Immunantwort bei COVID-19: Wie geht es weiter?

Die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) ist seit mehr als zwei Jahren eine globale Pandemie und wirkt sich immer noch auf beispiellose Weise auf unseren täglichen Lebensstil und unsere Qualität aus. Ein besseres Verständnis der Immunität und ihrer Regulierung als Reaktion auf eine SARS-CoV-2-Infektion ist dringend erforderlich. Basierend auf der aktuellen Literatur besprechen wir hier die verschiedenen Virusmutationen und die sich entwickelnden Krankheitsmanifestationen zusammen mit den Veränderungen der Immunantworten mit besonderem Schwerpunkt auf der angeborenen Immunantwort, extrazellulären Neutrophilenfallen, humoraler Immunität und zellulärer Immunität. Verschiedene Arten von Impfstoffen wurden anhand ihrer einzigartigen Eigenschaften zur Auslösung einer spezifischen Immunität verglichen und analysiert. Verschiedene Therapiestrategien wie ein Antikörper, antivirale Medikamente und Entzündungskontrolle wurden besprochen. Wir gehen davon aus, dass die COVID-19-Pandemie dank der verfügbaren und ständig neu entstehenden neuen Technologien, leistungsfähigeren Impfstoffen und Verabreichungsplänen, wirksameren Medikamenten und besseren Maßnahmen im Bereich der öffentlichen Gesundheit bald unter Kontrolle sein wird.

Vorteile von Cistanche-Ergänzungsmitteln – wie man das Immunsystem stärkt

FAKTEN

1. SARS-CoV-2-infektionsassoziierte Immunantworten sind von zentraler Bedeutung für die Pathogenese von COVID-19.

2. Angeborene Immunsysteme erkennen virale RNA über TLR3, TLR7 und RIG-1 und hyperaktivieren angeborene Immunantworten.

3. Fehlregulierte Bildungen von extrazellulären Neutrophilenfallen (NET) induzieren eine Immunthrombose und verschlimmern Entzündungen in der Lunge von Patienten mit COVID-19.

4. Durch Apoptose und Synzytienbildung induzierte Lymphozytopenie fördert das Fortschreiten von COVID-19. 5. SARS-CoV-2-Impfstoffe konnten die Infektion oft nicht blockieren, sondern Immunität bieten, um die Schwere der Erkrankung zu verringern.

OFFENE FRAGEN

1. Wie lässt sich die Bedeutung spezifischer CD8+-T-Zellen für die Immunität gegen SARS-CoV-2 bestimmen?

2. Wie wird die COVID-19-Pandemie enden? Wird COVID-19 endemisch werden?

3. Wie wird sich die Omicron-Variante weiterentwickeln? Welche Immuneigenschaften wird die nächste Variante haben?

4. Wird die durch Impfungen und natürliche Infektionen aufgebaute Herdenimmunität die Übertragung des SARS-CoV-2-Virus beenden?

Pandemische Infektionskrankheiten haben mehrfach verheerende Schäden in der menschlichen Gesellschaft angerichtet, darunter die „Pest von Athen“ (über 100000 Todesfälle im Jahr 430 v. Chr.), Yersinia pestis (50 Millionen Todesfälle im Jahr 1340) oder die „Spanische Grippe“. " (50 Millionen Todesfälle im Jahr 1918). Dazu gehören auch mehrere Viruserkrankungen wie HIV (40 Millionen Todesfälle im Jahr 1980–2000), die Schweinegrippe H1N1 (300.000 Todesfälle im Jahr 2009), Gelbfieber, Zika, Ebola, SARS, MERS und das aktuelle Coronavirus Krankheit 2019 (COVID-19), verursacht durch das schwere akute respiratorische Syndrom CoronaVirus 2 (SARS-CoV-2). Dennoch sind seit dem ersten Auftreten von COVID-19 mehr als zwei Jahre vergangen und der Lebensstil, die wirtschaftlichen Aktivitäten und das soziale Verhalten unserer Welt werden immer noch von dieser Pandemie beeinflusst [1]. Mit über 500 Millionen bestätigten COVID-19-Fällen (über 6 % der Weltbevölkerung) und etwa 6,5 ​​Millionen Todesfällen weltweit zeigt das verursachende Virus SARS-CoV-2 [2–6] eine rasche Ausbreitung Die Genealogie rechtfertigt nun eine Klassifizierung für mindestens 13 Varianten und scheint endemisch zu werden, wobei Mutationen am N-Terminus und in der Rezeptorbindungsregion, einschließlich p.Glu484Lys, in den gefährlichsten Varianten vorkommen [7], Abb. 1. Die Varianten Besorgniserregend (VoC) waren Alpha, Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2) und Omicron (B.1.1.529), wobei Delta und Omicron am alarmierendsten waren diejenigen [8]. Erschreckenderweise ist eine neue Variante mit dem Delta-Backbone und dem Omicron-Spike aufgetaucht [9]. Bei der Bekämpfung der COVID{47}}-Pandemie wurden große Fortschritte erzielt, ein Großteil der Bemühungen konzentriert sich jedoch immer noch auf die Verringerung der Infektions- und Krankheitsschwere durch Impfungen (mehr als 11 Milliarden verabreichte Impfdosen) [10–12], die gelegentlich zu Infektionen führten einige Nebenwirkungen [13]. In der Zwischenzeit entwickelt sich das Virus tendenziell zu Varianten mit hoher Übertragung und geringer Pathogenität [14]. Leider ist es fast sicher, dass das Virus neue Mutationen erhält, möglicherweise mit höherer Pathogenität. Hier besprechen wir das Yin und Yang der angeborenen und adaptiven Immunität einer akuten SARS-CoV-2-Infektion und betonen offene offene Fragen.

Abb. 1 Die Mutationslandschaft der Spike-Proteine ​​ausgewählter SARS-CoV-2-Varianten. Das obere Feld zeigt das Mutationsprofil und die Prävalenz von Spike-Proteinen in 13 SARS-CoV-2-Linien, die eine griechische Bezeichnung erhalten haben, und 7 kürzlich aufgetretenen SARS-CoV-2-Varianten mit öffentlicher Aufmerksamkeit. Die übergeordneten Abstammungslinien der neuen SARS-CoV-2-Varianten sind in der Tabelle dargestellt. Die unteren Bilder zeigen die Seitenansicht und die Draufsicht der -dimensionalen Struktur für das Omicron-Spike-Protein mit kartierten Mutationsaminosäuren [170]. Hinweis: Die Insertionsmutationen werden nicht profiliert.

GRUNDLEGENDE ENTZÜNDUNGSZUSTANDE UND SCHWERHEIT DER INFEKTION

Die Mehrheit der mit SARS-CoV infizierten Menschen-2 leidet unter leichten bis mittelschweren Atemwegserkrankungen, einschließlich Fieber, Husten, Kurzatmigkeit, Muskelschmerzen, Kopfschmerzen, Geschmacks- und Geruchsverlust, Halsschmerzen, verstopfter Nase oder laufender Nase; während einige schwer erkranken und ärztliche Hilfe benötigen, insbesondere ältere Menschen und Menschen mit Grunderkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes, chronischen Atemwegserkrankungen oder Krebs [15]. Offensichtlich sind die entzündlichen Zustände sowie der Immunstatus der Patienten entscheidend für den Verlauf des Krankheitsverlaufs [12]. Die Zahl der Verstorbenen unter den COVID-19-Patienten zeigte einen starken Zusammenhang mit dem Alter [1]. Die Gruppe mit 30 oder jünger hatte weniger Sterblichkeit, während die Gruppe mit 65 oder älter eine dramatisch hohe Sterblichkeit aufwies (Data.CDC.gov). In den meisten Ländern wurden bei infizierten Männern mehr Todesfälle beobachtet als bei infizierten Frauen [16]. Eine höhere COVID{9}}-Sterblichkeitsrate wurde auch bei Rauchern, adipösen Personen und Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, Herz-Kreislauf-Erkrankung oder Krebs beobachtet [17]. Die größte Veränderung der Sterblichkeitsrate ist mit dem jüngsten Auftreten der Omicron-Variante verbunden, die hoch übertragbar ist und eine niedrigere Sterblichkeitsrate als andere VoC aufweist [18, 19]. Natürlich könnte diese Veränderung der Sterblichkeitsrate auf den Impferfolg zurückzuführen sein. Tatsächlich wurde berichtet, dass die Sterblichkeit bei den Ungeimpften, insbesondere bei den über 75-Jährigen, immer noch sehr hoch ist [20]. Als fliegende Säugetiere sind Fledermäuse ein Super-Tierkreisreservoir für Viren, insbesondere Coronaviren. Allerdings verfügen Fledermäuse über ein einzigartiges Immunsystem, das zwischen Abwehr und Immuntoleranz gut ausbalanciert ist und so verhindert, dass sie nach einer Virusinfektion pathologische Veränderungen entwickeln. Sie haben die konstitutive Expression von Interferonen (IFNs), Interferon-stimulierten Genen und mehreren Hitzeschockproteinen verstärkt. Andererseits haben Fledermäuse einen reduzierten Stimulator von Interferon-Genen (STING) und eine unterdrückte Pyrindomäne der NLR-Familie, die das Inflammasom 3 (NLRP3) enthält [21]. Im Gegensatz zu Fledermäusen sind Menschen gegen einige Coronavirus-Infektionen nicht vollständig resistent [21]. Es ist interessant festzustellen, dass im Gegensatz zu Infektionen mit anderen Viren wie Pocken, Masern oder Tollwut die Exposition gegenüber SARS-CoV-2, insbesondere mit der Omicron-Variante, bei Personen, die einen Impfstoff erhalten haben oder sich von einer früheren Infektion erholt haben mit anderen Varianten könnte zu einer Erkrankung führen, jedoch mit milderen oder keinen Symptomen [22]. Eine solche Umgehung des Immunsystems erschwert die Eliminierung des Virus. Die genetische Variation des SARS-CoV-2-Virus ist sicherlich ein wesentlicher Faktor für den unvollständigen Immunschutz. Die meisten bisherigen Arbeiten unterstützten nachdrücklich die Annahme, dass SARS-CoV-2 keine zirkulierenden Blutleukozyten infiziert, da diese den SARS-CoV-2-Rezeptor, das Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2), nicht exprimieren. Eine aktuelle Studie [23] legt nahe, dass bis zu 6 % der Blutmonozyten mit dem Virus infiziert sein können, dies bedarf jedoch weiterer Bestätigung. Ein weiterer wichtiger Faktor ist, dass das mukosale SARSCoV-2-spezifische IgM und IgA sehr schnell zerfällt [24]. Es ist auch möglich, dass die Virusneutralisierung nur durch die Rezeptorbindungsdomänen (RBD)-spezifischen Antikörper erreicht werden konnte und dass die RBD durch Proteinfaltung bis kurz vor der Bindung an ACE2 verborgen bleibt [25].

Cistanche tubulosa – verbessert das Immunsystem

ANGEBORENE IMMUNITÄT

Zahlreiche Studien in den letzten zwei Jahren haben gezeigt, dass das angeborene Immunsystem ein entscheidender Verteidiger gegen SARSCoV ist-2. Im besten Fall eliminiert die angeborene Immunität SARS-CoV-2, ohne das adaptive Immunsystem zu aktivieren, wodurch eine sogenannte „Nie-COVID“-Kohorte entsteht. Diese Annahme wird durch eine kürzlich gestartete humane SARS-CoV-2-Challenge-Studie (NCT04865237) nachdrücklich gestützt, in der 36 jungen Gesundheitsfreiwilligen 10 TCID50 SARS-CoV-2/human/GBR/ intranasal verabreicht wurden. 484861/2020 (ein D614G, das das Prä-Alpha-Wildtyp-Virus enthält; Genbank-Zugangsnummer OM294022). Überraschenderweise blieben 16 Freiwillige (~44,4 %) nach der absichtlichen SARS-CoV-2-Exposition nicht infiziert. Ihr C-reaktives Protein (CRP), ihr neutralisierender SARS-CoV-2-Antikörper und ihr Spike-spezifisches IgG bleiben negativ, wobei die Beiträge adaptiver Immunzellen zu solchen Schutzmaßnahmen ausgeschlossen sind [26]. Allerdings können die angeborenen Immunabwehrkräfte auch schädlich werden, wenn sie während SARSCoV-2-Infektionen unangemessen aktiviert werden [27].

ZELLULÄRE ANgeborene Immunität

Genetische Beweise deuten darauf hin, dass die zellvermittelte angeborene Immunität eine Schlüsselrolle bei der Resistenz gegen COVID-19 und bei der Pathogenese schwerer Erkrankungen spielt [28–30]. Zu den Genen, die offenbar eine Schlüsselrolle spielen, gehören Chemokine und ihre zugehörigen Rezeptoren sowie Mitglieder des IFN-Signalwegs. Zelluläre und angeborene Immunrezeptoren, die SARS-CoV-2 erkennen, gehören zu verschiedenen Klassen [31]. Genetische Daten von Mäusen und Menschen belegen eindeutig, dass GU-reiche RNA-Sequenzen vom Toll-like-Rezeptor 7 (TLR7) in plasmazytoiden dendritischen Zellen (pDC) und von TLR8 in herkömmlichen DC- und myeloischen Zellen erkannt werden [32]. Diese TLR-Rezeptoren befinden sich im endosomalen Kompartiment und lösen in späteren Stadien die IFN-Produktion (pDC), die Antigenpräsentation und unkontrollierte Entzündungen aus. In Übereinstimmung mit diesen In-vitro- und In-vivo-Mausdaten war ein genetischer TLR7-Mangel mit einer schweren Erkrankung verbunden [33]. Es wurde auch vermutet, dass zytosolische Rezeptoren, darunter der Retinsäure-induzierbare Gen-1 (RIG-1)-Komplex, SARS-CoV-2-Nukleinsäuren erkennen [31]. Schließlich deuten neuere Erkenntnisse darauf hin, dass Oberflächen-C-Typ-Lektine mit den glykosidischen Komponenten von Spike interagieren und eine wichtige Rolle beim Viruseintritt spielen [34–37]. Proinflammatorische Makrophagen sind der wichtigste Immunzelltyp, der hohe Mengen an ACE2 exprimiert [38]. Bei einer SARS-CoV-2-Infektion setzen diese Makrophagen entzündliche Zytokine und Chemokine frei, darunter CC-Motiv-Chemokinligand 7 (CCL7), CCL8 und CCL13, um T-Zellen zu rekrutieren und zu aktivieren. T-Zellen wiederum produzieren IFN- und andere Zytokine, um Makrophagen weiter zu aktivieren [39]. Diese positive Rückkopplungsschleife treibt die Verstärkung und Fortsetzung der pathologischen Entzündung voran. Epidemiologische Daten zeigen, dass ältere Erwachsene und Menschen mit Vorerkrankungen eine dramatisch hohe Rate schwerer Erkrankungen und Mortalität aufwiesen [17]. Mit zunehmendem Alter besteht eine Tendenz zur Vermehrung entzündlicher Makrophagen [40]. Dies erklärt nicht nur, warum chronisch-entzündliche Erkrankungen häufiger auftreten, sondern bietet auch eine Möglichkeit, die hohe Inzidenz schwerer COVID-Fälle bei älteren Menschen zu erklären. Zusammen mit diesem Szenario ist es vernünftig zu verstehen, warum eine SARS-CoV-2-Infektion bei Personen mit Grunderkrankungen auch eine höhere Prävalenz schwerer Erkrankungen und Mortalität aufwies [12]. Die Einzelzellsequenzierung in Kombination mit Zytometrie nach Flugzeit (CyTOF), Cite-Sequenzierung oder Mehrfarbenzytometrie war besonders aufschlussreich bei der Beschreibung der Abweichungen angeborener Immunzellen bei COVID-19-Patienten. Schon früh wurde gezeigt, dass Granulozyten und Monozyten bei Patienten mit schweren Krankheitsverläufen dramatisch verändert waren, während mittelschwere und milde Krankheitsverläufe eher regelmäßige entzündliche Zellaktivierungsprogramme mit hoher Expression von humanem Leukozytenantigen-DR (HLA-DR) und CD11c zeigten [ 27]. Bei schwerem COVID-19 zeichnen sich Monozyten durch eine starke Expression von Alarminen und CD163 aus, während die Moleküle des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) reduziert sind. Innerhalb des Neutrophilenkompartiments werden bei schwerem COVID -19 Zellzustände beobachtet, die an myeloische Suppressorzellen erinnern, und gleichzeitig werden zelluläre Programme überexprimiert, die für die Bildung extrazellulärer Neutrophilenfallen (NET) erforderlich sind. Darüber hinaus ist das Auftreten von Neutrophilenvorläufern im Blut bei Notfall-Myelopoese bei Patienten mit schwerem COVID offensichtlich.-19 Mononukleäre Phagozyten sind äußerst plastisch und vielfältig und durchlaufen unterschiedliche Formen der Aktivierung und Toleranz [41, 42]. Die Funktion von Makrophagen hat eine adaptive Komponente, die als „Training“ bezeichnet wird. Eine geschulte angeborene Immunität liegt dem pathogenagnostischen Schutz zugrunde, der mit ausgewählten Impfstoffen, Infektionen und Zytokinen wie Interleukin-1 (IL-1) verbunden ist [43]. Es gibt Hinweise darauf, dass eine trainierte angeborene Immunität zur Resistenz gegen COVID beitragen kann-19. Wenn Mütter beispielsweise aufgrund der Impfung indirekt dem Polio-Lebendimpfstoff ausgesetzt waren, wurde festgestellt, dass ihre Babys weniger symptomatische Infektionen mit COVID hatten-19 [44]. Die Relevanz der trainierten angeborenen Immunität gegen COVID-19 und für derzeit verwendete Impfstoffe muss noch definiert werden. Ein großes klinisches Problem bei schwerem COVID-19 ist die Entwicklung eines „akuten Atemnotsyndroms“ (ARDS), das mit anhaltendem Atemversagen und hoher Mortalität einhergeht. Auch hier stehen angeborene Immunzellen im Zusammenhang mit dieser pathophysiologischen Reaktion bei schwerem COVID-19 [45]. Bei ARDS-Patienten häufen sich CD163-exprimierende Monozyten-abgeleitete Makrophagen an, die einen profifibrotischen Transkriptionsphänotyp erworben haben [45]. Die profibrotischen Programme von Lungenmakrophagen bei COVID-19 erinnern an die zelluläre Neuprogrammierung, die zuvor bei idiopathischer Lungenfibrose identifiziert wurde. Bemerkenswerterweise induzierte die In-vitro-Exposition von Monozyten gegenüber SARS-CoV-2 einen solchen profifibrotischen Phänotyp ausreichend [45]. Andere angeborene Immunzellen sind bei COVID ebenfalls verändert-19 [46]. Beispielsweise zeigten Naturkillerzellen (NK) bei schweren COVID-19-Patienten eine verlängerte Expression von IFN-stimulierten Genen (ISGs), während bei leichten und mittelschweren Erkrankungen durch Tumornekrosefaktor (TNF) induzierte Gene beobachtet wurden. Darüber hinaus zeigten NK-Zellen bei schwerem COVID-19 eine eingeschränkte Funktion gegenüber SARS-CoV-2-infizierten Zellen und eine beeinträchtigte antifibrotische Aktivität [46]. Andere Studien legten nahe, dass vorzeitige Reaktionen auf den transformierenden Wachstumsfaktor (TFG) die antiviralen Funktionen von NK-Zellen bei schweren Erkrankungen einschränken [47]. Überraschenderweise waren auch andere aus dem Blut stammende Zellen, einschließlich Megakaryozyten und Erythroidzellen, bei schwerem, aber nicht mildem COVID durch eine erhöhte Expression von ISGs gekennzeichnet-19, was ein weiterer Beleg dafür ist, dass eine verlängerte IFN-Reaktion in direktem Zusammenhang mit der Schwere der Erkrankung steht [48]. Darüber hinaus scheint SARS-CoV-2 eine angeborene Funktionalität in einer Untergruppe von T-Zellen auszulösen, nämlich hochaktivierte CD16+-T-Zellen, die hauptsächlich bei schwerem COVID-19 im CD4 vorkommen, CD8- und δ-T-Zellkompartimente [49]. Es wurde gezeigt, dass eine erhöhte Bildung von C3a bei schwerem COVID diesen besonderen T-Zell-Phänotyp induziert. Funktionell ermöglichte CD16 eine durch Immunkomplexe vermittelte, vom T-Zell-Rezeptor (TCR) unabhängige Degranulation und Zytotoxizität, die bislang spezifisch für SARS-CoV zu sein scheint-2.

Diese Funktionen waren außerdem mit der Freisetzung von Chemoattraktoren für Neutrophile und Monozyten sowie der Schädigung mikrovaskulärer Endothelzellen verbunden, wobei letztere für die heterogenen und vielfältigen klinischen Symptome verantwortlich gemacht wurde, an denen viele verschiedene Organe bei schwerem COVID beteiligt waren-19. Besorgniserregend ist die Persistenz des zytotoxischen Phänotyps von CD16+-T-Zellklonen über die akute Erkrankung hinaus, die auch an pathophysiologischen Mechanismen im Zusammenhang mit Long-COVID beteiligt sein könnte. Dies erfordert jedoch eindeutig weitere Untersuchungen. Die angeborene Funktionalität von CD16+-T-Zellen scheint nicht nur eine wichtige pathophysiologische Rolle zu spielen, sondern es wurde auch gezeigt, dass der Anteil dieser Zellen zusammen mit den Plasmaspiegeln von Komplementproteinen stromaufwärts von C3a mit tödlichen Folgen verbunden ist.

Vorteile von Cistanche-Ergänzungsmitteln – Erhöhung der Immunität

Klicken Sie hier, um die Produkte von Cistanche Enhance Immunity anzusehen

【Fragen Sie nach mehr】 E-Mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

HUMORALISCHE ANgeborene Immunantwort auf eine SARS-CoV-2-Infektion

Die angeborene Immunität besteht aus einem zellulären und einem humoralen Arm [50]. Komponenten des humoralen Arms der angeborenen Immunität sind eine Vielzahl von Molekülen, wie z. B. Komplementkomponenten, Sammlungen (z. B. Mannose-bindendes Lektin, MBL), Ficolin und Pentraxine (z. B. C-reaktives Protein, CRP und PTX3) [50 , 51]. Diese Mustererkennungsmoleküle in der flüssigen Phase haben ähnliche Funktionen wie Antikörper (Autoantikörper). Unter diesen Ante-Antikörpern wurde festgestellt, dass MBL Spike bindet, indem es seine glykosidischen Anteile erkennt und SARSCoV-2 hemmt [36]. Alle VoCs, einschließlich Omicron, wurden von MBL anerkannt. Es wurde festgestellt, dass MBL-Haplotypen mit der Schwere der Erkrankung assoziiert sind [36]. Pentraxin 3 (PTX3), aber nicht sein entferntes Verwandtes CRP, band das SARS-CoV-2-Nukleoprotein, es bleibt jedoch zu klären, ob seine Erkennung die Entzündung verstärkt [36]. Tatsächlich hat sich PTX3 als wichtiger Biomarker für die Schwere der Erkrankung herausgestellt, beispielsweise mit dem Tod als Endpunkt [52–56]. Die Ergebnisse wurden auf Long-COVID ausgeweitet [57], wobei PTX3 Teil einer Krankheitsschweresignatur ist. Komplement hat sich als Weg zur Verstärkung von Entzündungen und Gewebeschäden herausgestellt [58]. Der Lektinweg könnte bei der Komplementaktivierung eine Rolle spielen. Kleine Pilotstudien deuten darauf hin, dass die gezielte Komplementierung durch Hemmung der C3-Konvertase oder durch Blockierung der Mannose-assoziierten Serinprotease (MASP) und des Lektinwegs bei COVID von Vorteil sein könnte-19 [49, 59–63]. Ob sich diese Therapieansätze auch auf die Funktionalität der hochaktivierten CD16+-T-Zellen mit angeborener Immunfunktion auswirken könnten, bedarf weiterer Untersuchungen [49]. Daher spielt die humorale angeborene Immunität (Ante-Antikörper) eine wichtige Rolle bei COVID-19. MBL stellt einen nicht-redundanten Weg der Resistenz gegen SARS-CoV-2 VoC dar. Die Pentraxine CRP und PTX3 liefern wichtige prognostische Indikatoren, wobei PTX3 die Aktivierung myeloider Zellen und Endothelzellen integriert. Es wird wichtig sein, den Wert und die Bedeutung von Ante-Antikörpern als Biomarker (PTX3), Therapeutikakandidaten (MBL) und therapeutische Ziele (Komplement) weiter zu untersuchen. Makrophagen und Monozyten exprimieren eine Vielzahl von Mustererkennungsrezeptoren (PRRs), einschließlich TLRs, (NOD)-ähnliche Rezeptorfamilienproteine ​​(NLRs), die im Melanom 2 (AIM2) und im zyklischen GMP-AMP-Synthase (cGAS)-STING-Weg fehlen. Diese können angeborene Immunantworten auf eine Virusinfektion durch direkte Infektion und Erkennung von SARS-CoV-2 oder durch den Nachweis von schadensassoziierten molekularen Mustern (DAMPs) oder pathogenassoziierten molekularen Mustern (PAMPs) auslösen, die von infizierten Zellen freigesetzt werden, die als solche fungieren ein Feedforward-Mechanismus, der die systemische Entzündungsreaktion verbreitet. Einzelzellsequenzierung und weitere zytometrische Analysen haben das Vorhandensein von SARS-CoV-2-RNA in menschlichen Lungenmakrophagen [30, 39] und Blutmonozyten [64] nachgewiesen. Weder menschliche Lungenmakrophagen noch Monozyten exprimieren den primären SARS-CoV-2- 2-Internalisierungsrezeptor ACE2, weshalb alternative Mechanismen für die virale Internalisierung vorgeschlagen wurden, einschließlich der Fc-Rezeptor-vermittelten Aufnahme [23, 65]. Mit SARS-CoV-2 infizierte myeloische Lungenzellen induzieren die Transkriptionsprogramme und Signalkaskaden der angeborenen Immunantwort. SARS-CoV-2-infizierte Zellen regulieren Chemokine, Zytokine, den IFN-Signalweg und TNF-assoziierte Gene hoch [30, 39]. Diese hemmen die Virusausbreitung und rekrutieren Monozyten und T-Zellen an die Infektionsstelle. Bei Patienten mit schwerem COVID-19 wurde jedoch schon früh eine übermäßige Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine festgestellt [66]. Der Nachweis viraler RNA treibt möglicherweise die Aktivierung dieser Transkriptionsreaktion durch endosomales TLR3 und TLR7 sowie den Nachweis des SARS-CoV-2 E-Proteins auf der Zellmembran durch TLR2 voran [67]. Jüngste Berichte haben das Vorhandensein eines oligomerisierten Apoptose-assoziierten fleckenartigen Proteins gezeigt, das neben NLRP3 eine Caspase-Aktivierungs- und Rekrutierungsdomäne (CARD) in Monozyten und Lungenmakrophagen von COVID-19-Patienten enthält [68]. Die Monozyten zeigten eine gleichzeitige Aktivierung von Caspase-1 sowie eine Spaltung und Translokation des Gastrin-D-Porenkomplexes zur Plasmamembran, ein nachgeschaltetes Ereignis der Inflammasom-Aktivierung, das die Freisetzung von Zytokinen erleichtert und dem entzündlichen lytischen Zelltodprozess, der als Pyroptose bekannt ist, vorausgeht . Tatsächlich sind Seren von COVID-19-Patienten mit IL-1, IL-18 und Laktatdehydrogenase (LDH) angereichert, was auf eine anhaltende Pyroptose hinweist [68]. In der Lunge von COVID-19-Individuen ist die Inflammasomaktivierung nicht ausschließlich auf SARS-CoV-2--infizierte Zellen beschränkt, was darauf hindeutet, dass parakrine Signale, die durch eine SARS-CoV-2-Infektion verursacht werden, Pyroptose in benachbarten Zellen auslösen können , was die Entzündungsreaktion und den Schweregrad der Erkrankung verstärkt [64]. Inhibitoren, die auf Komponenten des Inflammasom-Signalwegs abzielen, einschließlich Caspase-1 und NLRP3, reduzierten die Pathologie in einem humanisierten Mausmodell der SARS-CoV-2-Infektion [65], was darauf hindeutet, dass eine therapeutische Ausrichtung auf das NLRP3-Inflammasom im weiteren Verlauf der Gesellschaft translationale Vorteile bringen könnte neben SARSCoV zu leben-2. Es ist jedoch wichtig zu bedenken, dass die meisten Studien an menschlichen Patienten auf postmortalen Geweben beruhen und daher die schwerste Form der Krankheit darstellen. Folglich bleibt abzuwarten, ob die Hemmung des Inflammasoms bei milden Formen von COVID zu wirksamen Ergebnissen führen kann-19. Die angeborene Immunantwort auf eine SARS-CoV-2-Infektion ist nicht auf Makrophagen und Monozyten beschränkt und geht häufig mit einer abnormalen Aktivierung und Rekrutierung von Neutrophilen einher. Es wurde berichtet, dass es einen dramatischen Anstieg myeloider Suppressor-ähnlicher Zellen (MDSC-like) gibt [69], insbesondere bei Patienten in schweren Stadien von COVID-19, was zur Pathogenese von SARS-CoV-19 beiträgt. {106}} Infektion. MDSCs können die Clearance des SARS-CoV-Virus verzögern und die Proliferation und Funktion von T-Zellen hemmen. Es ist bekannt, dass Neutrophile NET freisetzen, und das Ungleichgewicht zwischen NET-Bildung und -Abbau spielt eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie, indem es Entzündungszellen einfängt und die Rekrutierung von Gewebereparaturzellen verhindert. Strategien, die die Bildung von NET fehlregulieren oder NET mit Wirkstoffen wie DNase zerstören, könnten neue Therapien für COVID-19-Patienten darstellen, insbesondere für solche, die an einer schweren Erkrankung leiden [2], siehe unten.

NETZGETRIEBENE GEFÄSSVERSCHLÜSSE FÖRDERN DIE PATHOLOGIE BEI ​​SCHWEREM COVID-19

Während des Membranbruchs von Granulozyten im Prozess der NET-Bildung werden vorgebildete proinflammatorische Zytokine (z. B. IL-6) und Chemokine (z. B. IL-8, CCL3) sowie antimikrobielle Peptide (z. B. bakterizides/permeabilitätserhöhendes Protein und Histone), Serinproteasen (z. B. neutrophile Elastase und Proteinase 3), andere Enzyme (z. B. Myeloperoxidase, Lactoferrin, Lysozym und Phospholipase A2) und reaktive Sauerstoffspezies (ROS) werden in die Umgebung freigesetzt von NET. Die Aktivität der löslichen Mediatoren lässt nach, da NET, das in hohen Neutrophilendichten gebildet wird, zur Aggregation neigt. Diese Aggregate wirken entzündungshemmend, da NET-übertragene Proteasen Entzündungsmediatoren und toxische Histone proteolytisch abbauen [70, 71]. Wichtig ist, dass DNA-gebundene Proteasen nicht durch Anti-Proteasen antagonisiert werden [72]. Daher wird die Bildung von NET als zweischneidiges Schwert angesehen, das zunächst eine Entzündung auslöst und später dabei hilft, deren Auflösung herbeizuführen. Das Ungleichgewicht zwischen NET-Bildung und -Abbau kann auch Entzündungen vorantreiben, z. B. durch den Verschluss von Gefäßen und Kanälen [73]. Erste Berichte über die Rolle von NET bei Patienten mit COVID-19 wurden bereits kurz nach Ausbruch der Pandemie veröffentlicht und beschrieben erhöhte Werte von NET-Markern wie zellfreier DNA, citrulliniertem Histon H3 (citH3) und Myeloperoxidase-DNA (MPO-DNA)-Komplexe in den Seren dieser Patienten [74]. Die Einzelzellsequenzierung von aus dem Blut stammenden Neutrophilen aus peripherem Blut unterstützte eine Neuprogrammierung einer Untergruppe von Neutrophilen in Richtung NET-bildungsbezogener Transkriptionsprogramme, insbesondere bei schwerem COVID-19 [27]. Berichten zufolge waren Serum von Patienten mit COVID-19 sowie das Virus selbst in der Lage, die NET-Bildung auszulösen, begleitet von einem Anstieg der intrazellulären ROS [74–76]. Dieser ROS-NET-Weg bildet zusammen mit der Aktivierung von Neutrophilen, der Bildung von Neutrophilen-Blutplättchenaggregaten und der intravaskulären Aggregation von mit Komplement- und Gewebefaktoren angereichertem NET okklusive, von NET abgeleitete Immunthrombosen, Abb. 2. Dies ist besonders gefährlich im Mikrogefäßsystem. bei denen aufgrund einer gestörten Mikrozirkulation schwere Organschäden auftreten [72, 77–79]. Aufgrund ihrer zentralen Rolle in der Pathophysiologie von COVID-19 sind NET ein Hauptziel für therapeutische Interventionen. Es wurde gezeigt, dass therapeutische Dosen von Heparin die Aggregation von NET durch Nano- und Mikropartikel verhindern, und die Wirksamkeit dieser Therapie bei COVID-19-Patienten wurde kürzlich gezeigt [80, 81]. Darüber hinaus ist bekannt, dass Heparin den DNase I-vermittelten Abbau von NET beschleunigt, und es wurden erste Versuche mit Dornase Alfa, einer rekombinanten DNase, durchgeführt [82, 83]. Berichten zufolge war Disulfiram auch bei der Reduzierung von NET, der Erhöhung der Überlebensrate und der Verbesserung der Blutsauerstoffversorgung in Tiermodellen erfolgreich, was es zu einem neuen vielversprechenden Kandidaten für die Behandlung von NET-bedingten Pathologien bei Patienten mit COVID macht-19 [84 ]. Schließlich werden Inhibitoren von Peptidyl-Arginin-Deiminasen (PADs) als Therapien zur Behandlung von NET-bedingten thrombotischen Komplikationen bei Patienten mit COVID diskutiert-19, es wurde jedoch noch keine klinische Studie durchgeführt [85].

Abb. 2 NETose. Immunfluoreszenz erkennt die NET-Komponenten citrulliniertes Histon H3 und neutrophile Elastase (beide grün) sowie extranukleäre DNA (DAPI; rot) in den Gefäßen einer zentralen menschlichen Lunge. Beachten Sie, dass die intravaskulären DNA-Enzym-Histon-Komplexe das gesamte Lumen vieler Gefäße ausfüllen (einige der verstopften Gefäße sind mit Sternchen markiert).

GEZIELT AUF DIE TYP-I-IFN-PRODUKTION DURCH SARS-COV-2

Während die angeborene Immunität die erste Verteidigungslinie des Wirts gegen Virusinfektionen darstellt, ist die Typ-I-IFN-Reaktion der Kern, der den Wirtszellen antivirale Aktivitäten verleiht und aus zwei aufeinanderfolgenden Hauptschritten besteht, einschließlich der IFN-Produktion und der Expression von ISGs [{{1 }}]. Hier konzentrieren wir uns speziell auf die Regulierung der Typ-I-IFN-Produktion, die der erste und entscheidende Schritt für eine wirksame angeborene Immunantwort ist und daher in erster Linie von SARS-CoV-2-Proteinen zur Unterdrückung angegriffen wird.

Wie in Abb. 3 dargestellt, wird die Produktion von Typ-I-Interferon durch die Erkennung der doppelsträngigen RNA (dsRNA) eingeleitet, die während des Viruslebenszyklus durch die RIG-1-ähnlichen Rezeptoren (RLRs), einschließlich des RIG, erzeugt wird -1 und/oder das Melanomdifferenzierungsgen 5 (MDA5) im Zytoplasma oder die TLRs im Endosom [87]. Beim Beladen mit dsRNA können RIG-1 und MDA5 mit dem Adapter-mitochondrialen antiviralen Signalprotein (MAVS) interagieren, was zur Bildung eines Signalkomplexes bestehend aus TANK-Bindungskinase 1 (TBK1) und induzierbarer IκB-Kinase (IKKi) führt. . Der TBK1/IKKi-Komplex phosphoryliert dann den Interferon-Regulierungsfaktor 3/7 (IRF3/7) und fördert so dessen Translokation in den Zellkern, um die IFN-/-Expression voranzutreiben. Mittlerweile könnten die TLRs wie TLR3 auch PAMPs im Endosom erkennen, um die Produktion von Zytokinen und Chemokinen zu induzieren und so die angeborene Immunantwort zu verstärken [87].

Während dieses Prozesses wurde berichtet, dass SARS-CoV-2 mindestens 14 Proteine ​​kodierte, was etwa der Hälfte aller vom Virus kodierten Proteine ​​entspricht, um die IFN-Produktion zu stören [88–90]. Zu diesen Proteinen gehören die strukturellen Membranproteine ​​(M), die Nukleokapsidproteine ​​(N), die akzessorischen Proteine ​​(3, 6, 8 und 9b) und die nichtstrukturellen Proteine ​​(NSP1, 3, 5, 6, 12, 13, 14 und). 15) erzeugt aus einem großen offenen Leserahmen (ORF), der für 1ab kodiert, durch Papain-ähnliche Proteinase (NSP3, NLpro) und 3C-ähnliche Proteinase (NSP5, 3CLpro)-vermittelte Spaltung. Die Unterdrückung der IFN-Produktion durch die SARS-CoV-2-Proteine ​​wurde hauptsächlich durch vier Arten von Mechanismen durchgeführt, darunter das Entkommen der viralen RNA-Erkennung (durch N, ORF9b, NSP1 und NLpro) und die Kompromittierung von RIG-1 oder TLRs Signalübertragung (durch M, N, 3CLpro, NSP12, ORF3b, ORF6, ORF7b und ORF9b), die auf den TBK1-Komplex abzielt (durch M, N, NSP13, ORF9b) und die IRF3-Aktivierung stört (durch M, N, NLpro, 3CLpro, NSP1, NSP12–15, ORF3b, ORF6 und ORF8), Abb. 3. Entsprechend der umfassenden Beeinträchtigung der IFN-Produktion durch SARS-CoV-2-kodierte Proteine ​​zeigten Patienten mit COVID-19 normalerweise eine Störung eine verzögerte Typ-I-IFN-Reaktion [90], d. h. die IFN-Produktion wurde im Frühstadium der SARS-CoV-2-Infektion gehemmt, was dem Virus eine erfolgreiche Replikation in den Wirtszellen ermöglicht und die asymptomatische Infektion untergräbt. Es stellte sich heraus, dass die Verstärkung der IFN-Reaktion in diesem Stadium dazu beitrug, die SARS-CoV-2-Infektion einzudämmen [91–93].

Vorteile von Cistanche für Männer: Stärkung des Immunsystems

Im Anschluss an eine latente IFN-Reaktion zeigten die Patienten mit COVID-19, insbesondere diejenigen mit schweren Formen, eine erheblich übertriebene IFN-Reaktion, die sich in einem unkontrollierten Zytokinsturm und einer Entzündung manifestierte, was einem weiteren Arm der verzögerten Typ-I-IFN-Reaktion entspricht das Spätstadium [90], über das neuere Studien Aufschluss geben. Zhao et al. berichteten, dass eine auf dem Expressionsniveau basierende Doppelrolle des strukturellen N-Proteins teilweise für die Aktivierung der IFN-Signalisierung verantwortlich sein könnte, wobei das niedrig dosierte N-Protein unterdrückend und die hohe Dosis fördernd wirkte. Dies gelang durch die doppelte Regulierung der Phosphorylierung und nuklearen Translokation von IRF3 [94]. Alternativ haben Ren et al. fanden heraus, dass SARS-CoV-2 die IFN-Reaktion unerwartet über den cGAS-STING-Signalweg aktivieren kann, der durch die zytoplasmatischen Mikrokerne induziert wurde, die in den mehrkernigen Synzytien zwischen Zellen, die Spike und ACE2 exprimieren, produziert wurden [95]. Die Ergebnisse wurden außerdem unabhängig von Zhou et al. bestätigt, die zeigten, dass die Zell-Zell-Fusion ausreichte, um zytoplasmatisches Chromatin zu induzieren, und dass der zytoplasmatische Chromatin-cGAS-STING-Signalweg, nicht aber der MAVS-vermittelte virale RNA-Sensing-Signalweg, zu Interferon beiträgt und proinflammatorische Genexpression bei Zellfusion [96]. Interessanterweise konnten mehrere SARS-CoV-2-Proteine ​​(3CLpro, ORF3a und ORF9) auch auf STING abzielen, um die IFN-Reaktion zu regulieren [97], was wahrscheinlich auf eine komplexe Rückkopplungsinteraktion zwischen SARSCoV-2 und dem hinweist Für die COVID-19-Therapie ist eine angeborene Immunität und daher eine ausgewogene Immuninterferenz, die auf die IFN-Reaktion abzielt, erforderlich.

Abb. 3 Targeting der Typ-I-IFN-Produktion durch SARS-CoV-2. Eine schematische Darstellung der viralen Proteine. Es wurde berichtet, dass diejenigen, die mit Sternchen markiert sind, die IFN-Produktion regulieren. b Signalwege für die IFN-Produktion, auf die SARS-CoV-2-Proteine ​​abzielen. Eine SARS-CoV-2-Infektion induziert eine verzögerte Typ-I-IFN-Antwort, die durch die gehemmte RIG-I/MDAS-MAVS-Signalübertragung im Frühstadium und die durch zytoplasmatische Mikrokerne aktivierte cGAS-STING-Signalübertragung im Spätstadium untermauert wird .

ADAPTIVE IMMUNITÄT: HUMORALE IMMUNITÄT GEGEN SARS-COV-2

Adaptive Immunität sorgt für eine pathogenspezifische Immunität, die Infektionen ausrottet und für ein langes Gedächtnis und Abrufen der Immunantworten sorgt, Abb. 4. Durch die Produktion von Antikörpern spielen B-Zellen eine entscheidende Rolle bei der antiviralen Immunität. Verschiedene Klassen von Antikörpern wie IgM, IgA, IgG und IgE sind an humoralen Immunantworten auf Virusinfektionen beteiligt. Diese Antikörperklassen werden durch ihre intrinsischen Eigenschaften, Funktionen, Gewebeverteilungen und Halbwertszeiten charakterisiert. Bei einer SARS-CoV-2-Infektion oder Impfung sind IgD und IgM die ersten Antikörpertypen, die produziert werden. Der positive Test auf IgM-Antikörper weist darauf hin, dass das Virus vorhanden sein könnte oder dass sich ein Patient kürzlich von der Infektion erholt hat und dass die spezifische Immunantwort des Virus begonnen hat [98]. Bei einer SARS-CoV-2-Infektion beginnen die Symptome etwa am 5. Tag und der Körper beginnt etwa 7–8 Tage nach der Infektion mit der Produktion von IgM-Antikörpern [99]. Aufgrund unzureichender Affinitätsreifung weisen IgM-Antikörper im Vergleich zu IgG eine relativ geringe Affinität auf. Andererseits weisen IgM-Antikörper aufgrund ihrer pentameren Natur eine hohe Avidität gegenüber Antigenen auf und spielen eine entscheidende Rolle bei der Opsonisierung.

IgG-Antikörper treten normalerweise später während einer Immunantwort auf, da ihre Affinitätsreifung Zeit benötigt, um eine hohe Avidität und eine stärkere Fähigkeit zur Neutralisierung von Krankheitserregern, zur Aktivierung des Komplementwegs und zur Abtötung infizierter Zellen durch antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität, ADCC) zu erreichen. IgG-Antikörper haben im Serum eine relativ lange Halbwertszeit und sind mit dem B-Zell-Gedächtnis verbunden. IgG-Antikörper gegen SARS-CoV-2 entwickeln sich erst etwa 14 Tage nach der Infektion [100]. Ein positiver IgG-Test ist ein guter Hinweis auf eine Infektion oder Impfung. Interessanterweise sind bei den mit SARS-CoV-2 Infizierten vor allem IgG1 und IgG3 nachweisbare IgG-Antikörper [101]. IgA-Antikörper werden unmittelbar nach IgM bei höheren Serumspiegeln als IgM produziert und sind die Hauptantikörperklasse in Schleimhautoberflächen und Sekreten. Es wurde berichtet, dass das SARS-CoV-2--spezifische IgA vor dem Auftreten von IgM nachgewiesen werden kann und die frühen neutralisierenden Reaktionen dominiert [102]. IgA bildet bei der Sekretion Dimere, um die Avidität zu erhöhen. In die Atemwege abgesonderte IgA-Antikörper spielen eine Schlüsselrolle bei der Schleimhautimmunität gegen eine SARSCoV-2-Infektion, indem sie die Aggregation erleichtern und die Erstinfektion von Wirtszellen verhindern. Es ist wichtig zu beachten, dass die nachweisbaren Mengen an neutralisierenden Antikörpern gegen SARS-CoV-2 nach leichten und asymptomatischen Infektionen innerhalb von drei Monaten zu sinken beginnen. Dies könnte eine vorübergehende Immunität und ein erhöhtes Risiko einer erneuten Infektion vorhersagen. Interessanterweise haben mehrere Gruppen einen klaren Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der T-Zell-Immunität und der humoralen Reaktion bei Rekonvaleszenten berichtet [103–105]. Bei Patienten mit schwerem COVID-19 wurde in den ersten Wochen nach der Infektion eine geringe Mutationshäufigkeit in den Genen der variablen Region der schweren Kette festgestellt, insbesondere in den Antikörpern gegen das Spike-Protein [106], was auf eine suboptimale Immunglobulinreifung hinweist. Darüber hinaus wurde bei schweren Formen im Vergleich zu milderen Formen von COVID-19 auch eine Verzögerung des Auftretens von Antikörpern, einschließlich der neutralisierenden Anti-SARSCoV-2-Antikörper, festgestellt [107, 108]. Dies steht im Einklang mit der Tatsache, dass CD4+-T-Zellen für die Aufrechterhaltung der Bildung des Keimzentrums (GC) und der B-Zell-Differenzierung unerlässlich sind, was zum Isotypwechsel und zur Immunglobulinreifung führt, zwei Merkmale der T-Zell-abhängigen humoralen Reaktion. Konsequenterweise ist eine fehlerhafte GC-Bildung mit einer CD4+-T-Zell-Depletion in den Lymphknoten von Patienten mit schwerem COVID-19 verbunden [109]. Dieser Defekt und die Verzögerung bei der Entwicklung von Antikörpern gegen das Spike-Protein können zur Virusverbreitung und längeren Persistenz von SARS-CoV-2 bei Patienten beitragen [110]. Darüber hinaus war eine vorzeitige T-Zell-Depletion aufgrund von Apoptose mit einer geringeren B-Zell-Reaktion bei Personen verbunden, die mit Filovirus [111] oder Retrovirus [112, 113] infiziert waren. Daher bedarf es weiterer Untersuchungen, inwieweit der Tod von CD4+-T-Zellen durch Apoptose [114] mit einer Verzögerung beim Aufbau einer effizienten humoralen Reaktion und bei der Entwicklung von Folgeerscheinungen korreliert.

Cistanche-Pflanze stärkt das Immunsystem

ADAPTIVE IMMUNITÄT: ZELLULÄRE IMMUNITÄT UND RESISTENZ GEGEN SARS-COV-2

Die spezifische zelluläre Immunität gegen SARS-CoV-2 wird durch T-Zellen vermittelt. Diese Zellen sind naiv und zirkulieren im Blutkreislauf und in den peripheren lymphatischen Organen, bis sie auf ihr spezifisches Antigenpeptid treffen, das von MHC präsentiert wird. Das SARS-CoV-2-Virus selbst oder nackte virale Peptide konnten T-Zellen nicht aktivieren. Eine hochaffine Wechselwirkung zwischen selbst-MHC-präsentierten SARS-CoV-2-Peptiden und TCR induziert die Proliferation und Differenzierung von T-Zellen in Zellen, die zur Entfernung virusinfizierter Zellen beitragen oder die Produktion von Antikörpern unterstützen können. Klasse-I-MHC präsentierte endogene Antigenpeptide, die CD8+-T-Zellen aktivieren, während Klasse-II-MHC exogene Antigenpeptide präsentierte, die CD4+-T-Zellen aktivieren. SARS-CoV-2-spezifische T-Zellen sind für die Immunität gegen Infektionen von entscheidender Bedeutung und es wurde berichtet, dass die Anfälligkeit für schwere Erkrankungen mit HLA-Allelen korreliert [115]. Es ist bekannt, dass entzündliche Monozyten und Makrophagen sowie DC ACE2 exprimieren, was den Eintritt von SARS-CoV-2 in diese professionellen Antigen-präsentierenden Zellen ermöglicht, um T-Zellen, insbesondere CD8+-T-Zellen, zu aktivieren. Obwohl die ACE2-Expression auf Makrophagen und DC nur auf mittlerem Niveau erfolgt, könnte die Koexpression von CD209 (DC-SIGN) den Eintritt von SARS-CoV-2 in DC erheblich erleichtern [116]. Es sollte darauf hingewiesen werden, dass SARS-CoV-2-Infektionen in den meisten Fällen keine dramatische Entzündungsreaktion in Makrophagen und DC hervorrufen. IL-6 ist nahezu nicht nachweisbar und andere Zytokine wie IL-1 sind sehr niedrig [117]. Dies kann ihre Migration zum lokalen Lymphgewebe und die Reifung zu Zellen mit der Expression von Kostimulationsmolekülen einschränken, die den rezirkulierenden T-Zellen hochwirksam Antigene präsentieren, was darauf hindeutet, dass eine robuste T-Zell-Reaktion auf SARS-CoV-2 möglicherweise schwierig ist die Entwicklung einer Immunität induzieren und somit begrenzen. Es ist wichtig zu beachten, dass B-Zellen auch als SARS-CoV-2-Antigen-präsentierende Zellen dienen können, insbesondere solche mit Oberflächenimmunglobulin, das für SARS-CoV-2-Antigene spezifisch ist. Patienten mit COVID-19 im schweren Stadium zeigten eine verminderte periphere Lymphozytenzahl, die als Lymphopenie oder Lymphozytopenie bezeichnet wird und von der angenommen wird, dass sie das Fortschreiten der Krankheit fördert [118]. Da Lymphozyten ACE2 kaum exprimieren, ist es unwahrscheinlich, dass es ein direktes Ziel des SARS-CoV-2-Virus ist [119]. Als Erklärung für den Lymphozytenverlust wurden zwei wichtige indirekte Mechanismen vorgeschlagen. Einer davon ist der verstärkte zellautonome Tod, hauptsächlich durch Apoptose. T-Zellen, die von Patienten mit schwerem COVID-19 isoliert wurden, zeigten eine erhöhte Neigung, durch Apoptose zu sterben, was durch ein höheres Maß an Caspase-Aktivierung und Phosphatidylserin-Exposition sowie eine hohe Rate spontaner Apoptose belegt wird [114]. Dies war stark mit einem Anstieg des löslichen Fas-Liganden in Seren und mit einer erhöhten Expression von Fas/CD95 auf T-Zellen, insbesondere auf CD4+-T-Zellen, verbunden [114, 120]. Während festgestellt wurde, dass sowohl extrinsische als auch intrinsische Apoptose, jedoch keine Nekroptose, beteiligt sind, schützte die Behandlung mit Q-VD, einem Pan-Caspase-Inhibitor, die isolierten T-Zellen vor dem Zelltod und verstärkte die Expression von Th1-Transkripten [114]. Konsequenterweise wurden TNF- und IFN- in den Seren von Patienten mit schwerem COVID-19 deutlich hochreguliert gefunden, was mit einem Phänomen namens Zytokinsturm oder Virussepsis zusammenhängt [31]. Dieses Phänomen wird zumindest teilweise durch eine entzündliche Zelltod-PANoptose, abgekürzt für den gemischten Zelltod aus Pyroptose, Apoptose und Nekroptose, induziert. Wichtig ist, dass die TNF-/IFN- --induzierte Letalität bei Tieren zusammen mit dem erhöhten T-Zellen-Spiegel in Ripk3‒/‒ Casp8‒/‒-Mäusen, bei denen die PANoptose unterdrückt wurde, behoben werden konnte [121]. Ein weiterer Mechanismus, der für den Lymphozytenverlust verantwortlich ist, wird nicht autonom durch Synzytien vermittelt, die durch SARS-CoV-2 über sein fusogenes Spike-Protein, das durch ein eingebettetes Bi-Arginin-Motiv gesteuert wird, effizient induziert werden könnte [122]. Es wurde festgestellt, dass die mehrkernigen Synzytien in der Lage sind, infiltrierte lebende Lymphozyten, vorzugsweise die CD8+-T-Zellen, zu internalisieren, um Zell-in-Zell-Strukturen zu bilden, ein einzigartiges Phänomen, das in Tumorgeweben weit verbreitet ist [123] und eine wichtige Rolle spielt bei der klonalen Selektion und Immunhomöostase und dergleichen [124–126]. Standardmäßig, wie bei Krebszellen, führte die Bildung der Zelle-in-Zelle-Struktur hauptsächlich zum Absterben der internalisierten Lymphozyten innerhalb der Synzytien, was zu einer schnellen Eliminierung führte, die entweder durch Blockierung der Synzytienbildung oder Zell-in-Zell-Struktur gerettet werden konnte. Zellvermittelter Tod und stellt somit ein neues Ziel für die COVID-19-Therapie dar [127–130]. Interessanterweise scheinen die beiden Lymphopenie-Mechanismen die Ziellymphozyten zu bevorzugen, wobei der autonome Mechanismus CD4+-T-Zellen und der nichtautonome Mechanismus CD8+-T-Zellen betrifft [114, 122]. Ob die Präferenz auch für andere Arten von Lymphozyten gilt und ob ihre biologischen Eigenschaften und möglichen Auswirkungen weitere Untersuchungen erfordern. Kürzlich wurde gezeigt, dass Synzytien nicht nur die Zellularität von Lymphozyten direkt regulieren, sondern auch die cGAS-STING-Signalübertragung über die Induktion der nackten zytoplasmatischen Mikrokerne aktivieren können [95, 96] und den entzündlichen Zelltod auslösen können [131]. Obwohl es dabei helfen kann, eine infektionshemmende Immunität aufzubauen, würde es letztendlich Entzündungen und Gewebeschäden begünstigen, die zu schwerwiegenderen klinischen Zuständen führen. Zufälligerweise zeigte die weniger pathogene Omicron-Variante von SARS-CoV-2 eine beeinträchtigte Fähigkeit, die Bildung von Synzytien in Zellen zu induzieren, die menschliches ACE2 exprimieren [132–134]. Zusammen können Synzytien und verschiedene Arten des Zelltods als wichtiger Knotenpunkt für die durch eine SARS-CoV-2-Infektion induzierte Pathogenese dienen. Obwohl allgemein anerkannt ist, dass die T-Zell-Immunität eine zentrale Rolle bei der Bekämpfung von SARS-CoV spielt, wird ihre Bedeutung immer noch unterschätzt und ist mechanistisch unklar. Eine ordnungsgemäße T-Zell-Antwort ist wichtig, um Infektionen zu begrenzen. Im Gegensatz zu Antikörpern, die weniger nachhaltig sind und nur solche, die für RBD spezifisch sind, neutralisieren können, reagieren T-Zellen auf mindestens 30 Epitope viraler Proteine ​​und zeigen ein anhaltendes Gedächtnis. Dass CD4+-T-Zellen anfälliger für Apoptose sind, kann auch zur Entwicklung „hilfloser“ CD8+-T-Zellen beitragen, bei denen es sich um erschöpfte und kurzlebigere Zellen handelt [135, 136], was dazu führt defekte T-Zell-Toxizität [137] und Tod von CD8+ T-Zellen [114] bei Patienten mit schwerem COVID-19. Darüber hinaus tragen die oben genannten hochaktivierten CD16+-T-Zellen auch zur Pathophysiologie von COVID-19 bei [49]. Daher könnte die Verhinderung von Lymphopenie, dem Tod von T-Zellen und der unangemessenen Funktionalität von CD16+-T-Zellen von Interesse sein, um die Pathogenität und wahrscheinlich auch Langzeitfolgen zu begrenzen. Konsequenterweise hat der Einsatz von Caspase-Inhibitoren in der frühen Phase der Infektion Schutz für Affen geboten, die ein erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) entwickeln [138]. Daher könnten ähnliche Strategien für eine SARS-CoV-2-Infektion von Interesse sein. Obwohl COVID-19 bei Kindern selten schwerwiegend verläuft, entwickelte eine Untergruppe von Patienten bei Kindern ein multisystemisches Entzündungssyndrom mit starken Typ-II-Interferon- und NF-kB-Reaktionen, das sich in einer vorübergehenden Expansion der TRBV11-2-T-Zellen äußerte Klonotypen und Anzeichen einer entzündlichen T-Zell-Aktivierung [139]. Eine Assoziation mit den HLA-Allelen A*02, B*35 und C*04 deutet auf eine genetische Veranlagung hin, die jedoch in größeren Kohorten noch validiert werden muss [139]. Während körperlicher und geistiger Stress, ob akut oder chronisch, dramatische Auswirkungen auf das Immunsystem haben, können sowohl angeborene als auch adaptive Immunkomponenten beeinträchtigt werden. Menschen und Tiere, die Stressbedingungen ausgesetzt waren, zeigten eine signifikante Verringerung der Lymphozyten [140], einen Anstieg der IL-6-Produktion [141], eine Abnahme von IFN- [142], eine Zunahme regulatorischer T-Zellen [142] usw Veränderung der Darmmikrobiota [143]. Die Induktion der Fas-Expression auf Lymphozyten durch chronischen Stress [144] könnte zumindest teilweise für die oben erwähnte Entwicklung einer Lymphopenie bei COVID-19-Patienten verantwortlich sein. Es muss unbedingt betont werden, dass die Prävalenz von Stress im Zusammenhang mit Angstzuständen, Depressionen, Ängsten und unzureichender sozialer Unterstützung während der COVID-139-Pandemie nicht ignoriert werden sollte. Es besteht ein dringender Bedarf, die Auswirkungen von Stress auf die COVID-140-Erfahrung zu verstehen, und Stressbewältigung sollte in die Betreuung von Patienten einbezogen werden, insbesondere von Patienten mit psychischen und psychischen Störungen.

Abb. 5 Die Abbildung zeigt die SARS-CoV-2-Spike-Protein-Rezeptor-Bindungsdomäne (RBD), gebunden durch neutralisierende Antikörper der Klassen 1/2 (blau), 3 (orange) und 4 (grün). Die Stärke und Breite der Neutralisierung über SARS-CoV-2-Varianten hinweg werden für jede Antikörperklasse angegeben [171–173].

THERAPEUTISCHER ANTIKÖRPER GEGEN SARS-COV-2

Für die Entwicklung der meisten nicht auf der Polymerase-Kettenreaktion (PCR)--basierten diagnostischen Tests wurden monoklonale Substanzen tierischen oder menschlichen Ursprungs verwendet. Sie zielen normalerweise auf das Nukleokapsid ab, das am häufigsten vorkommende Protein des Virus. Während der Pandemie wurden sie in Hunderten Millionen Schnelltests eingesetzt. Hierbei konzentrieren wir uns auf die Verwendung humaner monoklonaler Antikörper (Hobs). Vor der SARS-CoV-2-Pandemie wurden hmAbs häufig zur Behandlung von Krebs sowie entzündlichen und Autoimmunerkrankungen eingesetzt [145]. Mit Ausnahme eines Antikörpers gegen das Respiratory-Syncytial-Virus, der 1998 für den klinischen Einsatz zugelassen wurde [146], wurden hmAbs bisher nicht bei Infektionskrankheiten eingesetzt, da sie eine intravenöse Verabreichung großer Mengen erfordern und im Vergleich zur Standardbehandlung bei Infektionskrankheiten zu teuer waren. Das Spiel begann sich mit der Pionierarbeit von Antonio Lanzavecchia während des SARS-CoV-Ausbruchs 2002–2003 zu ändern-1 [147]. Zum ersten Mal gelang es seinem Labor, aus einem genesenden Patienten einen B-Zell-produzierenden Antikörper zu klonen, der das Virus neutralisiert. Seitdem sind viele andere Technologien zur Isolierung von hmAbs aus den B-Zellen genesener oder geimpfter Spender verfügbar geworden. Viele Antikörper wurden in der Klinik für HIV entwickelt und getestet, und die verbesserte Technologie ermöglichte die Isolierung von Antikörpern, die mehr als 1000-fach wirksamer waren als die ursprünglich gegen diesen Krankheitserreger isolierten Antikörper [148]. In diesem Umfeld veröffentlichte der Wellcome Trust im Jahr 2019 einen Bericht, in dem er feststellte, dass die Zeit für die Entwicklung von hmAbs für Infektionskrankheiten reif sei (Wellcome Trust. „Expanding Access to Monoclonal Antibody-Based Products.“ (2020)).

Sobald die SARS-CoV-2-Pandemie begann, isolierten mehrere akademische und industrielle Laboratorien B-Zellen von rekonvaleszenten Menschen und erstellten zahlreiche Veröffentlichungen in renommierten Fachzeitschriften, die die Identifizierung von hmAbs zeigten, die in der Lage sind, das Virus in vitro zu neutralisieren und zu schützen und Behandlung von Mäusen, Hamstern und nichtmenschlichen Primaten in vivo vor einer viralen Belastung [149]. Die neutralisierenden Antikörper werden normalerweise in vier Klassen eingeteilt, die verschiedene Regionen des Spikes binden, Abb. 5. Zusätzlich zu den präklinischen Beweisen zeigten mehrere klinische Studien, dass hmAbs bei der Anwendung früh nach der Infektion eine sehr hohe Wirksamkeit bei der Vorbeugung schwerer Erkrankungen hatten [ 150]. Aufgrund ihrer Wirksamkeit und da es sich um die ersten therapeutischen Moleküle handelte, die während der Pandemie entwickelt wurden, wurden zahlreiche hmAbs in den USA und Europa im Notfall eingesetzt: REGN COV2 (Casirivimab und Imdevimab), Bamlanivimab (LYCoV555), Sotrovimab (VIR 7831 oder S309), Evusheld (Tixagevimab und Cilgavimab) und Bebtelovimab (LY-CoV1404) [150]. Mehr als ein Jahr lang blieben hmAbs das einzige wirkliche therapeutische Mittel, das wir gegen SARS-CoV hatten-2. Leider funktionierten hmAbs in einem therapeutischen Umfeld bei fortgeschrittenen schweren Erkrankungen bei Krankenhauspatienten nicht und viele von ihnen scheiterten, als SARSCoV-2-Varianten auftraten, die unterschiedliche Mutationen auf dem Spike-Protein trugen, dem Hauptziel für die Neutralisierung von hmAbs. Tatsächlich verloren mit dem Aufkommen der SARS-CoV-2-Omicron-Variante 85 % der für den klinischen Einsatz zugelassenen Haushalte ihre Wirksamkeit gegen dieses Virus [151]. Heute verfügen wir immer noch über drei zugelassene hmAbs, die einigermaßen gut gegen Omicron wirken, und in der Literatur werden neue wirksame monoklonale Antikörper gegen diese Variante beschrieben [151]. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die COVID-19-Pandemie das Präventions- und Therapiepotenzial von hmAbs für Infektionskrankheiten deutlich gemacht hat, das schneller entwickelt werden kann als jedes andere Arzneimittel. Darüber hinaus ist es nun möglich, äußerst wirksame Kräuter zu entwickeln, die intramuskulär statt intravenös verabreicht werden können, was ihre Verabreichung außerhalb des Krankenhauses erleichtert. Daher kann der Mensch als Vorreiter medizinischer Interventionen im Bereich der Infektionskrankheiten betrachtet werden, da er aufgrund seiner Eigenschaften zu unverzichtbaren Instrumenten zur Bekämpfung neu auftretender Krankheitserreger und Pandemien wird.

DIE SARS-COV-2-IMPFUNG

Die Exposition gegenüber abgeschwächten Krankheitserregern oder Teilen der Krankheitserreger, um eine spezifische Immunität gegen einen Krankheitserreger zu induzieren, begann vor mehr als 1,{1} Jahren mit der Pockenvariation in China [152]. Edward Jenner setzte 800 Jahre später Kuhpocken ein, um Menschen vor Pocken zu schützen. Da das lateinische Wort Vacca für Kuh steht, wurde der Begriff „Impfung“ später im Jahr 1800 von Jenners Freund Richard Dunning übernommen. In den letzten 200 Jahren wurden verschiedene Ansätze entwickelt, um Menschen durch Impfungen vor verschiedenen Infektionen zu schützen. Eines der beeindruckendsten Ergebnisse der modernen Medizin ist die Entwicklung hochwirksamer Impfstoffe gegen SARS-CoV-2 in weniger als einem Jahr seit Beginn der Pandemie, Abb. 6. Seit dem Auftreten von SARS-CoV{{9} } haben Wissenschaftler verschiedene Wege zur Entwicklung von Impfstoffen ausprobiert und zu den bedeutendsten gehören modifizierte mRNA, die für das S-Protein kodiert (Moderna und BioNTech), der replikationsdefekte virale Vektor, der die S-Protein-Sequenz enthält (Ad5-nCov-CanSino). , ChAdOx1-basiertes AZD1222-A-AstraZeneca, GRAd-COV2-Reithera), inaktiviertes pathogenes SARS-CoV-2 (SinoVac, SinoPharm) und rekombinante virale Untereinheitsproteine ​​(gesamtes S-Protein). oder RBD), Tabelle 1. Unter den 10 Milliarden gelieferten Dosen nehmen bisher die mRNA-Impfstoffe von BioNTech und Moderna sowie der auf viralen Vektoren basierende Impfstoff von AstraZeneca und die inaktivierten Impfstoffe von Sinovac und Sinopharm mehr als 95 % des Marktes ein.

Aufgrund der Dringlichkeit der COVID{0}}-Pandemie hatten die Wissenschaftler nicht genügend Zeit, um die Wirksamkeit der entwickelten Impfstoffe zu bewerten, und es besteht ein großer Spielraum für Verbesserungen. Beispielsweise scheint der Abstand zwischen den Dosen (21 Tage für Pfifizer; 28 Tage für Moderna) zu kurz zu sein, und das Verständnis der kurzlebigen Antikörperreaktion (6 Monate) ist immer noch unklar. Die Kreuzreaktivität mit SARS und MERS könnte auf die Möglichkeit eines universellen Pan-Coronavirus-Impfstoffs hinweisen. Darüber hinaus besteht wie bei anderen Impfungen die Möglichkeit, dass bestimmte kommensale Mikrobiota, Helminthen, Nährstoffe (Gallensäuren, Butyrate) oder Antibiotika, ganz zu schweigen von einem immunsuppressiven Status, die Immunantwort beeinträchtigen könnten. Bisher gibt es zwei gängige Methoden, um die Wirksamkeit eines Impfstoffs zu bewerten: Antikörperspiegel und Schutz vor Infektionen in der Praxis. Der Antikörper ist eindeutig ein guter Prädiktor und es gibt epidemiologische Daten, die eine gute Korrelation zwischen dem Antikörperspiegel und der Krankheitsanfälligkeit belegen [153], insbesondere angesichts der Komplexität der Antikörperklassen und ihrer Kinetik. Da die Impfstoffe nur eine Verringerung des Schweregrads bewirken können, gibt es kein gutes Modell und keine spezifischen Angaben, um die Schutzfähigkeit quantitativ zu analysieren und genau zu bestimmen.

We have previously hypothesized that "there are many types or subtypes of coronavirus" -or variants. Thus, if vaccines directly targeting SARS-CoV-2 prove to be difficult to develop, the Edward Jenner approach should be considered [154]. It has been noted that a subset of T cells primed against seasonal coronaviruses cross-react with SARS-CoV-2, and this is believed that it may contribute to clinical protection, particularly in early life. The coronaviruses belong to a family of enveloped single-stranded positive-sense RNA viruses. Available information on cellular immunity to other human coronaviruses (HCoVs), especially those causing the common cold, could be valuable for elucidating immunity to SARS-CoV-2. It is estimated that >90 % der Erwachsenen waren bereits einmal mit Erkältungsviren in Berührung gekommen. Ob die zelluläre Immunität gegen andere Coronaviren wie SARS-CoV-1 anhält, ist immer noch fraglich, obwohl gezeigt wurde, dass T-Zell-Reaktionen nach 17 Jahren ausgelöst werden können [155]. Bei einigen mit MERS infizierten Patienten wurden anhaltende T-Zell-Reaktionen beobachtet, die jedoch noch durch Längsschnittstudien an mehr Patienten überprüft werden müssen. In Anbetracht der weiten Verbreitung von Hufeisennasen in Südostasien und der niedrigen SARS-CoV-2-Infektionsrate in der Region (3,1 % in Südostasien, 14,9 % in Amerika und 22,5 % in Europa nach Angaben der WHO). COVID-19 Dashboard (Stand: Februar 2022) deutet darauf hin, dass einige Fledermaus-Coronaviren einheimischen Bewohnern eine natürliche Immunität verleihen könnten. Wie Edward Jenner es mit dem Kuhpockenvirus tat, um Menschen vor Pocken zu schützen, könnten wir versuchen, ein Fledermaus-Coronavirus zu identifizieren, um Menschen vor SARS-CoV zu schützen-2. Ein erfolgreicher Impfstoff hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie der Identifizierung der wirksamen Epitope oder viralen Komponenten, der Abgabevektoren, des richtigen Adjuvans, der Verabreichungswege sowie des physischen und medizinischen Zustands der Empfänger [156]. Selbst wenn wir über wirksame Impfstoffe verfügen, können die Impfrate in einem bestimmten Zeitraum, die soziale Akzeptanz/Resistenz und die unzureichende soziale Distanz dazu führen, dass das Virus ausreichend lange in einer Bevölkerung vorhanden ist, um zu mutieren [157]. Derzeit scheint keine der verfügbaren Impfstoffformulierungen in der Lage zu sein, eine Virusinfektion vollständig zu verhindern, zumindest nicht bei hochinfektiösen Varianten wie der Omicron-Variante. Unter diesen Umständen muss bei oft nur teilweiser Immunschutzlage berücksichtigt werden, dass das Virus einer ungünstigen Situation ausgesetzt ist, die das Virus zur Mutation zwingen kann.

Abb. 6 Heterologe Prime-Boost-Strategien mit inaktiviertem Impfstoff (1.) und mRNA-Impfstoff (2.) bieten starken Schutz gegen SARS-CoV-2. Der inaktivierte SARS-CoV-2-Impfstoff reserviert alle viralen Proteine ​​für die Immunerkennung. Nach der Immunisierung könnten diese Antigene einen T-Helfer-Pool hervorrufen, der weitgehend auf SARS-CoV-2-Proteine ​​abzielt. Der mRNA-Impfstoff hingegen löst bei Personen, die zuvor den inaktivierten Impfstoff erhalten haben, starke humorale und zelluläre Immunantworten gegen die SARS-CoV-2-Varianten aus. Wir stellten die Hypothese auf, dass der T-Helfer-Pool, der durch den inaktivierten Impfstoff aktiviert wurde, bei der mRNA-Impfung aktiviert werden könnte, was den Aufbau einer stärkeren Immunantwort und eines stärkeren Gedächtnisses erleichtert.

WAS FOLGT OMICRON?

Unter allen Varianten von SARS-CoV-2 bringt Omicron die meisten Sorgen, Verwirrung und Erwartungen mit sich. Die schnelle Übertragungsrate der Omicron-Variante hat seit der ersten Meldung aus Südafrika am 24. November 2021 bei Epidemiologen, Politikern und Experten für Seuchenbekämpfung Anlass zu ernsthafter Besorgnis gegeben [158]. Viele Faktoren tragen zur schnellen Ausbreitung bei. Es ist möglich, dass sich das Virus kurz nach der Erstinfektion und lange vor Auftreten der Symptome auszubreiten beginnt. Omicron ist etwa zehnmal ansteckender als SARS-CoV vom Wildtyp-2 oder 2,8-mal so ansteckend wie Delta. Das neu aufgetauchte Omicron BA.2 ist noch ansteckender [159]. Die Mutationsanalyse von Omicron und seinen BA.2-Varianten zeigt, dass ihre Spike-Proteine ​​große Mengen an Mutationen aufweisen, die weitaus größer sind als das vorherige VoC, Abb. 1. Von den Mutationen ist D614G eine bekannte Mutation, die durch mehrere Mechanismen eine erhöhte Infektiosität verleiht, darunter ein bimodularer Einfluss auf die Stabilität des Spike-Trimers [160, 161]; Es wurde angenommen, dass die Mutationen in K417 und E484 der RBD-Region die Spike-Affinität zu ACE2 verändern [162]; Es wurde gezeigt, dass die N501Y-Mutation den Virustropismus verändert, indem sie eine artübergreifende Übertragung auf Mäuse ermöglicht [163] und so einen potenziellen Zwischenwirt schafft, der die Ausbreitung des Virus unterstützt [164]. Tatsächlich wurde in den neuesten Studien eine Omicron-Infektion bei Ratten und Mäusen festgestellt [165–167], was die zoonotische Übertragung der neuen besorgniserregenden SARS-CoV-2-Variante unterstützt. Es wird erwartet, dass die Mutationen im Omicron RBD zusammen die Affinität zu ACE2 veränderten, die Proteinstrukturanalyse ergab jedoch keine höhere Affinität [168]. Die Faktoren, die zur hochansteckenden Natur beitragen, bleiben ein Rätsel. Dennoch haben die hohe Ausbreitungsfähigkeit und die scheinbar geringere Pathogenität die Hoffnung auf eine Herdenimmunität und ein Ende der Pandemie geweckt. Die Frage ist, ob Omicron jetzt tatsächlich weniger pathogen ist, aber durch weitere Mutationen eine erhöhte Pathogenität erlangen kann.

Es gibt keine Garantie dafür, dass die nächste Variante milder ausfällt. Am besorgniserregendsten ist das Erscheinen von Deltacron, das das Rückgrat der Delta-Variante und die Spitze von Omicron hat. Informationen zur Übertragungsgeschwindigkeit und Pathogenität von Deltacron werden dringend benötigt. Es gibt viele Debatten über die Wirksamkeit der bestehenden Impfstoffe gegen Omicron. Nahezu die gesamte impfstoffinduzierte Immunität könnte von der Omicron-Variante angegriffen werden. Aufgrund ihrer geringeren Fähigkeit, Antikörper zu induzieren, wird angenommen, dass die inaktivierten Impfstoffe keinen so wirksamen Schutz vor Infektionen bieten. Wissenschaftler warten auf aktuelle Informationen über die Schwere der Erkrankung von mit Omicron infizierten Patienten aus Festlandchina, wo fast 90 % inaktivierte Impfstoffe erhalten haben, und aus Hongkong, wo die Mehrheit der Menschen mit den RNA-Impfstoffen geimpft ist. Es ist zu beachten, dass eine multinationale Studie zeigte, dass Empfänger, die zuerst mit einem inaktivierten Impfstoff und anschließend mit einem RNA-Impfstoff geimpft wurden, im Vergleich zu zwei Impfungen mit einem einzigen Impfstofftyp die höchsten RBD-spezifischen Antikörper und Omicron-spezifischen T-Zellen aufwiesen. Der inaktivierte Impfstoff induziert aufgrund der Präsentation durch MHC-Klasse II mehr T-Helferzellen, Abb. 6. Es wurde berichtet, dass eine heterologe Immunisierung mit einem inaktivierten Impfstoff, gefolgt von einem mRNA-Booster, starke humorale und zelluläre Immunantworten gegen das SARS-CoV hervorruft{ {6}} Omicron-Variante [169]. Und schließlich: Wie wird die COVID-19-Pandemie enden? Wird Omicron die letzte Variante sein? Wenn nicht, welche Eigenschaften wird die nächste Variante haben? Die größte Frage ist, ob COVID-19 endemisch werden wird. Wir hoffen nur, dass die Endemie aufgrund der durch Impfung und Infektion in der Bevölkerung aufgebauten Immunität nicht so tödlich ist. Natürlich müssen wir die neuen Routinen von SARS-CoV erlernen-2.

VERWEISE

1. Chen J, Lu H, Melino G, Boccia S, Piacentini M, Ricciardi W, et al. COVID-19-Infektion: die Perspektiven Chinas und Italiens. Zelltod-Dis. 2020;11:438.

2. Ackermann M, Anders HJ, Bilyy R, Bowlin GL, Daniel C, De Lorenzo R, et al. Patienten mit COVID-19: im Dunkeln – NETs von Neutrophilen. Zelltod ist unterschiedlich. 2021;28:3125–39.

3. Goubet AG, Dubuisson A, Geraud A, Danlos FX, Terrisse S, Silva CAC, et al. Eine längere Ausscheidung des SARS-CoV-2-RNA-Virus und Lymphopenie sind Kennzeichen von COVID-19 bei Krebspatienten mit schlechter Prognose. Zelltod ist unterschiedlich. 2021;28:3297–315.

4. Matsuyama T, Kubli SP, Yoshinaga SK, Pfeffer K, Mak TW. Ein abweichender STAT-Signalweg ist von zentraler Bedeutung für COVID-19. Zelltod ist unterschiedlich. 2020;27:3209–25.

5. Matsuyama T, Yoshinaga SK, Shibue K, Mak TW. Komorbiditätsbedingter Glutaminmangel ist eine Prädisposition für schweres COVID-19. Zelltod ist unterschiedlich. 2021;28:3199–213.

6. Verkhratsky A, Li Q, Melino S, Melino G, Shi Y. Kann die COVID-19-Pandemie die Epidemie neurodegenerativer Erkrankungen verstärken? Biol Direct. 2020;15:28.

7. Murray CJL, Piot P. Die potenzielle Zukunft der COVID-19-Pandemie: Wird SARSCoV-2 zu einer wiederkehrenden saisonalen Infektion werden? JAMA. 2021;325:1249–50.

8. Buonvino S, Melino S. Neues Konsensmuster bei Spike CoV-2: Mögliche Auswirkungen auf den Gerinnungsprozess und die Zell-Zell-Fusion. Cell Death Disco. 2020;6:134.

9. Colson P, Fournier PE, Delerce J, Million M, Bedotto M, Houhamdi L, et al. Kultur und Identifizierung eines „Deltamicron“ SARS-CoV-2 in einem Drei-Fall-Cluster in Südfrankreich. J Med Virol. 2022. Online vor Druck.

10. Forni G, Mantovani A. Covid-19-Kommission der Accademia Nazionale dei Lincei R. COVID-19-Impfstoffe: Wo wir stehen und zukünftige Herausforderungen. Zelltod ist unterschiedlich. 2021;28:626–39.

11. Lin L, Wang Y, Li Q, Hu M, Shi Y. Neuartige therapeutische Ziele für SARS-CoV-2: RNA-Korrekturlesekomplex und virusinduzierte Seneszenz. Zelltod ist unterschiedlich. 2022;29:263–5.

12. Shi Y, Wang Y, Shao C, Huang J, Gan J, Huang X, et al. COVID-19-Infektion: die Perspektiven auf Immunantworten. Zelltod ist unterschiedlich. 2020;27:1451–4.

13. Mauriello A, Scimeca M, Amelio I, Massoud R, Novelli A, Di Lorenzo F, et al. Thromboembolie nach COVID-19-Impfung bei Patienten mit vorbestehender Thrombozytopenie. Zelltod-Dis. 2021;12:762.

14. Telenti A, Arvin A, Corey L, Corti D, Diamond MS, Garcia-Sastre A, et al. Nach der Pandemie: Perspektiven auf die zukünftige Entwicklung von COVID-19. Natur. 2021;596:495–504.

15. Sacco G, Briere O, Asfar M, Guerin O, Berrut G, Annweiler C. Symptome von COVID-19 bei älteren Erwachsenen: eine systematische Überprüfung der biomedizinischen Literatur. Geriatr. Psychol Neuropsychiatr Vieil. 2020;18:135–9.

16. Dehingia N, Raj A. Geschlechtsunterschiede bei Todesfällen durch COVID-19-Fälle: Wissen wir genug? Lanzette. Globale Gesundheit. 2021;9:e14–e5.

17. Flaherty GT, Hession P, Liew CH, Lim BCW, Leong TK, Lim V, et al. COVID-19 bei erwachsenen Patienten mit vorbestehenden chronischen Herz-, Atemwegs- und Stoffwechselerkrankungen: eine kritische Literaturübersicht mit klinischen Empfehlungen. Trop Dis Travel Med-Impfstoffe. 2020;6:16.

18. Karim SSA, Karim QA. Omicron SARS-CoV-2-Variante: ein neues Kapitel in der COVID-19-Pandemie. Lanzette. 2021;398:2126–8.

19. Kozlov M. Omicrons schwacher Angriff auf die Lunge könnte es weniger gefährlich machen. Natur. 2022;601:177.

20. Wolter N, Jassat W, Walaza S, Welch R, Moultrie H, Groome M, et al. Frühzeitige Beurteilung des klinischen Schweregrads der SARS-CoV-2-Omicron-Variante in Südafrika: eine Datenverknüpfungsstudie. Lanzette. 2022;399:437–46.

21. Irving AT, Ahn M, Goh G, Anderson DE, Wang LF. Lehren aus der Wirtsabwehr von Fledermäusen, einem einzigartigen Virusreservoir. Natur. 2021;589:363–70.

22. Burki TK. Omicron-Variante und Auffrischimpfungen gegen COVID-19. Lancet Respir Med. 2022;10:e17.

23. Junqueira C, Crespo A, Ranjbar S, de Lacerda LB, Lewandrowski M, Ingber J, et al. Eine FcgammaR-vermittelte SARS-CoV-2-Infektion von Monozyten aktiviert eine Entzündung. Natur. 2022. Online vor Druck.

24. Moncunill G, Bürgermeister A, Santano R, Jimenez A, Vidal M, Tortajada M, et al. SARSCoV-2-Seroprävalenz und Antikörperkinetik bei medizinischem Personal in einem spanischen Krankenhaus nach 3-monatiger Nachbeobachtung. J Infect Dis. 2021;223:62–71.

25. Zipeto D, Palmeira JDF, Arganaraz GA, Arganaraz ER. Das Zusammenspiel von ACE2/ADAM17/TMPRSS2 könnte der Hauptrisikofaktor für COVID sein-19. Frontimmunol. 2020;11:576745.

26. Callaway E. Wissenschaftler haben Menschen absichtlich COVID verabreicht – hier ist, was sie gelernt haben. Natur. 2022;602:191–2.

27. Schulte-Schrepping J, Reusch N, Paclik D, Bassler K, Schlickeiser S, Zhang B, et al. Schweres COVID-19 ist durch ein fehlreguliertes myeloisches Zellkompartiment gekennzeichnet. Zelle. 2020;182:1419–40 e23.

28. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Le Pen J, Moncada-Velez M, Chen J, et al. Angeborene Fehler der Typ-I-IFN-Immunität bei Patienten mit lebensbedrohlichem COVID-19. Wissenschaft. 2020;370:eabd4570.

29. Ellinghaus D, Degenhardt F, Bujanda L, Buti M, Albillos A, Invernizzi P, et al. Genomweite Assoziationsstudie zu schwerem COVID-19 mit Atemversagen. N Engl J Med. 2020;383:1522–34.

30. Delorey TM, Ziegler CGK, Heimberg G, Normand R, Yang Y, Segerstolpe A, et al. COVID-19-Gewebeatlanten enthüllen die Pathologie und zelluläre Ziele von SARS-CoV-2. Natur. 2021;595:107–13.

31. Schultze JL, Aschenbrenner AC. COVID-19 und das angeborene Immunsystem des Menschen. Zelle. 2021;184:1671–92.

32. Salvi V, Nguyen HO, Sozio F, Schioppa T, Gaudenzi C, Laffranchi M, et al. SARSCoV-2-assoziierte ssRNAs aktivieren Entzündung und Immunität über TLR7/8. JCI Insight. 2021;6:e150542.

33. van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, van den Heuvel G, Mantere T, Kersten S, et al. Vorhandensein genetischer Varianten bei jungen Männern mit schwerem COVID-19. JAMA. 2020;324:663–73.

34. Lu Q, Liu J, Zhao S, Gomez Castro MF, Laurent-Rolle M, Dong J, et al. SARS-CoV-2 verstärkt proinflammatorische Reaktionen in myeloischen Zellen durch C-Typ-Lektinrezeptoren und ein Mitglied der Tweety-Familie 2. Immunität. 2021;54:1304–19 e9.

35. Lempp FA, Soriaga LB, Montiel-Ruiz M, Benigni F, Noack J, Park YJ, et al. Lektine verstärken die SARS-CoV-2-Infektion und beeinflussen neutralisierende Antikörper. Natur. 2021;598:342–7.

36. Stravalaci M, Pagani I, Paraboschi EM, Pedotti M, Doni A, Scavello F, et al. Erkennung und Hemmung von SARS-CoV-2 durch Mustererkennungsmoleküle der humoralen angeborenen Immunität. Nat Immunol. 2022;23:275–86.

37. Chiodo F, Bruijns S, Rodriguez E, Eveline Li RJ, Molinaro A, Silipo A, et al. Neuartige ACE2-unabhängige Kohlenhydratbindung des SARS-CoV-2-Spike-Proteins an Wirtslektine und Lungenmikrobiota. Vorabdruck unter https://www.biorxiv.org/content/ 10.1101/2020.05.13.092478v1. 2020.

38. Muus C, Lücken MD, Eraslan G, Sikkema L, Waghray A, Heimberg G, et al. Einzelzell-Metaanalyse von SARS-CoV-2-Eintrittsgenen über Gewebe und Bevölkerungsgruppen hinweg. Nat Med. 2021;27:546–59.

39. Grant RA, Morales-Nebreda L, Markov NS, Swaminathan S, Querrey M, Guzman ER, et al. Schaltkreise zwischen infizierten Makrophagen und T-Zellen bei SARS-CoV-2-Pneumonie. Natur. 2021;590:635–41.

40. van Beek AA, Van den Bossche J, Mastroberardino PG, de Winther MPJ, Leenen PJM. Stoffwechselveränderungen in alternden Makrophagen: Inhaltsstoffe für Entzündungen? Trends Immunol. 2019;40:113–27.

41. Locati M, Curtale G, Mantovani A. Vielfalt, Mechanismen und Bedeutung der Makrophagenplastizität. Annu Rev Pathol. 2020;15:123–47.

42. Xue J, Schmidt SV, Sander J, Draffehn A, Krebs W, Quester I, et al. Die transkriptombasierte Netzwerkanalyse enthüllt ein Spektrummodell der Aktivierung menschlicher Makrophagen. Immunität. 2014;40:274–88.

43. Mantovani A, Netea MG. Trainierte angeborene Immunität, Epigenetik und Covid-19. N Engl J Med. 2020;383:1078–80.

44. Habibzadeh F, Sajadi MM, Chumakov K, Yadollahie M, Kottilil S, Simi A, et al. COVID-19-Infektion bei Frauen im Iran, die exponierten bzw. nicht exponierten Kindern ausgesetzt waren, die das abgeschwächte Poliovirus erhielten, das in der oralen Polioimpfung verwendet wurde. JAMA Netw Open. 2021;4:e2135044.

45. Wendisch D, Dietrich O, Mari T, von Stillfried S, Ibarra IL, Mittermaier M, et al. Eine SARS-CoV-2-Infektion löst profibrotische Makrophagenreaktionen und Lungenfibrose aus. Zelle. 2021;184:6243–61 e27.

46. ​​Kramer B, Knoll R, Bonaguro L, ToVinh M, Raabe J, Astaburuaga-Garcia R, et al. Frühe IFN-alpha-Signaturen und anhaltende Dysfunktion sind charakteristische Merkmale von NK-Zellen bei schwerem COVID-19. Immunität. 2021;54:2650–69 e14.

47. Witkowski M, Tizian C, Ferreira-Gomes M, Niemeyer D, Jones TC, Heinrich F, et al. Verspätete TGFbeta-Reaktionen bei COVID-19 schränken die antiviralen Funktionen von NK-Zellen ein. Natur. 2021;600:295–301.

48. Bernardes JP, Mishra N, Tran F, Bahmer T, Best L, Blase JI, et al. Longitudinale Multi-Omics-Analysen identifizieren Reaktionen von Megakaryozyten, Erythroidzellen und Plasmablasten als Kennzeichen schwerer COVID-19. Immunität. 2020;53:1296–314 e9.

49. Georg P, Astaburuaga-Garcia R, Bonaguro L, Brumhard S, Michalick L, Lippert LJ, et al. Die Komplementaktivierung induziert bei schwerem COVID eine übermäßige T-Zell-Zytotoxizität-19. Zelle. 2022;185:493–512 e25.

50. Bottazzi B, Doni A, Garlanda C, Mantovani A. Eine integrierte Sicht auf die humorale angeborene Immunität: Pentraxine als Paradigma. Annu Rev Immunol. 2010;28:157–83.

51. Garlanda C, Bottazzi B, Magrini E, Inforzato A, Mantovani A. PTX3, ein humorales Mustererkennungsmolekül, bei angeborener Immunität, Gewebereparatur und Krebs. Physiol Rev. 2018;98:623–39.

52. Brunetta E, Folci M, Bottazzi B, De Santis M, Gritti G, Protti A, et al. Makrophagenexpression und prognostische Bedeutung des langen Pentraxins PTX3 bei COVID-19. Nat Immunol. 2021;22:19–24.

53. Gritti G, Raimondi F, Bottazzi B, Ripamonti D, Riva I, Landi F, et al. Siltuximab reguliert Interleukin-8 und Pentraxin-3 herunter, um den Beatmungsstatus und das Überleben bei schwerem COVID zu verbessern-19. Leukämie. 2021;35:2710–4.

54. Gutmann C, Takov K, Burnap SA, Singh B, Ali H, Theofifilatos K, et al. SARS-CoV-2-RNAämie und proteomische Trajektorien beeinflussen die Prognose bei COVID-19-Patienten, die auf die Intensivstation eingeliefert werden. Nat Commun. 2021;12:3406.

55. Hansen FC, Nadeem A, Browning KL, Campana M, Schmidtchen A, van der Plas MJA. Differenzielle Internalisierung von Thrombin-abgeleiteten Wirtsabwehrpeptiden in Monozyten und Makrophagen. J Angeborenes Immunsystem. 2021:1–15.

56. Schirinzi A, Pesce F, Laterza R, D'Alise MG, Lovero R, Fontana A, et al. Pentraxin 3: Mögliche prognostische Rolle bei SARS-CoV-2-Patienten, die in die Notaufnahme eingeliefert werden. J Infizieren. 2021;82:84–123.