagie, Mikroautophagie und Chaperon-vermittelte Autophagie. Da die Makroautophagie die Hauptmethode zur Regulierung der zellulären physiologischen Aktivität ist, bezeichnen wir die Makroautophagie in diesem Aufsatz einfach als „Autophagie“. Der Autophagieprozess umfasst fünf Hauptschritte (Abb. 3): Initiierung, Verlängerung, Reifung, Fusion mit Lysosomen und Abbau [53]. Die isolierte Membranstruktur, die den Zielinhalt umhüllt, dehnt sich nach und nach aus und bildet eine einzigartige doppelschichtige Membranstruktur, nämlich das Autophagosom. Anschließend verschmelzen die Lysosomen und Autophagosomen zu einem Autolysosom, das zu einer einschichtigen Membranstruktur wird, und der Zielinhalt wird durch lysosomale Hydrolasen abgebaut, um den Bedarf des Zellstoffwechsels, der Erneuerung dieser Organellen und der Entfernung von Krankheitserregern zu decken [52].

Regulatorische Wirkung von 1,25D3 auf die Autophagie

In den letzten Jahren haben viele Studien herausgefunden, dass 1,25D3 nicht nur den Kalzium- und Phosphorstoffwechsel beeinflusst und Immunität und Infektionen reguliert, sondern auch Autophagie über genomische und nichtgenomische Signalwege vermittelt, um die physiologischen Funktionen verschiedener Organe zu beeinflussen [15]. Ein VD-Mangel wirkt sich auch auf die Autophagie aus [54]. Der spezifische Wirkmechanismus bleibt jedoch unklar. Derzeit konzentriert sich die entsprechende Forschung hauptsächlich auf die Regulierung des zytosolischen Kalziumspiegels, der autophagiebedingten Genexpression, AMPs und Lysosomen. Es wurde berichtet, dass die durch 1,25D3-induzierte Autophagie-Signalisierung aufgrund ihrer antioxidativen, antiinfektiösen, entzündungshemmenden und krebshemmenden Wirkung eine schützende Rolle bei verschiedenen Krankheiten spielt [15]. Im Detail kann 1,25D3/VDR Autophagie induzieren, indem es den Spiegel an freiem Kalzium im Zytosol erhöht und die Expression von Rapamycin (mTOR) und Bcl-2 bei Säugetieren herunterreguliert, was die Ca2+-Freisetzung unterdrückt [ 15]. Die Regulierung des Klasse-III-Phosphoinositid-3-Kinase (PI3KC3)/Beclin-1-Signalwegs durch 1,25D3 in verschiedenen Zellen und Geweben beeinflusst die Autophagosomen-Keimbildung [55, 56]. Beclin-1, eine Kernkomponente des P13K-Komplexes, der an der Keimbildung und Reifung von Autophagosomen beteiligt ist, ist ein wichtiger Regulator der Autophagie und wird von NF-κB, Bcl-2, 1,25D3 und 1,25D3 beeinflusst Analoga [57]. Darüber hinaus induziert 1,25D3/VDR die CAMP-Synthese und aktiviert die Autophagie in mit Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infizierten Monozyten. Cathelicidin LL-37 ist ein nachgeschaltetes Zielgen, das die Fusion von Autophagosomen und Lysosomen zur Bildung von Autolysosomen fördert [58]. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass 1,25D3-induziertes menschliches Cathelicidin LL-37 die Autophagie menschlicher Monozyten über die transkriptionelle Aktivierung von Beclin-1 und autophagiebezogenem (ATG) 5 fördert [58]. Eine weitere aktuelle Studie ergab eine 1,25D3-VDR-PTPN6-Achsen-regulierte Autophagie in Makrophagen. Protein-Tyrosin-Phosphatase-Nichtrezeptor Typ 6 (PTPN6), eine zytoplasmatische Phosphatase, wird durch 1,25D3 induziert und reguliert autophagiebezogene Gene, um 1,25D3-vermittelte Autophagie zu fördern [59]. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass 1,25D3/VDR die Hochregulierung der Transkription von ATG16L1 fördert, um die Autophagie zu beeinflussen [60]. Die Behandlung mit 1,25D3 erhöht die Grundwerte der Autophagie durch die Unterdrückung des Schlüsselgens für die Autophagie LC3B (MAP1LC31B), das durch VDR konstitutiv unterdrückt wird (61) (Abb. 3). Interessanterweise kann 1,25D3 auch die Autophagie reduzieren, indem es die Spiegel von NF-κB, TNF- oder IFN- senkt [62], was darauf hindeutet, dass die Regulierung der Autophagie durch 1,25D3/VDR-Signalisierung bidirektional ist und bei verschiedenen Infektionskrankheiten variieren kann . Es wurde festgestellt, dass entzündliche Stellen durch natürlich vorkommende Parodontitis von Rhesusaffen im Vergleich zu gesundem Zahnfleischgewebe signifikante Veränderungen in der Expression einiger autophagiebezogener Gene zeigten, was darauf hindeutet, dass die Autophagie bei parodontalen Läsionen beeinträchtigt und an der Pathogenese der Parodontitis beteiligt sein könnte [12]. ]. Andere klinische Studien am Menschen haben ebenfalls signifikante Unterschiede im Grad der Autophagie zwischen gesunden parodontalen Probanden und Patienten mit Parodontitis festgestellt. Beispielsweise zeigten mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) von Patienten mit Parodontitis deutlich herunterregulierte Spiegel der Autophagie-bezogenen Proteine ​​ATG5-12-Konjugat, ATG16L1 und ATG7. Die Regulierung der Autophagie ist daher ein potenzielles therapeutisches Ziel bei Parodontitis in der Zukunft. Eine Studie zeigte, dass eine Vitamin-D-Supplementierung die Autophagie steigerte, indem sie die Expression dieser Proteine ​​in PBMCs und die Expression von ATG5 und ATG16L1 im Zahnfleischgewebe von Patienten mit Parodontitis hochregulierte [35]. Diese Studie hatte die Einschränkung, dass die Stichprobe klein war und Patienten ohne anfänglichen VD-Mangel ausgewählt wurden. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien auch festgestellt, dass entzündliches parodontales Gewebe und peripheres Blut bei Patienten mit Parodontitis ein höheres LC3 II/I-Verhältnis im Vergleich zu gesundem Parodontium aufwiesen [63, 64]. Eine In-vitro-Studie ergab, dass eine Vitamin-D3-Supplementierung das durch Pg hochregulierte LC3 II/I-Verhältnis weiter erhöhte [65]. Es wurde erwähnt, dass die allgemeine Wirkung von Vitamin D auf die Autophagie bidirektional ist. Daher sind weitere In-vivo- und In-vitro-Experimente erforderlich, um den Zusammenhang zwischen Vitamin D und Autophagie bei Parodontitis zu überprüfen und eine neue Therapiestrategie für Parodontitis zu entwickeln.

Abb. 3 Allgemeiner Regulationsmechanismus von 1,25D3/VDR auf die Autophagie. Der klassische makroautophagische Prozess wird durch verschiedene Stresssignale induziert und besteht aus fünf Schritten: (1) Initiierung des Phagophors (oder der Isolationsmembran) aus dem endoplasmatischen Retikulum (ER) und anderen verschiedenen Zellmembranen, einschließlich des Golgi-Komplexes, der Mitochondrien und der Plasmamembran kann auch Phospholipide an Phagophore abgeben; (2) Phagophor-Keimbildung; (3) Phagophorverlängerung, die nach dem Verschluss ein Autophagosom bildet; (4) Fusion von Autophagosom und Lysosom unter Bildung eines Autolysosoms; und (5) Abbau zytoplasmatischer Komponenten innerhalb des Autolysosoms. Über genomische und nichtgenomische Wege induziert 1,25D3 in verschiedenen Schritten die Autophagie. 1,25D3 erhöht das zytosolfreie Kalzium, das aus dem ER freigesetzt und durch Bcl-2 gehemmt wird, und es reguliert die mTOR-Expression herunter, um die Autophagie-Induktion auszulösen, reguliert den PI3KC3/Beclin-1-Weg, um die Phagophor-Keimbildung zu beeinflussen, und reguliert hoch menschliches Cathelicidin (LL-37), um die Fusion von Lysosom und Autophagosom zu fördern. Darüber hinaus kann 1,25D3 die Genexpression von ATG16L1, PTPN6, LC3 und CAMP transkriptionell hochregulieren, um Autophagie auszulösen. 1,25D3 unterdrückt das LC3B-Gen (MAP1LC31B) durch VDR. Diese in verschiedenen Zell- und Gewebetypen vorkommenden Signalwege induzieren Autophagie und spielen durch antioxidative, antiinfektiöse, entzündungshemmende und krebshemmende Wirkung eine schützende Rolle bei verschiedenen Krankheiten

Mögliche Rolle von 1,25D3 über die Modulation der Autophagie bei Parodontitis

Obwohl der spezifische Mechanismus unklar bleibt, gibt es bereits einige In-vivo- und In-vitro-Studien, die die Hypothese einer Beteiligung der Autophagie-Regulation an der Schutzwirkung von Vitamin D bei anderen Infektions- und Entzündungskrankheiten wie Salmonella-Kolitis [66], UV- vermittelter Sonnenbrand und Entzündung [67], allergische Atemwegsentzündung [68] und Arthrose [69]. Die mögliche Rolle der 1,25D3--induzierten Autophagie-Signalisierung in verschiedenen Zell- und Gewebetypen wurde in einer kürzlich erschienenen Übersichtsarbeit diskutiert [15]. Es liegen jedoch nur wenige Informationen über seine Rolle für die Mundgesundheit vor. Vorhandene Studien liefern ausreichende Beweise, um die multidimensionale regulatorische Rolle der Autophagie bei der Pathogenese von Parodontitis zu unterstützen, einschließlich der Regulierung der Pathogeninvasion, der Immunität, der Entzündung und der Homöostase des Alveolarknochens. 1,25D3, ein wichtiger Regulator der Autophagie, weist ein großes Potenzial bei der Vorbeugung und Linderung pathologischer Reaktionen bei Parodontitis auf, die zumindest teilweise über die Modulation der Autophagie vermittelt wird.

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Barriere

Die in infizierten Zellen aktivierte Autophagie ist über einen lysosomalen Abbauweg an intrazellulären antimikrobiellen Abwehrmechanismen beteiligt [70]. Aktive 1,25D3-vermittelnde Autophagie verbessert die Salmonellen-Clearance im Darmepithel und scheint eine vielversprechende Behandlungsstrategie zur Kontrolle von Mtb-Infektionen zu sein [71]. Im parodontalen Gewebe kann P. gingivalis, ein wichtiger opportunistischer Krankheitserreger, nach der Internalisierung eine Autophagie mit unterschiedlichen Funktionen in phagozytischen (Makrophagen und dendritischen Zellen) und nicht-phagozytischen Zellen (GECs, Endothelzellen und gingivalen Fibroblasten) auslösen (72–75). Autophagie verbessert die Clearance von P. gingivalis, das von Makrophagen und dendritischen Zellen internalisiert wird. Um jedoch eine Clearance durch das Immunsystem des Wirts zu vermeiden, hat P. gingivalis spezifische Überlebensstrategien gegen GECs entwickelt. In GECs und menschlichen Koronararterienendothelzellen (HCAECs) beeinträchtigt P. gingivalis die Bildung von Autolysosomen, um dem lysosomalen Abbau zu entgehen und sich in Autophagosomenvakuolen zu replizieren, um ein dauerhaftes intrazelluläres Überleben zu gewährleisten (70, 75). Die durch P. gingivalis induzierte Autophagie bietet eine günstige Mikroumgebung für die Replikation, das Überleben und die Verbreitung in den GECs und HCAECs, was auf ihre bedeutende Rolle beim Fortschreiten von Parodontitis und Atherosklerose hinweist [70, 76]. Interessanterweise könnte unter aktiver 1,25D3-Behandlung die durch P. gingivalis in Epithelzellen induzierte deaktivierte Autophagie über eine erhöhte Anzahl von Autophagosomenvakuolen wirksam werden und die Fusion von Autophagosomen und Lysosomen fördern. 1,25D3 reduzierte die Anzahl lebender P. gingivalis, die in KB-Zellen der HeLa-Zell-Sublinie und U937-Zellen internalisiert wurden, erheblich, indem es die Autophagie dosisabhängig förderte (Abb. 4A). Die antibakterielle Wirkung von 1,25D3 nahm nach der Hemmung der Autophagie durch die Behandlung mit 3-Methyladenin (3-MA) stark ab [65]. Eine Infektion mit A. actinomycetemcomitans induzierte Autophagie in menschlichen Keratinozyten des Verbindungsepithels (JEKs); Dieser Prozess hemmt das intrazelluläre Überleben der Bakterien und reduziert die Anzahl der JEKs, die einen Zelltod erleiden, erheblich [77]. Die Behandlung mit 1,25D3 verstärkt die antibakterielle Aktivität und verringert die Anzahl lebensfähiger Kolonien von A. actinomycetemcomitans in kultivierten GEC [19]. Ob sein antibakterieller Mechanismus jedoch mit der Regulierung der Autophagie zusammenhängt und ob 1,25D3 eine schützende Rolle gegen den Zelltod durch die Induktion der Autophagie spielt, muss noch weiter untersucht werden. Interessanterweise kann eine übermäßige Autophagie oder eine unzureichende Aktivierung der Autophagie zu Zellschäden oder sogar zum Tod führen [78]. Butyrat ist ein Metabolit einiger anaerober parodontaler Bakterien, die den Zelltod durch Autophagie in den GECs und Zahnfleischfibroblasten aktivieren. Es ist in der Parodontaltasche hochkonzentriert und spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten parodontaler Erkrankungen [79, 80]. Butyrat hat jedoch auch eine schützende Wirkung gegen Infektionen im Darm. Von Darmmikroben produziertes Butyrat regulierte die VDR-Expression dosisabhängig in menschlichen Darmepithelzellen, und bei Mäusen wurde eine Abnahme der Proliferation von Butyrat-produzierenden Bakterien beobachtet, denen VDR fehlte [81]. Die Gründe für die unterschiedlichen Funktionen von Butyrat an verschiedenen Standorten bleiben unklar (Abb. 4A). Die Untersuchung der Beziehung zwischen 1,25D3 und Butyrat in der Mundhöhle könnte uns helfen, die regulatorische Rolle von 1,25D3 beim Fortschreiten parodontaler Erkrankungen besser zu verstehen.

Abb. 4 Mögliche Rolle von 1,25D3 über die Modulation der Autophagie bei der Pathogenese der Parodontitis. Eine durch P. gingivalis induzierte Autophagie bietet eine günstige Mikroumgebung für ihre Replikation und ihr Überleben, wohingegen 1,25D3 diese beeinträchtigte Autophagie in eine funktionelle umwandeln könnte, indem es die Fusion mit Lysosomen fördert. Butyrat aktiviert den Zelltod durch übermäßige Autophagie in GECs und Zahnfleischfibroblasten. Ob es eine Wechselwirkung zwischen 1,25D3 und Butyrat im parodontalen Gewebe gibt, ist unbekannt. Die B-TLR-Aktivierung durch Bakterien (z. B. Mtb) auf Monozyten reguliert die Expression von VDR- und 1--Hydroxylase-Genen (CYP27B1) hoch, was zur CAMP-Produktion und anschließender antimikrobieller Aktivität führt. Der VD-Weg wurde erstmals von Liu et al. beschrieben. in [91]. In ähnlicher Weise war eine 1,25D3-vermittelte Autophagie für die IFN- -induzierte antimikrobielle Aktivität erforderlich. Es wurde festgestellt, dass C 1,25D3 die AhR-Expression hochreguliert und so NF-κB und NLRP3 blockiert, was zur Gewebezerstörung führt, den durch Autophagie vermittelten Abbau von NLRP3 fördert und die durch das NLRP3-Inflammasom vermittelte IL-1-Expression herunterreguliert. Autophagie schützt Zellen vor Apoptose unter entzündlichen Bedingungen, reduziert die Ansammlung von ROS und fördert die Angiogenese bei Patienten mit Parodontitis; Ob 1,25D3 bei Patienten mit Parodontitis eine solche Wirkung auslösen kann, ist jedoch noch unbekannt. D Eine Zunahme der Autophagie kann die Differenzierung, das Überleben und die normalen Funktionen von Osteoblasten, Osteoklasten und Osteozyten fördern. 1,25D3 stellt die PA-vermittelte beeinträchtigte Autophagie wieder her, um Osteoblasten vor der Lipotoxizität von PA zu schützen, und hemmt den Zelltod von Osteozyten auf mTOR-Signalweg-abhängige Weise unter hypoxischen Bedingungen. 1,25D3 spielt eine doppelte Rolle bei der Regulierung der Autophagie von OCPs, einem Prozess, der vom RANKL-Interventionsstatus abhängt; Es hemmt die Autophagie von OCPs in Abwesenheit von RANKL und verstärkt die RANKL-induzierte Autophagie, wenn die OCPs eine proosteoklastogene Wirkung ausüben

Immunregulation

1,25D3 spielt eine zentrale Rolle bei der Regulierung der Immunität durch Autophagie und stellt einen antimikrobiellen Abwehrmechanismus gegen Krankheitserreger bereit, die in Immunzellen eindringen. 1,25D3-induzierte Autophagie ist entscheidend für die Eliminierung von intrazellulärem Mtb in menschlichen Monozyten/Makrophagen [71], und Cathelicidin gilt als wesentlicher Mediator der 1,25D3-induzierten Autophagie [58]. Interessanterweise hängt der Weg, über den IFN- die antimikrobielle Aktivität fördert, von der durch 1,25D3-Signale induzierten Autophagie in menschlichen Makrophagen ab [82]. Berichten zufolge induziert 1,25D3 die Autophagie auf Cathelicidin-unabhängige Weise und hemmt so die Replikation des humanen Immundefizienzvirus Typ -1 (HIV-1) in Makrophagen [83]. 1,25D3 bietet eine therapeutische Strategie für Virusinfektionen wie das Influenzavirus, indem es den autophagischen Fluss wiederherstellt und dadurch Apoptose verhindert [84]. Bei parodontalen Erkrankungen steigert die Induktion der Autophagie die Abtötung parodontaler Krankheitserreger, die in die Makrophagen und dendritischen Zellen eindringen. In THP-1--abgeleiteten Makrophagen wird das intrazelluläre Überleben von P. gingivalis und A. actinomycetemcomitans durch eine verstärkte Autophagie gehemmt [73, 85]. Es wurde berichtet, dass nach der Behandlung mit 1,25D3 die Menge an P. gingivalis in von U937- abgeleiteten Makrophagen dosisabhängig abnahm. Sein Wirkungsmechanismus könnte mit dem Abbau von lebendem P. gingivalis aufgrund der 1,25D3-geförderten Co-Lokalisierung von P. gingivalis mit Autophagosomen und lysosomalen Markern zusammenhängen [86]. Darüber hinaus wird das Überleben von P. gingivalis in dendritischen Zellen durch Rapamycin-induzierte Autophagie beeinträchtigt [72]. Die Erkennung von P. gingivalis durch dendritische Zellen führt zu zwei Szenarien: Blockierung der Autophagie zum Überleben und Förderung der Autophagie zum Abbau. Der Einsatz von Autophagie-Promotoren könnte dazu beitragen, die Abtötung von Krankheitserregern und die Auflösung von Parodontitis zu fördern, und so Einblicke in einen neuartigen Therapieansatz liefern [87].

Darüber hinaus ist die Autophagie stärker mit der TLR-Signalisierung verknüpft. Die durch TLR-Liganden stimulierte TLR-Signalübertragung ist wichtig für die Initiierung und Regulierung der Autophagieaktivierung [88]. Darüber hinaus ist die 1,25D3/VDR-Signalübertragung am TLR-induzierten autophagischen Signalweg beteiligt. 1,25D3-abhängige Autophagie wird durch TLR-Signalisierung induziert. Beispielsweise erhöhte die TLR2/1/CD14-Stimulation durch das mykobakterielle Lipoprotein LpqH die mRNA-Expression der Cyp27b1-Hydroxylase und die funktionelle VDR-Aktivierung zeitabhängig und induzierte dadurch Autophagie in menschlichen Monozyten [89]. Die Interaktion zwischen der 1,25D3/VDR-AMP-Achse und der Autophagie ist derzeit ein heißes Forschungsthema [90]. Im Jahr 2006 stellten Liu et al. nannte erstmals die Reaktion in Monozyten, die durch die Aktivierung von Toll-like-Rezeptoren (TLRs) durch Bakterien während der Produktion von CAMP verursacht wird, den VD-Weg. Die TLR-Aktivierung durch Bakterien auf Makrophagen könnte die Expression von VDR- und 1-Hydroxylase-Genen hochregulieren und dadurch zur CAMP-Produktion und anschließenden antimikrobiellen Aktivität führen [91]. Dieser Weg existiert auch in HGECs, HGFs und HPDLCs, die mit P. gingivalis infiziert sind (32, 92, 93). Diese Ergebnisse zeigen den Weg, auf dem TLRs eine 1,25D3-abhängige antibakterielle Aktivität gegen intrazelluläre Bakterien induzieren. Unzureichende 1,25D3-Spiegel im Körper können zu einer Verringerung der TLR-induzierten antibakteriellen Aktivität führen und dadurch das Risiko einer Parodontitis erhöhen (Abb. 4B). Autophagie gilt auch als Regulator von T-Zellen und beeinflusst die Funktion, Differenzierung und den Stoffwechsel von T-Zellen [94]. Bei Patienten mit aktivem systemischem Lupus erythematodes beeinträchtigt ein schwerer VD-Mangel die Expression von ATG-Proteinen (mTOR und LC3) und führt zu einem signifikanten Anstieg der CD4+-T-Zellzahlen und einer Abnahme der CD8+-T-Zellen zählt [54].

Entzündungsregulierung

Die Aktivierung der Autophagie kann übermäßige Entzündungen im parodontalen Gewebe begrenzen, indem sie die IL-1-Sekretion, die Bildung von NLRP3-Inflammasomen und die Ansammlung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) hemmt [73, 95–97] und so Zellen vor Apoptose unter entzündlichen Bedingungen schützt [63] und Förderung der Angiogenese [98–101] (Abb. 4C).

IL-1 verstärkt parodontale Entzündungen und spielt eine wichtige Rolle bei der Gewebezerstörung. LPS-induziertes p-p65 aktiviert das NLRP3-Inflammasom in Immunzellen durch Bindung an NF-κB-Stellen in der Promotorregion von NLRP3 [102]. Das NLRP3-Inflammasom, das für die IL-1-Sekretion verantwortlich ist, trägt erheblich zur Alveolarknochenresorption bei, indem es die Osteoklastendifferenzierung fördert, und NLRP3-Knockout reduzierte den pathologischen Alveolarknochenverlust bei experimenteller Parodontitis [103, 104]. Wie im Unterabschnitt erwähnt. 1, 1,25D3 hemmt nachweislich die NLRP3- und NLRP3-vermittelte IL-1-Expression, um experimentelle Parodontitis bei Mäusen abzuschwächen und die Apoptose oraler Keratinozyten zu reduzieren. Es ist wenig darüber bekannt, ob Autophagie 1,25D3-induzierte entzündungshemmende und antiapoptotische Wirkungen bei Parodontitis vermittelt. Einige Zusammenhänge wurden jedoch auch bei anderen Krankheiten gefunden. In LPS-primären primären Peritonealmakrophagen in einem Mausmodell wurde festgestellt, dass 1,25D3 den durch Autophagie vermittelten Abbau von NLRP3 fördert und die durch das NLRP3-Inflammasom vermittelte IL-1-Expression herunterreguliert [105] (Abb. 4C). Es wurde festgestellt, dass ROS, ein wichtiges Element bei der NLRP3-Aktivierung, nach der Behandlung mit 1,25D3 in Peritonealmakrophagen signifikant verringert war [105]. Die Behandlung mit 1,25D3 erhöht die Autophagie in Hautlappen, was zur Reduzierung von oxidativem Stress beitragen und dadurch das Überleben der Hautlappen erheblich verbessern könnte [106]. Darüber hinaus ist bekannt, dass 1,25D3 die Autophagie induziert, um bei einigen Krankheiten die Apoptose zu hemmen. Beispielsweise verhindert 1,25D3 die durch Influenzaviren induzierte zelluläre Apoptose, indem es den autophagischen Fluss wiederherstellt und so eine therapeutische Strategie für Virusinfektionen bietet [84] (Abb. 4C).

Da VDR in vaskulären Endothelzellen und glatten Muskelzellen weit verbreitet ist, wurde über die regulatorische Rolle von 1,25D3 bei der Angiogenese und der Aktivität von Gefäßzellen berichtet [107]. Studien haben die Förderung der Vaskularisierung durch 1,25D3 in Hautlappen gezeigt [106]. Es wurde jedoch auch berichtet, dass 1,25D3 die Neovaskularisation der Netzhaut und Hornhaut bei Mäusen reduziert [108]. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Rolle von 1,25D3 bei der Regulierung der Angiogenese bei verschiedenen Krankheiten unterschiedlich ist. Darüber hinaus wurde die proangiogene Fähigkeit der Autophagie im Parodontium untersucht. Autophagie fördert die durch den mesenchymalen Stamm vermittelte Angiogenese, einschließlich PDLSCs (99, 100). Es wurde festgestellt, dass die Aktivierung der Autophagie durch Rapamycin in PDLSCs die Sekretion von Angiogenese-fördernden Zytokinen wie Angiogenin und dem basischen Fibroblasten-Wachstumsfaktor erhöht, wohingegen die Hemmung der Autophagie mit dem Abbau von Beclin1 zur Unterdrückung der proangiogenetischen Fähigkeit führte [101]. Die obigen Ergebnisse liefern neue Einblicke in die mögliche autophagievermittelte Angiogenese durch 1,25D3 im Parodontium (Abb. 4C).

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Knochenhomöostase

Die Homöostase des Alveolarknochens wird durch das Gleichgewicht zwischen Osteoklastogenese und Osteoblastogenese streng kontrolliert. Bei der Parodontitis führt ein den Knochenabbau begünstigendes Ungleichgewicht zu einem pathologischen Abbau des Alveolarknochens [109]. Autophagie, ein neuer Akteur, der in den letzten Jahren identifiziert wurde, spielt eine wichtige Rolle bei der Knochenhomöostase und ist an der Regulierung des alveolären Knochenstoffwechsels bei Parodontitis beteiligt [13, 110]. Im Allgemeinen ist Autophagie für die Differenzierung, das Überleben und die normalen Funktionen von Knochenzellen (einschließlich Osteoklasten, Osteoblasten und Osteozyten) unverzichtbar. Daher könnte eine beeinträchtigte Autophagie zu Knochenerkrankungen führen [111–114]. Beispielsweise trägt Autophagie nicht nur zum Überleben von Osteoblasten unter oxidativem Stress bei [113, 114] und stellt Energiequellen für die Osteoblastendifferenzierung bereit [115], sondern auch für die Osteoklastenreabsorption [114]. Autophagie ist auch an der terminalen Differenzierung von Osteoblasten zu Osteozyten beteiligt und spielt eine wichtige Rolle für das Überleben der Osteozyten [116]. Während dieses Prozesses passt die Autophagie die Größe und den Inhalt der Organellen an und hilft den Zellen, sich an Hypoxie und schlechte Ernährungsbedingungen anzupassen und Energie zu speichern, wodurch Knochenschwund verhindert wird [111]. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass eine verstärkte Autophagie bei Osteoblasten die mit Entzündungen wie apikaler Parodontitis verbundene Knochenresorption verringert [117].

Die oben genannten Ergebnisse legen nahe, dass die Regulierung der Autophagie in Knochenzellen therapeutische Auswirkungen haben könnte [110]. 1,25D3, ein wichtiger Autophagieregulator, fördert die Osteoblastenproduktion und schützt Osteoblasten vor Apoptose [118, 119]. Autophagie könnte ein neuer Mechanismus sein, durch den 1,25D3 die Differenzierung und Funktion von Knochenzellen reguliert (Abb. 4D). Aktuelle Studien haben die Rolle von 1,25D3 im Knochenstoffwechsel durch die Regulierung der Autophagie untersucht. Beispielsweise schützt 1,25D3 Osteoblasten in vitro vor Palmitat-induzierter Lipotoxizität, indem es eine beeinträchtigte Autophagie zu einer funktionellen Autophagie reguliert und dadurch das Überleben und die Funktion der Zellen verbessert [119]. 1,25D3 spielt eine doppelte Rolle bei der Autophagie von Osteoklasten. In Abwesenheit von RANKL hemmt 1,25D3 direkt die Autophagie von Osteoklastenvorläufern (OCPs). Aufgrund seines positiven Einflusses auf die RANKL-Signalübertragung könnte 1,25D3 jedoch die RANKL-induzierte Autophagie von OCPs verstärken, was letztendlich zu einem Nettoeffekt der Proosteoklastogenese führt. Die RANKL-induzierte Osteoklastogenese wurde durch die Zugabe von Autophagie-Inhibitoren drastisch verringert, was den Pro-Osteoklastogenese-Effekt von 1,25D3 durch Autophagie weiter unterstützt [120]. Es wurde auch festgestellt, dass 1,25D3 den Osteozytentod unter hypoxischen Bedingungen in Abhängigkeit vom mTOR-Signalweg hemmt. Dies eröffnet die Möglichkeit, 1,25D3 als therapeutische Intervention bei Erkrankungen einzusetzen, bei denen es unter Hypoxie zum Absterben von Osteozyten kommt [121]. Darüber hinaus ist Diabetes mellitus bekanntermaßen ein Hauptrisikofaktor für Parodontitis, und es wird angenommen, dass diese Erkrankungen biologisch miteinander verbunden sind. Diabetes mellitus ist mit einer hohen Inzidenz von Knochenbrüchen und einer verminderten Knochendichte verbunden. 1,25D3 übt eine osteoprotektive Wirkung aus, indem es die durch hohe Glukose induzierte Autophagie über den PI3K/Akt/FoxO1-Signalweg reduziert und neue Erkenntnisse über Strategien für diabetesbedingten Knochenschwund liefert [122].

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Schlussfolgerungen

Die schützende Rolle von 1,25D3 bei der Pathogenese der Parodontitis, einschließlich der Beseitigung parodontaler Krankheitserreger, der Aufrechterhaltung der Epithelbarriere, der Linderung von Entzündungen und der Verringerung des Alveolarknochenverlusts, kann teilweise durch die Regulierung der Autophagie erreicht werden. Die 1,25D3-Signalübertragung reguliert die Autophagie, und die Regulierung der Autophagie ist wichtig für die parodontale Gesundheit. Angesichts der Tatsache, dass Autophagie an der schützenden Wirkung von 1,25D3 auf Infektionen, Entzündungen und den Knochenstoffwechsel bei verschiedenen Krankheiten beteiligt ist, könnten weitere Studien zum Zusammenhang zwischen 1,25D3 und Autophagie bei Parodontitis das therapeutische Potenzial von 1,25D3 und neue Strategien aufzeigen zur parodontalen Vorbeugung und Behandlung.

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