Autophagiemangel bei neurologischen Entwicklungsstörungen Teil 2

Komplexe Entwicklungsstörungen

WIPI2, das Säugetierhomolog der Hefe Atg18, ist ein wichtiger Regulator der Autophagie. WIPI2 interagiert mit ATG16L1 und rekrutiert den ATG12-ATG5-ATG16L1-Komplex zum Phagophor und fördert daher die LC3-Lipidierung und die anschließende Bildung von Autophagosomen [25].

Das menschliche Gedächtnis ist ein wunderbarer Mechanismus, der es uns ermöglicht, Erinnerungen an vergangene Erlebnisse festzuhalten und daraus jederzeit nützliche Informationen abzurufen. Manche Menschen stellen jedoch möglicherweise fest, dass sie ein schlechtes Gedächtnis haben, was sich auf ihr Leben und ihre Arbeit auswirken kann. Die moderne Wissenschaft hat bestätigt, dass wichtige Regulatoren Menschen dabei helfen können, das Gedächtnis zu verbessern und die Gehirngesundheit zu schützen.

Als Schlüsselregulatoren werden jene Faktoren bezeichnet, die den Stoffwechsel sowie das Leben und die Gesundheit des Menschen beeinflussen können. Zu diesen Schlüsselregulatoren gehören eine gesunde Ernährung, richtige Bewegung, guter Schlaf und psychische Gesundheit. Diese Faktoren wirken zusammen, um Menschen dabei zu helfen, ihr Gedächtnis zu verbessern und die Gesundheit des Gehirns zu erhalten.

Schauen wir uns zunächst die Ernährung an. Die Ernährung ist für die Gesundheit des Gehirns sehr wichtig, da sie unserem Gehirn die Nährstoffe liefert, die es benötigt. Verschiedene Vitamine und Mineralstoffe wie Vitamin B6, Folsäure und Vitamin E spielen alle eine positive Rolle bei der Verbesserung der Gehirnfunktion und des Gedächtnisses. Darüber hinaus kann uns eine protein- und fettreiche Ernährung auch dabei helfen, das Gedächtnis zu schützen und zu verbessern.

Bewegung ist auch ein wichtiger Faktor für die Gesundheit Ihres Gehirns und die Verbesserung Ihres Gedächtnisses. Bewegung verbessert die Herzfunktion und die Durchblutung und fördert die Sauerstoffversorgung des Gehirns. Gleichzeitig kann Bewegung das Gehirn dazu anregen, Dopamin, Endorphine und andere Hormone auszuschütten, was zur Verbesserung der Stimmung, des Denkvermögens und des Gedächtnisses beitragen kann.

Guter Schlaf ist auch einer der wichtigsten Faktoren für die Erhaltung der Gehirngesundheit. Wenn wir schlafen, entfernt das Gehirn darin angesammelte Giftstoffe, koordiniert die Interaktionen zwischen Neuronen und hilft uns, das Gedächtnis zu schützen und zu verbessern. Daher ist es notwendig, für ausreichend Schlaf zu sorgen und mindestens 7-8 Stunden am Tag zu schlafen, um sicherzustellen, dass das Gehirn ausreichend Zeit zum Ausruhen und Reparieren hat.

Schließlich ist auch die psychische Gesundheit sehr wichtig. Verschiedene psychologische Faktoren wie Stress, Angstzustände, Stress und Depressionen können die Gehirnfunktion und das Gedächtnis beeinträchtigen. Deshalb müssen wir diese negativen Emotionen so weit wie möglich beseitigen, mehr mit Freunden und Familie kommunizieren, aktiv an verschiedenen Aktivitäten teilnehmen und eine gesunde Mentalität bewahren.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Schlüsselregulatoren wichtige Elemente sind, die uns helfen, gesund zu bleiben und unser Gedächtnis zu verbessern. Ernährung, Bewegung, guter Schlaf und psychische Gesundheit tragen zusammen dazu bei, dass unser Gehirn auf unbestimmte Zeit in einem gesunden Zustand bleibt. Beginnen wir also von nun an, auf unsere Gesundheit zu achten! Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola antioxidative, entzündungshemmende und Anti-Aging-Wirkungen hat, die dazu beitragen können, Oxidations- und Entzündungsreaktionen im Gehirn zu reduzieren und so das Gehirn zu schützen Gesundheit des Nervensystems. Darüber hinaus kann Cistanche deserticola auch das Wachstum und die Reparatur von Nervenzellen fördern und so die Konnektivität und Funktion neuronaler Netzwerke verbessern. Diese Effekte können dazu beitragen, das Gedächtnis, die Lernfähigkeit und die Denkgeschwindigkeit zu verbessern und können auch die Entwicklung kognitiver Dysfunktionen und neurodegenerativer Erkrankungen verhindern.

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Durch die Durchführung einer Sequenzierung des gesamten Exoms bei betroffenen Personen mit komplexen Entwicklungsstörungen, einschließlich geistiger Behinderung, Sprech- und Sprachbeeinträchtigung sowie anderen neurologischen und psychiatrischen Anomalien, identifizierte eine aktuelle Studie eine neuartige nicht-synonymoushomozygote Mutation (V249M) im WIPI2-Gen [26].

Dieselbe Studie berichtete, dass die V231M-Mutation auf WIPI2b (entsprechend V249M in WIPI2a) ihre Interaktion mit ATG16L1 und dem ATG5-12-Komplex signifikant reduzierte [26]. Im Vergleich zu den Kontrollen zeigen die Fibroblasten von Patienten, die die V249M-Mutation tragen, eine verringerte LC3-Lipidierung, die mit den verringerten WIPI2-Punkten und dem daraus resultierenden verringerten Grad des Autophagieflusses korreliert [26].

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Beeinträchtigung der Autophagosomenbildung zu neurologischen Entwicklungsstörungen führen kann. Im Einklang mit dieser Vorstellung haben Keays et al. durch die Durchführung einer Sequenzierung des gesamten Exoms an einer Familie, in der eines von vier Kindern eine schwere kortikale Atrophie, geistige Beeinträchtigung, Ataxie und andere neurologische Symptome aufweist, festgestellt, dass dies der Fall ist. identifizierten in einem betroffenen Fall eine einzelne homozygotkodierende Mutation (L1224R) in VPS15[27].

VPS15 ist eine Schlüsselkomponente im VPS15-VPS34-Beclin1-Komplex, der eine entscheidende Rolle bei der Autophagosomenbildung spielt. Die von Keays et al. durchgeführten Experimente zeigen, dass die von betroffenen Personen stammenden dermalen Fibroblasten im Vergleich zu Kontrollen verringerte Proteinspiegel von VPS15, VPS34 und Beclin1, eine verringerte LysoTracker-Färbung und einen erhöhten Proteinspiegel von p62, einem Autophagie-Frachtrezeptor, aufweisen [27].

Weitere Untersuchungen deuten darauf hin, dass die ektopische Expression von Wildtyp-VPS15 in L1224R-Patientenzellen die Proteinspiegel von VPS15 erhöht, VPS34 und Beclin1 stabilisiert und den Proteinspiegel von p62 senkt [27].

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die L1224R-Mutation in VPS15 mit neurologischen Entwicklungsstörungen des Menschen verbunden ist, indem sie die Funktion des VPS15-VPS34-Beclin1-Komplexes bei der Autophagie beeinträchtigt. ATG7 ist ein essentielles Effektorenzym für die kanonische Autophagie.

Kürzlich haben Taylor et al. durch genetische und klinische Analysen herausgefunden, identifizierten rezessive Mutationen und Mutationen mit Funktionsverlust in beiden ATG7-Allelen bei 12 Personen aus fünf nicht verwandten Familien, die komplexe neurologische Entwicklungsstörungen einschließlich Ataxie und Entwicklungsverzögerung aufweisen [15].

Experimente, die an von Patienten stammenden Fibroblasten und Skelettmuskeln durchgeführt wurden, deuten darauf hin, dass die Expression von ATG7 in von Patienten stammenden Zellen vermindert ist oder nicht vorhanden ist, was zu einer beeinträchtigten LC3-Lipidierung und einem beeinträchtigten Autophagiefluss führt [15].

Die funktionellen Komplementationsexperimente an Mäusen und Hefe bestätigten die durch die Missense-Varianten in ATG7 verursachten funktionellen Mängel [15]. Zusammenfassend zeigt die Studie die entscheidende Rolle der basalen Autophagie für die neuronale Entwicklung und Integrität des Menschen.

Autophagie-Dysregulation bei neurologischen Entwicklungsstörungen

Zunehmende Hinweise deuten auf eine Fehlregulation von mTOR bei ASD hin [28–30]. mTOR ist ein zentraler Regulator verschiedener zellulärer Prozesse, einschließlich der Autophagie. mTOR wird durch den Tuberkulose-Komplex 1/2 (TSC1/2) negativ reguliert [16, 31, 32].

Frühere Studien berichteten, dass die TSC2±-Mäuse eine konstitutive Hyperaktivität von mTOR, eine Blockade der Autophagie und daraus resultierende Defekte bei der Beschneidung der Wirbelsäule aufweisen [33]. Darüber hinaus kann ein mTOR-Inhibitor, Rapamycin, die Wirbelsäulenbeschneidungsfehler und ASD-relevanten Verhaltensweisen bei TSC2±-Mäusen korrigieren, jedoch nicht bei TSC2±:ATG7-cKO-Mäusen [33].

In einer jüngsten Studie wurden ähnliche Ergebnisse bei TSC1-bedingt haploinsuffizienten und Knockout-Mäusen mit Parvalbumin (PV)-Zell-Restriktion berichtet, die vorübergehende Autophagiestörungen, einen Verlust der perisomatischen Innervation und Defizite im Sozialverhalten aufweisen [34].

Darüber hinaus rettet die Behandlung mit Rapamycin in einem sensiblen Zeitraum die PV-Zellkonnektivität und das Sozialverhalten bei TSC1-bedingt haploinsuffizienten Mäusen [34]. Abgesehen von TSC1/2-Modellen von ASD haben neuere Studien über eine beeinträchtigte Expression des Autophagie-bezogenen Proteins Beclin1 in Tiermodellen von ASD, einschließlich Cc2d1a±- und ADNP±-Mäusen, berichtet [35, 36].

Diese Studien weisen darauf hin, dass eine Dysregulation der Autophagie zur neuronalen Pathologie und zu abnormalem Sozialverhalten bei ASD beitragen kann. Das Fragile-X-Syndrom (FXS), eine der häufigsten genetischen Ursachen von Autismus, ist eine vererbbare Form geistiger Behinderung, einschließlich autistischem Verhalten, Aufmerksamkeitsdefiziten, emotionaler Labilität, beeinträchtigter Wahrnehmung, und andere neurologische Behinderungen [37–39].

Die geistige Behinderung Fragile X (Fmr1) ist ein ursächliches Gen für FXS [40]. Das vom Fmr1-Gen kodierte Fragile gut charakterisiertes Modell von FXS[40].

Frühere Studien haben über eine Fehlregulation der mTOR-Signalübertragung bei FXS-Mäusen und Menschen mit FXS berichtet [43, 44]. Eine aktuelle Studie zeigt, dass die biochemischen Marker der Autophagie wie LC3IIpuncta, die aktive Form von p-ULK1 und p-Beclin1, und der daraus resultierende Autophagiefluss in den Hippocampus-Neuronen von Fmr1-KO-Mäusen deutlich reduziert werden, während p62 akkumuliert wird. möglicherweise als Folge der deregulierten mTOR-Signalisierung [45].

Mechanistische Untersuchungen deuten darauf hin, dass die mTORC1-Aktivität erhöht ist und Raptor, ein definierender Bestandteil von mTORC1, zum Lysosom transloziert [45]. Und der spezifische Abbau von Raptorin in den Neuronen des Hippocampus aktiviert die Autophagie und rettet die beeinträchtigte synaptische Plastizität und Kognition bei Fmr1-KO-Mäusen [45].

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die TOR-abhängige Autophagie bei FXS beeinträchtigt ist und die Aktivierung der Autophagie durch mTOR-Hemmung die neuronalen Defizite bei FXS verhindert.

Jüngste Studien haben über eine Dysregulation der mTOR-abhängigen Autophagie bei anderen neurologischen Entwicklungsstörungen berichtet, darunter das Schaaf-Yang-Syndrom (SHFYNG) und das Koolen-de-Vries-Syndrom (KdVS)[46, 47].

SHFYNG ist eine neurologische Entwicklungsstörung, die durch MAGEL2-Mutationen verursacht wird, und die Patienten mit SHFYNG zeigen Probleme beim Füttern, geistige Behinderung, kognitive Beeinträchtigung und eine erhöhte Prävalenz von ASD [48–50]. Schaaf et al. berichteten, dass die TOR-Aktivität erhöht ist, begleitet von einem verringerten Autophagiefluss in MAGEL2-Nullmäusen und Fibroblasten, die von SHFYNG-Patienten stammen [46].

Die von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) abgeleiteten Neuronen von SHFYNG-Patienten zeigen eine beeinträchtigte Dendritenbildung, die durch die Behandlung mit Rapamycin behoben werden kann[46]. KdVS ist eine neurologische Entwicklungsstörung, die durch Mutationen mit Funktionsverlust im KANSL1-Gen verursacht wird und bei Patienten mit KdVS Epilepsie, angeborene Fehlbildungen und Entwicklungsverzögerungen auftreten [51–53].

Zuletzt haben Kasri et al. haben berichtet, dass von iPSC abgeleitete Neuronen von KdVS-Patienten akkumulierte Autophagosomen an erregenden Synapsen aufweisen, was zu einer verringerten synaptischen Dichte und einer beeinträchtigten neuronalen Netzwerkaktivität führt [47].

Mechanistisch fanden sie heraus, dass in diesen iPSC-abgeleiteten Neuronen die mTOR-Aktivität erhöht und die Lysosomenfunktion verringert ist, wodurch die Clearance des Autophagosoms verhindert wird [47]. Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die mTOR-abhängige Autophagie bei diesen neurologischen Entwicklungsstörungen gestört ist.

Autophagie steuert die Neurogenese

Der Beweis, dass Funktionsverlustmutationen in essentiellen Autophagie-Genen neurologische Entwicklungsstörungen verursachen, zeigt die entscheidende Rolle der Autophagie bei der neurologischen Entwicklung. Welcher Mechanismus liegt der Funktion der Autophagie bei der Steuerung der neurologischen Entwicklung zugrunde? Autophagie ist konstitutiv an der Entwicklung des ZNS beteiligt [54].

Durch die Verdauung der toxischen Proteine ​​oder Aggregate und beschädigten Organellen reguliert die Autophagie entscheidend die neuronale Plastizität während der neuronalen Entwicklung. Angesichts des wachsenden Interesses an der Rolle der Autophagie bei der neuronalen Proliferation und der Erhaltung neuronaler Stammzellen (NSC) überprüfen wir hier die Belege für einen Zusammenhang zwischen Autophagie und Neurogenese.

Frühere Studien haben mithilfe von Knockout-Strategien die Rolle der Autophagie bei der embryonalen Neurogenese untersucht [55]. Jiao et al. haben gezeigt, dass die Autophagie eine entscheidende Rolle bei der kortikalen Neurogenese während der frühen Gehirnentwicklung spielt [56].

Sie fanden heraus, dass die ATG5-Expression während der kortikalen Entwicklung und Differenzierung zunahm [56]. Die Unterdrückung von ATG5 durch Elektroporation von kurzen Haarnadel-shRNAs führt zu einer verminderten Differenzierung neuronaler Vorläuferzellen (NPCs) und daraus resultierender Beeinträchtigung der Morphologie kortikaler Neuronen [56].

Mechanistische Untersuchungen deuten darauf hin, dass die ATG5-vermittelte Autophagie den -Catenin-Signalweg reguliert, der für die Proliferation und Differenzierung von NPCs in der neurologischen Entwicklung von entscheidender Bedeutung ist.

Sie zeigten, dass Autophagie mit -Catenin zusammenarbeitet, um die Proliferation und Differenzierung kortikaler NPCs in der embryonalen Neurogenese während der Gehirnentwicklung zu modulieren [56]. Darüber hinaus wurde in einer anderen Studie berichtet, dass die Depletion von ATG5 die Differenzierung von Astrozyten in vitro und im sich entwickelnden Mauskortex unterdrückt, wohingegen eine Überexpression von ATG5 die Differenzierung von Astrozyten verstärkt [57].

Weitere Hinweise deuten darauf hin, dass die ATG5-vermittelte Autophagie durch die Förderung des Abbaus von SOCS2 die JAK2-STAT3-Signalübertragung aktiviert, die die Differenzierung von Astrozyten reguliert, während die durch ATG5-Mangel verursachte beeinträchtigte Astrozytendifferenzierung durch den Abbau von SOCS2 wiederhergestellt werden kann [ 57].Diese Studien weisen darauf hin, dass die ATG5-vermittelte Autophagie sowohl die Neurogenese als auch die Gliogenese während der frühen Gehirnentwicklung reguliert.

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