Sicherheit und Serokonversion von Immuntherapien gegen SARS-CoV-2-Infektionen: Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse klinischer Studien, Teil 4

Aktive Immunität ist auch übertragbar, nachdem Immunzellen darauf trainiert wurden, ex vivo eine Immunität gegen bestimmte Krankheitserreger zu induzieren, und könnte daher als Immuntherapie betrachtet werden. Die Immuntherapie, die bis ins späte 19. Jahrhundert zurückreicht [69], hat sich als vielversprechende Behandlung von Krebszellen herausgestellt sowie Infektionskrankheiten [52,70].

Immunzellen sind eine der Hauptkräfte des Körpers gegen Krankheiten. Sie können in den Körper eindringende Krankheitserreger identifizieren und bekämpfen und den Körper vor Krankheiten schützen. Die Rolle von Immunzellen ist jedoch nicht darauf beschränkt. Sie sind auch eng mit dem menschlichen Gedächtnis verbunden.

Untersuchungen zeigen, dass Immunzellen eine wichtige Rolle bei den kognitiven und Gedächtnisfunktionen des Körpers spielen. Immunzellen können durch ihre Wirkung auf Neuronen oder deren Stimulatoren die Entwicklung und den Erhalt von Neuronen fördern und dadurch das menschliche Gedächtnis und Verhalten beeinflussen. Neuere Forschungen haben auch herausgefunden, dass Immunzellen Gehirnschaltkreise regulieren und die kognitiven Fähigkeiten und die Denkreaktionsgeschwindigkeit von Menschen verbessern können, indem sie verschiedene Signalmoleküle und Neurotransmitter freisetzen.

Darüber hinaus können Immunzellen durch Interaktionen mit Neuronen auch synaptische Verbindungen und die Neuronenaktivität im Gehirn beeinflussen. Immunzellen erkennen und zerstören nicht nur fremde Krankheitserreger, sondern beseitigen auch neuronale Abfälle und Stoffwechselprodukte aus dem Gehirn. Die Ausführung dieser Funktionen hat einen äußerst wichtigen Einfluss auf das Gedächtnis und die kognitiven Fähigkeiten des Menschen.

Daher sollten wir auf die Bedeutung von Immunzellen für die Aufrechterhaltung einer guten Gesundheit und die Stärkung der Immunität achten, um unsere kognitiven Fähigkeiten und unser Gedächtnis zu verbessern. Gleichzeitig sollten wir durch gute Lebensgewohnheiten wie eine gesunde Ernährung, mäßige Bewegung und ausreichend Schlaf die normale Funktion der Immunzellen aufrechterhalten, um eine gute Grundlage für die Gesundheit unseres Körpers und unseres Gehirns zu legen. Es ist ersichtlich, dass wir unser Gedächtnis verbessern müssen. Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola ein traditionelles chinesisches Arzneimittel ist, das viele einzigartige Wirkungen hat, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit von Cistanche deserticola beruht auf den zahlreichen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Gerbsäure, Polysaccharide, Flavonoidglykoside usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf verschiedene Weise fördern.

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Beispielsweise werden Zelltherapien aus der Infusion von Spenderlymphozyten zur Behandlung von Krebsrückfällen nach einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation eingesetzt, um eine Transplantat-gegen-Leukämie-Reaktion herbeizuführen [71–73], bei der Antigen-erfahrene T-Zellen Krankheitserreger wie das Aszytomegalievirus oder das Epstein-Barr-Virus erkennen würden Virus.

Ebenso wurden antigenspezifische T-Zellen, die durch Zellexpansion erworben wurden, oder gentechnisch veränderte pathogenspezifische Tc-Klone bei Infektionskrankheiten eingesetzt [74,75]. In beiden Szenarien wurden künstliche APCs entwickelt, die Liganden für T-Zell-Rezeptoren sowie CD28-kostimulatorische Moleküle exprimieren, um pathogenspezifische Effektor-Tc-Zellen anzuregen und zu expandieren [76].

Darüber hinaus wurden chimäre Antigenrezeptoren (CARs) auch in Effektorzellen wie T-Zellen und NK-Zellen genetisch verändert, wobei ein extrazellulärer Rezeptor spezifische verknüpfte Antigene erkennt und zusätzlich ein intrazelluläres Signalmolekül, das Signalkaskaden aktivieren würde [52].

In Übereinstimmung mit den oben genannten Grundsätzen wurden klinische Studien an COVID{0}}-Patienten unter Verwendung von APCs und Effektorlymphozyten, einschließlich TC- und NK-Zellen, auf Sicherheit und Wirksamkeit ausgewertet.

4. Herausforderungen und Perspektiven

Obwohl die nach der Impfung hervorgerufene aktive Immunität eine lang anhaltende prophylaktische Immunität gegen Krankheitserreger bietet, kann die Dauer der Impfung das Zeitfenster für die Behandlung überschreiten.

Im Gegenteil ermöglicht die passive Immunität eine sofortige schützende Immunität durch die adoptive Übertragung von Hyperimmunglobulinen, die von genesenen Spendern stammen.

Allerdings könnten diese nicht neutralisierenden oder subneutralisierenden Antikörper entweder eine Virusinfektion in Zielzellen, die Fc-Rezeptoren exprimieren, hervorrufen, die auch als Antikörper-abhängige Verstärkung (ADE) bezeichnet wird, oder eine Immunpathologie mit immunzellvermittelter Zytotoxizität in infizierten Zellen, die eine weitere übersteigerte Immunität induzieren könnte Reaktionen, auch bekannt als Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC), wurden beide in früheren Studien zu SARS-CoV vorgeschlagen-2 [77].

Daher ist die Reinigung und Produktion neutralisierender Antikörper erforderlich, um die Prognose von Patienten mit schwerem COVID zu verbessern-19. Neben der Genesungsspende könnte die direkte Übertragung der zellulären Immunität auch durch die Übertragung ex vivo trainierter aktiver Immunität, auch bekannt als Immuntherapie.

Beispielsweise wurden in einer Studie manipulierte ACE2-CAR-NKs verwendet, um mit SARSCoV-2-infizierte Zellen anzugreifen, die S-Proteine ​​präsentieren, und um die nachgeschaltete Signaltransduktion zu aktivieren, wodurch die Verwendung von CAR-NKs in der Krebsimmuntherapie imitiert wurde [78] .

Im Gegensatz zur CAR-T-Therapie, bei der klinisch unregulierte erhebliche toxische Wirkungen beobachtet wurden, konnten aktivierte ACE2-CAR-NKs bei der Bindung an nicht infizierte/gesunde Zellen unterdrückt werden. Insbesondere können MHC I-Moleküle, die von nicht infizierten Zellen exprimiert werden, durch inhibitorische Rezeptoren von NK-Zellen erkannt werden, woraufhin in gesunden Zellen eine inhibitorische Signalübertragung und eine Linderung der Zytotoxizität erfolgt, die durch Killer-Immunglobulin-ähnliche Rezeptoren wie KIR2DL und KIR3DL oder C-Typ-Lektinrezeptoren, einschließlich CD94, erleichtert werden /NKG2A und CD94/NKG2B [79].

Die allogene ACE2-CAR-NK-Transplantation könnte daher ein Standardprodukt für Patienten mit schwerem COVID-19 sein, auch wenn sie wiederum viel Zeit und Kosten erfordert. Es gibt mehrere Einschränkungen dieser Metaanalyse.

Da erstens eine Antikörperantwort oder eine Serokonversionsrate für jeden Teilnehmer in Phase-2-, aber nicht in Phase-3-Studien verfügbar war, kann keine Langzeitwirksamkeit hinsichtlich des COVID-Risikos-19 und eine 28-Tageswirksamkeit des Serumspiegels erzielt werden gleichzeitig durch Berichte über klinische Studien derselben Phase.

Daher wurde in unserer Studie nur das Ausmaß der Serokonversion, nicht jedoch die Wirksamkeit in der Bevölkerung erörtert. Darüber hinaus haben wir in den 27 Berichten über klinische Studien die Serokonversion und das Risiko unerwünschter Ereignisse bei Protein-, DNA-, RNA- und viralen Vektorimpfstoffen beobachtet, während Verabreichungssysteme wie liposomenverkapselte RNA-Impfstoffe sowohl die Antikörperreaktion als auch die Sicherheit einzelner Impfstoffe verbessern können [80]. ].

Daher könnten zukünftige Impfstoffe mit optimierter Verabreichung eine bessere Sicherheit bieten als in unserer Metaanalyse geschätzt.

Aufgrund der begrenzten Anzahl klinischer Studien, die über Teilnehmer mit bereits bestehenden chronischen Krankheiten, einschließlich Diabetes mellitus, chronischer Nierenerkrankung, rheumatischen Erkrankungen, oder Teilnehmer, die Kinder waren, berichteten, konnten wir schließlich nicht die Sicherheit und Serokonversionswirksamkeit jedes Impfstoffs in diesen Untergruppen bestimmen.

5. Schlussfolgerungen

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Manipulation der Immunität ohne wirksame neue Medikamente als vielversprechende Option zur Abwehr von Infektionen angesehen wird.

Da die prophylaktische und therapeutische Immunität für die Bekämpfung von SARS-CoV-2 in verschiedenen Stadien des Krankheitsverlaufs von entscheidender Bedeutung ist, wurden klinische Studien gestartet, um die Sicherheit und Serokonversion von Strategien zur Manipulation der Immunität zu bewerten.

Diese Studien umfassen handelsübliche BCG-Impfstoffe für heterologe Immunität gegen SARS-CoV-2 bei Gesundheitsdienstleistern und den direkten Transfer von Immunglobulin von rekonvaleszenten Spendern oder ex vivo trainierten Immunzellen zur Verhinderung der Virusausbreitung oder zur Eliminierung infizierter Zellen bei COVID{{ 4}} Patienten sowie herkömmliche Impfstoffe, die inaktivierte Viren oder Untereinheiten von Krankheitserregern enthalten, die den Th-abhängigen B-Gedächtnisweg auslösen, zur spezifischen Prophylaxe bei gesunden Erwachsenen (Abbildung 4).

In den klinischen Studien, die in die vorliegende systemische Überprüfung und Metaanalyse einbezogen wurden, waren Trends in Richtung einer durch Impfstoffe induzierten aktiven Immunität deutlich zu erkennen.

Die Wirksamkeit humoraler Immunantworten gegen SARS-CoV-2bei diesen Impfstoffen war vielversprechend, obwohl bei RNA-basierten Impfstoffen und viralen Vektor-basierten Impfstoffen immer noch systemische Nebenwirkungen erkennbar waren.

Weitere Studien sind erforderlich, um die zugrunde liegenden Mechanismen einer wirksamen Manipulation von Immunantworten gegen COVID-19 mit minimierten Nebenwirkungen zu untersuchen.

6. Materialien und Methoden

Diese Studie wurde von den Richtlinien „Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-analysis of Diagnostic Test Accuracy Studies“ (81) und „Metaanalyses Of Observational Studies in Epidemiology“ (82) durchgeführt. Patienten oder die Öffentlichkeit waren nicht an der Gestaltung, Durchführung, Berichterstattung oder Verbreitungsplänen dieser Forschung beteiligt. Einschluss- und Ausschlusskriterien sind in Abbildung 5 dargestellt.

Für die systematische Überprüfung haben wir klinische Studien einbezogen, die in der Clinical Trial Database des National Institutes of Health (NIH) (https://clinicaltrials.gov/ abgerufen am 25. Mai 2021) registriert sind und die Schlüsselwörter Impfung und Immunität bis zum 25. Mai 2021 enthielten. Die Suchstrategie war entweder „COVID-19“ UND „Immun“ oder „COVID-19“ UND „Impfstoff“ (Abbildung 5).

Um sicherzustellen, dass diese Studien immunverstärkende Mechanismen für die Entwicklung von COVID-19-Therapien beinhalten (Abbildung 5), haben vier Autoren (KSM, CCL, KJL und LTW) die Studien gescreent und 389 geeignete Studien identifiziert, die die Immunität direkt manipulierten, darunter 32 Studien, die durch Impfung eine Trainingsimmunität induzierten, 249 Studien, die durch Impfung eine aktive Immunität induzierten, 59 Studien, die passive Immunität übertragenen, und 59 Studien zur Immunmodulation oder Verstärkung der antiviralen Immunität auf der Grundlage von Immuntherapien (Ergänzungstabelle S2).

Was epidemiologische Daten zu registrierten COVID{0}}-Fällen in Ländern mit oder ohne Impfpolitik gegen Bacillus Calmette–Guérin (BCG) betrifft, haben wir die entsprechende COVID{1}}Sterblichkeitsrate geschätzt, die am 12. September in den Johns Hopkins Centers for Civic Impact registriert wurde [4]und dementsprechend BCG-Programme in Ländern mit hohem Einkommen bewertet, die im BCGWorld Atlas aufgeführt sind [9].

Um festzustellen, ob es bei Populationen mit einem Risiko für COVID-19 oder bei Patienten mit COVID-19 einen Unterschied in der Antikörperreaktion und Sicherheit bei den vier verschiedenen Arten von Impfstoffen gibt, darunter Proteinimpfstoffe, RNA-Impfstoffe und virale Vektorimpfstoffe Impfstoffe und inaktivierte Impfstoffe haben wir diese systematische Überprüfung und Metaanalyse durchgeführt. Insbesondere wurde die Antikörperreaktion als Serokonversionsniveau nach der Impfung definiert, und die Sicherheit wurde als unerwünschte Ereignisse (UEs) nach der Impfung definiert, einschließlich angeforderter systemischer Reaktionen, angeforderter lokaler Reaktionen und unerwünschter unerwünschter Ereignisse.

Für die Metaanalyse der veröffentlichten Ergebnisse klinischer Studien zur Steigerung der aktiven Immunität (Abbildung 5) durchsuchten wir PubMed, Embase, Scopus und das Cochrane Central Register of Controlled Trials nach Artikeln, die bis zum 25. Mai 2021 veröffentlicht wurden und die Studiennummern der eingeschlossenen klinischen Studien enthielten Studien wurden in der NIH Clinical Trial Database registriert und 27 Originalartikel identifiziert, die die Sicherheit und Serokonversion der getesteten Studien belegen.

Zu den 27 veröffentlichten Artikeln gehörten fünf zu proteinbasierten Impfstoffen [18–22], sechs zu RNA-basierten Impfstoffen [23–28], einer zu DNA-basierten Impfstoffen [29], acht zu viralen Vektoren [30–37] und sechs zu inaktivierte Viren [38–43] und eines für virusähnliche Partikel (VLPs) [44]. Vier Autoren (KSM, CCL, KJL und LTW) extrahierten Daten zur Studiendemografie sowie zu primären und sekundären Ergebnissen.

Das primäre Ergebnis war die allgemeine Sicherheit, die durch Nebenwirkungen nach der Impfung in Bezug auf (1) systemische Nebenwirkungen wie Fieber und Müdigkeit, (2) lokale Reaktogenität oder lokale Nebenwirkungen wie Schmerzen und Druckempfindlichkeit und (3) unerwartete oder unaufgeforderte Nebenwirkungen, kategorisiert nach der Welt, festgestellt wurde Leitlinien der Gesundheitsorganisation [11,83,84]. Der sekundäre Endpunkt war die Immunogenität, wie sich in den Daten zur Serokonversion zeigte.

Statistische Analyse

Der Student-T-Test wurde verwendet, um die Unterschiede (Mittelwert ± Standardabweichung) zwischen der Interventions- und der Kontrollgruppe mithilfe der GraphPad Prism-Software (CA, USA) zu vergleichen. Ein Wert von p < 0.05 wurde als statistisch signifikant angesehen. Eine Metaanalyse von Impfstoffen auf Protein-, RNA-, Virusvektor- und inaktivierter Virusbasis wurde für gepoolte Odds Ratios (ORs) mit 95 %-Konfidenzintervallen (CIs) mit einem Zufallseffektmodell unter Verwendung der RevMan5-Software (Cochrane Collaboration) durchgeführt [85]. ].

Ergänzende Materialien: Folgendes ist online verfügbar unter https://www.mdpi.com/article/10.3390/pathogens10121537/s1, Tabelle S1: Epidemiologische Daten zu COVID-19-Fällen und CG-Programmen in Ländern mit hohem Einkommen, Tabelle S2 : Klinische Studien zur Immunstärkung gegen SARSCoV-2-Virusinfektionen; Abbildung S1: Epidemiologische Analysen ergaben eine vergleichsweise niedrige Sterblichkeit für COVID-19 in Ländern mit hohem Einkommen und BCG-Impfrichtlinien; Abbildung S2: Walddiagramme und zusammenfassende Schätzungen für die Sicherheit von Impfstoffen, definiert als Umkehrung lokaler unerwünschter Ereignisse (UEs); Abbildung S3: Walddiagramme und zusammenfassende Schätzungen für die Sicherheit von Impfstoffen, definiert als Umkehrung unerwünschter unerwünschter Ereignisse.

Autorenbeiträge: Konzeptualisierung, KS-KM und L.-TW; Methodik, KS-KM, C.-CL, K.-JL, JC-CW und L.-TW; schriftlich-ursprüngliche Entwurfsvorbereitung, KS-KM und L.-TW; Schreiben-Rezension und Bearbeitung, KS-KM, Y.-TL und L.-TW; Finanzierungseinwerbung, KS-KM, Y.-TL und L.-TWAlle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Finanzierung: Diese Arbeit wurde teilweise durch Mittel des taiwanesischen Ministeriums für Wissenschaft und Technologie unterstützt (MOST: 108-2813-C-040-040-B an KSM und 109-2326-B-002-016-MY3 an LTW). , ChungShan Medical University Hospital, Taiwan (CSH-2020-C-011 an YTL) und ein Forschungsstipendium vom International Team for Implantology (Fonds-Nr. 1577_2021 an KSM).

Erklärung des Institutional Review Board: Nicht anwendbar.

Einverständniserklärung: Nicht zutreffend.

Erklärung zur Datenverfügbarkeit: Nicht zutreffend.

Danksagungen: Die Autoren danken Rafi Ahmed (Emory University) und MichaelKarin (University of California, San Diego, CA, USA) für die konstruktive Diskussion und Kommentare zu den präsentierten Daten.

Interessenkonflikte: Die Autoren erklären keine konkurrierenden Interessen.

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