Gehirnstrukturen und -netzwerke, die für stimulationsinduzierte Erinnerungs-Flashbacks während der Forniceal-Tiefenhirnstimulation bei der Alzheimer-Krankheit verantwortlich sind

Kontakt: Audrey Hu WhatsApp/hp: 0086 13880143964 E-Mail:audrey.hu@wecistanche.com

Jürgen Germann1,# Gavin JB Elias1,# Alexandre Boutet1,2 Keshav Narang1 Clemens Neudorfer1 Andreas Horn3

Aaron Loh1 Wissam Deeb4 Bryan Salvato5 Leonardo Almeida4 Kelly D. Foote4 Paul B. Rosenberg6 David F. Tang-Wai7 David A. Wolk8 Anna D. Burke9

Stephen Salloway10 Marwan N. Sabbagh11 M. Mallar Chakravarty12 Gwenn S. Smith6 Constantine G. Lyketsos6 Michael S. Okun4 Andres M. Lozano1

1 Abteilung für Neurochirurgie, Toronto Western Hospital, University Health Network, University of Toronto, Toronto, Kanada

2 Joint Department of Medical Imaging, University of Toronto, Toronto, Kanada

3 Abteilung für Bewegungsstörungen und Neuromodulation, Klinik für Neurologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland

4 Norman Fixel Institute for Neurological Diseases, Abteilungen für Neurologie und Neurochirurgie, University of Florida Health, USA

5 Florida State University, USA

6 Abteilung für Psychiatrie und Verhaltenswissenschaften, Johns Hopkins University School of Medicine, USA

7 Abteilung für Neurologie, Toronto Western Hospital, University Health Network, University of Toronto, Kanada

8 der University of Pennsylvania, USA

9 Abteilung für Neurologie, Barrow Neurological Institute, Phoenix, USA

10 Abteilung für Psychiatrie und menschliches Verhalten und Neurologie, Alpert Medical School der Brown University, USA

11 Cleveland Clinic Lou Ruvo Center for Brain Health, USA

12 Douglas Mental Health University Research Institute, Kanada

Abstrakt

Einführung: Fornix Tiefenhirnstimulation (fx-DBS) wird für die untersuchtBehandlung der Alzheimer-Krankheit(ANZEIGE). Wir untersuchten die anatomischen Korrelate von Flashback-Phänomenen, die zuvor während einer akuten dienzephalen Stimulation berichtet wurden. Methoden: Neununddreißig Patienten mit leichter AD, die an einer früheren fx-DBS-Studie (NCTO1608061) teilgenommen hatten, wurden untersucht. Nachdem wir die implantierten Elektroden der Patienten lokalisiert und das Volumen des aktivierten Gewebes (VTA) durch DBS während systematischer Stimulationstests modelliert hatten, führten wir (1) eine voxelweise VTA-Kartierung durch, um Flashback-assoziierte Zonen zu identifizieren; (2) eine auf maschinellem Lernen basierende Vorhersage von Flashback Auftreten bei VTA-Überlappung mit spezifischen Strukturen; (3) normative funktionelle Konnektomik zur Definition von Flash-Back-assoziierten gehirnweiten Netzwerken. Ergebnisse: Eine ausgeprägte Zwischenhirnregion war mit einer größeren Flashback-Wahrscheinlichkeit verbunden. Fornix, Bed Nucleus of Stria Terminals und eine Beteiligung der vorderen Kommissur sagten Gedächtnisereignisse mit einer Genauigkeit von 72 Prozent voraus. Flashback-induzierende Stimulation zeigte eine größere funktionelle Konnektivität zu einem Netzwerk vonerinnerungsanregendund autobiografische Speicherseiten. Diskussion: Diese Ergebnisse verdeutlichen die neuroanatomischen Substrate von durch Stimulation hervorgerufenen Flashbacks.

SCHLÜSSELWÖRTER:Alzheimer-Krankheit, Gehirnkonnektivität, Tiefe Hirnstimulation, Fornix, Magnetresonanztomographie,Erinnerung

1. EINLEITUNG

Die tiefe Hirnstimulation, die auf die Fornix-Region (fx-DBS) abzielt, wird derzeit für die untersuchtBehandlung der Alzheimer-Krankheit(AD).1–4 Eine kürzlich erschienene Veröffentlichung berichtete über akute Flashback-ähnliche Phänomene – die unfreiwillige Erinnerung an autobiografische Erinnerungen, die von früheren Autoren als „Erinnerungen“ beschrieben wurden5,6 –, die bei einer Untergruppe von AD-Patienten während der ersten postoperativen fx- DBS-Programmierung; diese waren mit spezifischen Stimulationseinstellungen verbunden und schienen nicht mit dem intrinsischen Gesamthirn- oder Hippocampusvolumen in Zusammenhang zu stehen.7 Bahnbrechende Experimente des 19. und 20. Jahrhunderts mit intraoperativer direkter elektrischer Stimulation des exponierten Cortex8–12 lieferten enorme Einblicke in die kausalen Beziehungen zwischen kortikalen Bereichen und Reminiszenzen, und diese Einsichten stehen noch immer.5,6 Die Beziehung zwischen diesen Gedächtnisphänomenen und tiefen Hirnstrukturen wurde jedoch nicht systematisch untersucht, und es bleibt unbekannt, welche spezifischen Strukturen zu den Flashbacks führen, von denen in der oben genannten fx-DBS-Population berichtet wird. Obwohl der Fornix das designierte Ziel für die therapeutische Neuromodulation ist und bekanntermaßen eine kritische Komponente der Gedächtnisschaltkreise des Gehirns ist,13–15 umfasst die stimulierte Region eine Reihe anderer Bahnen und Kerne der weißen Substanz, die möglicherweise ebenfalls eine Rolle spielen könnten. Dazu gehören die vordere Kommissur, 14, 16 Septumkerne, 17 und Bettkerne von Stria-Enden, 18 an denen jeder beteiligt warSpeicherfunktionund ist – wie der Fornix – eng mit Strukturen des medialen Temporallappens wie dem Hippocampus und dem entorhinalen/perirhinalen Kortex verbunden.19–21

Um diese Frage zu beantworten und die Architektur der menschlichen Gedächtniserfahrung weiter aufzuklären, untersuchten wir das neuroanatomische Substrat von stimulationsinduzierten Flashbacks bei Patienten mit leichter AD, die sich einer bilateralen fx-THS unterzogen. Wir stellten die Hypothese auf, dass der Fornix selbst maßgeblich zu diesem Phänomen beitragen würde. Angesichts der Tatsache, dass der Fornix vermutlich in den meisten Fällen von fx-DBS beteiligt ist und dennoch nicht alle Patienten Flashbacks erleben, erwarteten wir, dass nahegelegene Strukturen ebenfalls notwendige Substrate sein könnten. Um diese Untersuchung zu erleichtern, führten wir (1) eine gewebeaktivierte Modellierung und eine voxelweise lineare Modellierung der Stimulation durch, die zu Gedächtnisereignissen führte, im Vergleich zu einer Stimulation ohne Ereignisse; (2) auf maschinellem Lernen basierende Vorhersage des Auftretens von Flashbacks bei Beteiligung spezifischer Gehirnstrukturen; (3) normative Resting-State Functional Magnetic Resonance Imaging (rsfMRI) Connectomics mit den oben genannten Stimulationsvolumina; und (4) Validierung der normativen Konnektivitätsergebnisse durch Vergleich mit beiden Gehirnbereichen, von denen zuvor gezeigt wurde, dass sie Flashbacks hervorrufen, wenn sie elektrisch stimuliert werden, und auch mit Regionen und Netzwerken, die stark am autobiografischen Gedächtnis beteiligt sindErinnerung abrufen.

2. MATERIALIEN UND METHODEN

Die Analyse umfasste Verhaltensbeobachtungen und prä- und postoperative strukturelle MRT-Daten von 39 Patienten mit leichter AD (Tabelle 1), die im Rahmen einer zuvor beschriebenen multizentrischen klinischen Studie mit 42- Patienten mit bilateraler fx-DBS behandelt wurden (ClinicalTrials.gov-Nummer: NCT01608061).3 ***Jeder Patient, der in diese Studie aufgenommen wurde, die von unabhängigen Ethikkommissionen an allen teilnehmenden Zentren genehmigt wurde, legte eine schriftliche Einverständniserklärung vor. Wie zuvor angegeben, wurden die Patienten anhand standardisierter Kriterien und einer Expertenuntersuchung diagnostiziert, wobei die Kriterien für eine leichte, wahrscheinliche Alzheimer-Erkrankung Werte von 0,5 oder 1 auf der klinischen Demenz-Bewertungsskala und Werte von 12-24 auf der Skala warenAlzheimer-KrankheitBewertungsskala-11.22 Weitere Aufnahme- und Ausschlusskriterien für die Einschreibung sind in Tabelle S1 aufgeführt. Allen Patienten wurden bilaterale quadripolare (jeweils vier Kontakte) DBS-Elektroden (Modell 3387, Medtronic, Minneapolis, MN) implantiert und an einen implantierbaren Impulsgenerator angeschlossen23 (Tabelle S2). Von den 42 in die klinische Studie aufgenommenen Patienten wurden 3 aufgrund unzureichender Bildqualität ausgeschlossen, was eine präzise Elektrodenlokalisierung ausschloss.

Während der anfänglichen postoperativen Programmierung des Geräts wurde jeder Elektrodenkontakt (vier pro Elektrode) mit Hochfrequenzstimulation (13 0 Hz, 90 µs) getestet, beginnend mit einer niedrigen Spannung (~1 Volt) und zunehmend in {{ 4}}-Volt-Schritte bis zur maximal tolerierten Spannung (max.=10 Volt). Für jeden Kontakt (acht pro Patient) wurde, wenn irgendeine Einstellung einen Flashback auslöste, die niedrigste flashbackinduzierende Spannungseinstellung zusammen mit den Spannungseinstellungen unmittelbar darunter und – falls vorhanden – darüber, die keine Flashbacks auslösten, abgetastet. Für alle Kontakte ohne induzierte Speicherereignisse wurde die größte getestete Spannungseinstellung verwendet. Diese konservative Auswahlmethode wurde entwickelt, um falsch-positive Ergebnisse zu vermeiden. Die Klassifizierung von Gedächtnisereignissen wurde unter Verwendung der TEMPau-Skala (Test Episodique de Mémoire du Passé autobiographique) bestimmt.24 Obwohl die Qualität der durch elektrische Stimulation hervorgerufenen Erinnerungen variiert,5 bestand das Hauptziel dieser Arbeit darin, die neuronalen Korrelate von Flashback-Phänomenen im Allgemeinen und nicht aufzuklären diese zugrunde liegenden subtilen Schwankungen in der Gedächtnisqualität; Daher wurden nur das Vorhandensein (TEMPau-Score 1-4; „Memory-yes“) oder das Fehlen von Gedächtnisereignissen (TEMPau-Score 0; „Memory-no“) für die Analyse berücksichtigt.

2.1 Volumen des gewebeaktivierten Modellierens

Zunächst verwendeten wir patientenspezifische anatomische MRT, Stimulationseinstellungen und VTA-Modellierungstechniken (Volume of Tissue Activated), um das Ausmaß des Gewebes abzuschätzen, das während jeder Beobachtung direkt durch DBS moduliert wurde. Nach der Ungleichmäßigkeitskorrektur aller MR-Bilder wurde die VTA-Modellierung unter Verwendung einer gut beschriebenen Pipeline durchgeführt. Dies beinhaltete die Lokalisierung von Elektrodenkontakten bei postoperativen MRT-Akquisitionen durch zwei erfahrene Benutzer (AH und GJBE), eine nichtlineare Normalisierung auf den MNI152-Standardraum (unter Verwendung von "low variance" ANTS mit einer zusätzlichen subkortikalen affinen Transformation, falls erforderlich) über koregistrierte präoperative Bilder , und Schätzung der Form/Ausdehnung des elektrischen Felds unter Verwendung der Finite-Elemente-Methodenmodellierung mit 0,2 V/mm-Gradientenschwellenwert.25,26 Ein VTA wurde für jede der Stichproben „Speicher-ja“ und „ Memory-no"-Beobachtungen unter Verwendung der entsprechenden Stimulationseinstellung (Kontakt und Spannung) und Schätzungen der Leitfähigkeit um die Elektrode, die aus Standard-Weltraum-Gewebe-Prioritäten abgeleitet wurden. Linksseitige VTAs wurden in der Sagittalebene umgedreht, um die Analyse auf Gruppenebene zu erleichtern. Abbildung 1 bietet eine visuelle Zusammenfassung der wichtigsten Verarbeitungsschritte der Neurobildgebung, die in diesem Papier verwendet werden.

2.2 Voxelweise Analyse des gesamten Gehirns von Flashback-induzierenden VTAs

Als nächstes wurden „Erinnerungs-Ja“- und „Erinnerungs-Nein“-VTAs nach Kontakt- und Stimulationsspannung geschichtet, um die möglichen Auswirkungen dieser Faktoren unabhängig von der VTA-Position zu untersuchen. Einfache lineare Modelle wurden geschätzt, um die Beziehung zwischen Kontakt und Spannung sowie zwischen Spannung und Speicherereignissen zu bewerten. Anschließend wurde eine voxelweise logistische Regression des gesamten Gehirns durchgeführt, bei der "Speicher-Ja"- und "Speicher-Nein"-VTAs verglichen wurden, um Gehirnbereiche zu identifizieren, die mit Flashbacks verbunden sind, während die Stimulationsspannung kontrolliert wurde.

2.3 Klassifikation von Support-Vektor-Maschinen

Anschließend wurde maschinelles Support-Vektor-Lernen (SVM) verwendet, um die Gehirnstrukturen, die Flashbacks antreiben, weiter zu untersuchen und zu bestimmen, inwieweit ihre Beteiligung Gedächtnisereignisse vorhersagen könnte. Insbesondere wurden das Vorhandensein und das Ausmaß (in mm3) der Überlappung zwischen VTAs und Strukturen (wie unter Verwendung eines manuell segmentierten High-Fidelity-Dienzephalus-Atlas definiert)27 innerhalb von gedächtnisassoziierten Regionen berechnet und verwendet, um VTAs als „Erinnerung-ja“ oder „ Speicher-Nr". Die Modellierung wurde mit ausgewogenen Datensätzen von 343 Beobachtungen sowohl für die „Erinnerung-ja“- als auch für die „Erinnerung-nein“-Gruppen durchgeführt; zusätzliche Beobachtungen für die „Erinnerungs-Ja“-Kohorte wurden durch Stichprobenziehung mit Zurücklegen erstellt. Das sparsamste Modell, das diese Beobachtungen am besten klassifizierte, wurde mithilfe eines 10--fachen (zufällige Aufteilung in 10 ausgewogene Gruppen ("Erinnerung-ja" vs. "Erinnerung-nein"), 3 mit 35 Mitgliedern pro Gruppe und 7, identifiziert und validiert mit 34) Kreuzvalidierungsansatz. Darüber hinaus wurde zu Vergleichszwecken ein alternatives Modell erstellt, das Gedächtnisereignisse allein auf der Grundlage von Spannung und Elektrodenkontakt klassifiziert.

2.4 Connectomic Mapping von Flashback-induzierenden VTAs

Um breitere Gehirnnetzwerke zu untersuchen, die mit Flashback-induzierender Stimulation verbunden sind, wurden Gesamthirnkonnektivitätskarten für jeden VTA unter Verwendung eines hochwertigen normativen 3-Tesla-rsfMRI-Datensatzes wie zuvor beschrieben abgeleitet.25,28–31 Normative Daten wurden für die Primäranalyse verwendet anstelle von Patienten-abgeleiteten rsfMRI-Bildern, da letztere bei der Mehrzahl der Patienten nicht erfasst wurden und, wenn vorhanden, von geringer Wiedergabetreue (z. B. 1,5 Tesla) waren. Mit dieser konnektomischen Methode wurden Korrelationen mit der Saatregion (d. h. dem VTA) für jedes Voxel im Gehirn basierend auf dem Zeitverlauf von niederfrequenten, vom Blutsauerstoffgehalt abhängigen (BOLD) Signalfluktuationen bei 1000 gesunden Probanden (Altersspanne : 18- 35 Jahre; 57 Prozent weiblich) (internes MATLAB-Skript, The MathWorks, Inc., Version R2018a. Natick, MA). Dann wurde eine voxelweise logistische Regression des gesamten Gehirns durchgeführt, um Gehirnbereiche zu identifizieren, deren Verbundenheit mit dem Auftreten von Gedächtnisereignissen assoziiert war. Um diese normativen Ergebnisse zu validieren, wurde schließlich eine ergänzende Konnektivitätsanalyse unter Verwendung eines krankheitsspezifischen Konnektors durchgeführt, das aus 12 AD DBS-Patienten mit verfügbarer präoperativer rsfMRT-Bildgebung zusammengestellt wurde.

2.5 Konnektomische Überlappung mit kanonischen Gedächtnisnetzwerken

Um zu untersuchen, wie sich diese Ergebnisse auf die relevante Humanliteratur beziehen, analysierten wir die räumliche Überlappung zwischen unserem DBS-induzierten funktionellen Konnektivitätsnetzwerk für Flashbacks und (1) Gehirnstrukturen, die durch Metaanalyse als Gedächtnisereignisse hervorrufen, wenn sie stimuliert wurden5; und (2) Gehirnregionen, deren BOLD-Reaktion laut Neurosynth-Metaanalysen veröffentlichter aufgabenbasierter fMRI-Studien mit dem Gedächtnis assoziiert ist Oxford Cortical-Subcortical Atlas) im MNI-Raum (Abbildung 4A).33 Für Letzteres verwendeten wir metaanalytische Assoziationskarten von Voxeln, die mit autobiografischem Gedächtnis und Gedächtnisabruf in 84 bzw. 228 bereits bestehenden fMRI-Studien verknüpft sind. Um zu beurteilen, ob die Überlappung mit diesen Entitäten nicht zufällig war, haben wir die Voxel im DBS-induzierten Flashback-Konnektivitätsnetzwerk 1000 Mal permutiert und das Ausmaß der Überlappung jeder Permutation mit den oben genannten ROIs und metaanalytischen Assoziationskarten bestimmt. Als zusätzliche Validierung verwendeten wir den „Decoder“ von Neurosynth, um funktionale Verhaltensnetzwerke – abgeleitet von allen verfügbaren fMRI-Metaanalysen – mit der größten räumlichen Ähnlichkeit mit dem Flashback-Netzwerk zu identifizieren.32,34

2.6 Statistiken

Alle statistischen Analysen wurden unter Verwendung von R und RMINC durchgeführt. Das Paket pROC (Version 1.16.2) wurde verwendet, um die Receiver-Operating-Characteristic (ROC)-Kurve zu berechnen, und das Paket e1071 (Version 1.7-3) wurde für die Support-Vektor-Maschine verwendet ( oder SVM) Analyse. Die Ganzhirnkorrektur für mehrere Vergleiche wurde unter Verwendung der Falschentdeckungsrate (FDR; voxelweise Schwelle von PFDR < 0,05)="" durchgeführt.="" um="" alle="" voxelweisen="" vta-mapping-ergebnisse="" zu="" verstärken="" und="" das="" vorhandensein="" von="" nicht="" unabhängigen="" beobachtungen="" in="" unseren="" daten="" zu="" beheben,="" haben="" wir="" auch="" eine="" nicht-parametrische="" permutationsanalyse="" auf="" clusterebene="" durchgeführt.="" nach="" einem="" zuvor="" beschriebenen="" ansatz="" wurde="" die="" jedem="" vta="" zugeordnete="" klinische="" bewertung="" nach="" dem="" zufallsprinzip="" über="" alle="" elektroden-kontakt-kombinationen="" hinweg="" gemischt,="" wodurch="" 10 000="" neue="" permutierte="" datensätze="" erstellt="" wurden.="" für="" jeden="" datensatz="" wurden="" zusammenfassende="" q-statistiken="" erstellt,="" und="" die="" zusammenfassenden="" statistischen="" größen="" der="" tatsächlichen="" voxelweisen="" karte="" und="" der="" permutierten="" karten="" wurden="" verglichen,="" um="" die="" gültigkeit="" der="" beobachteten="" ergebnisse="" zu="">

3. ERGEBNISSE

Von den 39 für die Analyse eingeschlossenen Patienten hatten 18 (46 Prozent) Patienten mindestens einmal Flashback-Phänomene, während 21 Patienten (54 Prozent) niemals Flashbacks erlebten. Die demografischen Ausgangsmerkmale waren bei diesen beiden Patientengruppen ähnlich (Tabelle 1). Insgesamt wurden 43 „Erinnerung-ja“- und 343 „Erinnerung-nein“-Beobachtungen abgefragt, und für jede Beobachtung wurde ein separater VTA erstellt. Die Schichtung von „Erinnerungs-Ja“- und „Erinnerungs-Nein“-VTAs nach Kontakt- und Stimulationsspannung zeigte, dass die Stimulation, die von den mehr dorsalen drei Kontakten (Kontakte „1-3“) abgegeben wurde, gelegentlich akute Gedächtnisereignisse hervorrief, während die Stimulation an der Der ventralste Kontakt (Kontakt „0“) tat dies nie (Abbildung 2A). Es gab eine signifikante Auswirkung des Kontakts auf die Spannung, wobei die mittlere Spannung schrittweise zunahm, wenn sich die Stimulation nach dorsal bewegte (P < 0.001,="" spannung="" an="" den="" kontakten="" 0-3="" [="" ventral="" nach="" dorsal,="" mittelwert="" ±="" standardabweichung]:="" kontakt="" 0:="" 5,16="" ±="" 1,22="" volt,="" kontakt="" 1:="" 5,66="" ±="" 1,61="" volt;="" kontakt="" 2:="" 6,36="" ±="" 1,99="" volt;="" kontakt="" 3:="" 7,57="" ±="" 2,26="" volt).="" dies="" spiegelte="" wahrscheinlich="" eine="" größere="" tendenz="" der="" stimulation="" wider,="" unangenehme="" autonome="" nebenwirkungen="" bei="" ventralen="" kontakten="" hervorzurufen="" (wodurch="" die="" tolerierte="" spannung="" begrenzt="" wird),="" die="" sich="" in="" der="" nähe="" der="" hypothalamuskerne="" befanden.="" nein"="" vtas="" sowohl="" insgesamt="" (mittelwert="" ±="" standardabweichung,="" "erinnerung-ja":="" 5,67±2,01="" volt;="" "erinnerung-nein":="" 6,36±2,05="" volt,="" p="">< 0,01)="" und="" einzeln="" für="" kontakte="" 2="" (="" mittelwert="" ±="" standardabweichung,="" "speicher-ja":="" 5,63="" ±="" 1,86="" volt;="" "speicher-nein":="" 6,54="" ±="" 2,00="" volt,="" p="">< 0,05)="" und="" 3="" (mittelwert="" ±="" standardabweichung="" ,="" "speicher-ja":="" 6,14="" ±="" 2,29="" volt;="" "speicher-nein":="" 7,81="" ±="" 2,18="" volt,="" p=""><0,01) (abbildung="">

3.1 Voxelweise VTA-Analyse des gesamten Gehirns

Unter Verwendung der voxelweisen logistischen Regression des gesamten Gehirns zur Untersuchung der Assoziation von VTA-Ort und Gedächtnisereignissen identifizierten wir zwei signifikante Cluster (jedes Voxel bestand die FDR-Korrektur bei PFDR < 0.{{10}}="" 5):="" ein="" dorsaler="" cluster="" im="" vorderen="" zwischenhirn,="" der="" auf="" die="" säule="" des="" fornix,="" die="" septumregion,="" den="" bed="" nucleus="" of="" stria="" terminals="" (bnst)="" und="" die="" vordere="" kommissur="" einwirkt,="" verbunden="" mit="" einer="" größeren="" wahrscheinlichkeit="" von="" gedächtnisereignissen;="" und="" ein="" zentraler="" cluster="" im="" hypothalamus,="" der="" mit="" einer="" geringeren="" wahrscheinlichkeit="" von="" gedächtnisereignissen="" assoziiert="" ist="" (abbildung="" 2c;="" tabelle="" s3).="" um="" zu="" bestätigen,="" dass="" diese="" ergebnisse="" nicht="" durch="" patientenspezifische="" merkmale="" von="" personen="" bestimmt="" wurden,="" die="" über="" flashbacks="" berichteten,="" wurde="" eine="" lineare="" mixed-effect-modellanalyse="" mit="" dem="" subjekt="" als="" zufallsvariable="" (design="" mit="" wiederholten="" messungen)="" durchgeführt,="" wobei="" nur="" patienten="" betrachtet="" wurden,="" die="" mindestens="" flashbacks="" hatten="" ein="" denkwürdiges="" ereignis.="" bei="" diesen="" patienten="" verglichen="" wir="" jede="" einstellung,="" die="" flashbacks="" auslöste,="" mit="" einer="" passenden="" einstellung="" am="" selben="" kontakt,="" knapp="" unterhalb="" der="" spannung,="" die="" keine="" flashbacks="" auslöste.="" diese="" ergänzende="" analyse,="" die="" eine="" schwellenwertfreie="" clusterverbesserung38="" (tfce;="" voxel-schwellenwert="" von="" pbonferroni="">< 0,0001)="" für="" die="" korrektur="" mehrerer="" vergleiche="" verwendete,="" bestätigte="" die="" ergebnisse="" der="" analyse="" der="" gesamten="" stichprobe="" und="" identifizierte="" einen="" nahezu="" identischen="" cluster="" von="" voxeln="" signifikant="" mit="" gedächtnis-flashbacks="" assoziiert="" sein="" (abbildung="" s1).="" nur="" der="" dorsale="" cluster="" lag="" innerhalb="" einer="" region,="" die="" sich="" durch="" nicht-parametrische="" permutationstests="" als="" nicht="" zufällig="" herausstellte="" (ppermutation="">< 0,05,="" n="10.000">

3.2 Klassifikation von Support-Vektor-Maschinen

Die SVM-Modellierung verstärkte die Rolle des Fornix, des BNST und der vorderen Kommissur bei der Auslösung von Gedächtnis-Flashbacks bei elektrischer Stimulation. Ein Modell mit Stimulationsspannung, Volumenüberlappung (kontinuierlich) mit BNST und Aufprall (binär) auf Fornix und vorderer Kommissur erwies sich als am erfolgreichsten bei der Klassifizierung von VTAs (Abbildung 3). Dieses Modell erreichte eine Genauigkeit von 72 % (Wahr-Negativ-Rate: 0,68, Falsch-Negativ-Rate: 0,24, Falsch-Positiv-Rate: 0,32, Richtig-Positiv-Rate). : 0.76) und 77 Prozent Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristic (ROC)-Kurve (AUC) im Vergleich zur Zufallsleistung (5{{20}} Prozent). Die Hinzufügung anderer Komponenten wie der Septumregion, anderer Dienzephalus-Strukturen, der Baseline-Bewertungsskala der Alzheimer-Krankheit, der kognitiven Subskala oder demografischer Merkmale (z. B. Alter oder Geschlecht) verbesserte die Leistung nicht. Das alternative Modell, das die Beteiligung anatomischer Strukturen außer Acht ließ und nur Spannung und Elektrodenkontakt verwendete, schnitt schlechter ab (67 % Genauigkeit; Richtig-Negativ-Rate: 0,46, Falsch-Negativ-Rate: 0,11 , Falsch-Positiv-Rate: 0,54, Richtig-Positiv-Rate: 0,89; 67 Prozent AUC). Zehnfache Kreuzvalidierung der besten modellklassifizierten VTAs mit einer Genauigkeit von 71 Prozent (Wahr-Negativ-Rate: 0.64, Falsch-Negativ-Rate: 0.22, Falsch-Positiv-Rate: 0,36, Richtig- positive Rate: 0,78) (Abbildung S2).

3.3 Connectomic Mapping von Flashback-Phänomenen

Die voxelweise logistische Regression der VTA-spezifischen Konnektivitätskarten für das gesamte Gehirn identifizierte eine Reihe von Gehirnbereichen, deren Verbundenheit mit denkwürdigen Ereignissen verbunden war. Die Flashback-induzierende Stimulation war mit einer signifikant (jedes Voxel bestandene FDR-Korrektur bei PFDR < 0,05)="" größeren="" konnektivität="" zu="" den="" bilateralen="" lateralen="" und="" medialen="" temporallappen,="" den="" präfrontalen="" regionen,="" dem="" cingulären="" kortex="" und="" dem="" inselkortex="" verbunden="" (abbildung="" 4a).="" dieselben="" regionen="" waren="" auch="" signifikant="" mit="" flashback-induzierender="" stimulation="" verbunden,="" wenn="" ein="" krankheitsspezifisches="" konnektom="" verwendet="" wurde,="" was="" unsere="" normativen="" ergebnisse="" bestätigt="" (abbildung="">

3.4 Konnektomische Überlappung mit kanonischen Gedächtnisnetzwerken

Anschließend wurde das Ausmaß der Überlappung zwischen diesem DBS-induzierten Flashback-Konnektivitätsprofil und zuvor berichteten gedächtnisauslösenden ROIs und gedächtnisbezogenen metaanalytischen Assoziationskarten berechnet. Wie durch Permutationstests (n=1000 Permutationen) verifiziert wurde, wurde eine beträchtliche nicht zufällige Überlappung zwischen dem Flashback-Connectom und mehreren ROIs (Amygdala, Hippocampus, mittlerer temporaler Gyrus, parahippocampaler Gyrus und Inselkortex) sowie beiden beobachtet Assoziationskarten "Erinnerungsabruf" und "autobiografisches Gedächtnis" (Abbildung 4B-D). Unter Verwendung des Neurosynth-„Decoders“ identifizierten wir die fünf ähnlichsten Verhaltensnetzwerke als „autobiografisch“ (r=0.24), „episodisch“ (r=0.20), „Abruf“ (r=0.17), "autobiografisches Gedächtnis" (r=0.17) und "episodisches Gedächtnis" (r=0.17).

Die Region des anterodorsalen Zwischenhirns erwies sich als wichtig für die Induktion von Erinnerungsflashbacks; Erkenntnisse aus dem maschinellen Lernen legten außerdem nahe, dass insbesondere BNST,39,40 Fornix15,41,42 und vordere Kommissur43–45 zu diesen Ereignissen beigetragen haben. Die Tatsache, dass ein Modell, das Überlappungen mit diesen Strukturen enthält, besser abschnitt als ein alternatives Modell, das sich ausschließlich auf Stimulationsspannung und -kontakt stützte – insbesondere die Vermeidung einer falsch positiven Identifizierung von Flashbacks – unterstreicht, dass das Auftreten von Gedächtnisereignissen nicht vollständig durch Stimulationsintensität oder relativ erklärt werden kann Tiefe, anstatt durch "Treffen" spezifischer neuroanatomischer Substrate genauer vorhergesagt zu werden. Alle drei dieser Strukturen wurden stark mit der Gedächtnisfunktion in Verbindung gebracht.14,15,19,39–45 Interessanterweise schien das Volumen der VTA-Überlappung einen Unterschied in Bezug auf die Flashback-Induktion für die Struktur der grauen Substanz (BNST) zu machen, aber nicht für die beiden Strukturen der weißen Substanz. Dies kann die kontinuierliche Natur der Axone der weißen Substanz und die Vorstellung widerspiegeln, dass sich das Auftreffen auf einen umschriebenen Querschnitt eines bestimmten Bündels zusammen mit seiner Ausdehnung ausbreitet.

Durch normatives rsfMRT-Mapping fanden wir heraus, dass Flashback-assoziierte VTAs vorzugsweise mit einem breiteren Gehirnnetzwerk verbunden waren, das hauptsächlich die medialen und lateralen Temporallappen, präfrontale Regionen, den Inselkortex und cinguläre Bereiche umfasste. Dieselben Regionen sind durch frühere Hirnstimulationsarbeiten5 und funktionelle Neuroimaging-Studien32 sowie in einer kürzlich durchgeführten normativen Kartierungsanalyse von Gehirnläsionen, die Amnesie verursachen,19 in den autobiografischen Gedächtnisabruf verwickelt. Tatsächlich sind BNST, Fornix und vordere Kommissur dafür bekannt eng strukturell mit den medialen und lateralen Temporallappen verbunden.13,16,18 Dies, gepaart mit den hier beschriebenen konvergierenden Beweisen, stellt diese Strukturen in den Mittelpunkt dieses mutmaßlichen Erinnerungsnetzwerks und legt nahe, dass sie ideal geeignet sein könnten, um autobiografische Erinnerungswahrnehmungen hervorzurufen . Zukünftige prospektive Studien am Menschen sollten diese Forschungslinie weiterverfolgen und versuchen, spezifischere Rollen für jede Struktur zu klären und daran zu arbeiten, ihre Notwendigkeit oder Hinlänglichkeit in Bezug auf Flashbacks zu klären.

Diese Studie hat einige Einschränkungen. Zum einen kann die Sammlung von Verhaltens-Flashback-Daten durch andere AD-Phänomene wie Wahnvorstellungen oder Orientierungslosigkeit beeinflusst worden sein. Andere Einschränkungen beziehen sich auf die verwendeten Neuroimaging-Methoden. Die Finite-Elemente-VTA-Modellierung wurde verwendet, um die Größe und Form der von DBS erzeugten elektrischen Felder abzuschätzen. Obwohl dieser Ansatz standardmäßige Raumgewebesegmentierung und Leitfähigkeitswerte verwendete, um das Ausmaß des elektrischen Felds anzunähern, bleibt er eine Vereinfachung der Art und Weise, in der die elektrische Stimulation mit dem Gehirn verbunden ist. Nichtsdestotrotz wurde diese Methode in mehreren neueren Veröffentlichungen verwendet25,46 und es wurde gezeigt, dass sie eine klinische Verbesserung in Out-of-Sample-Daten vorhersagt.36 Darüber hinaus wurde unsere Connectomic-Analyse hauptsächlich unter Verwendung normativer Daten durchgeführt und hat daher möglicherweise bestimmte Eigenheiten von ausgelassen patienten- oder pathologiespezifische funktionelle Konnektivität. Dieser Nachteil wird jedoch teilweise durch eine Reihe klarer Vorteile normativer Daten ausgeglichen. Anders als bei Patienten gewonnene Bildgebung, die häufig von suboptimaler Qualität ist, bieten normative Daten, die durch Initiativen wie das Brain Genomics Superstruct Project gesammelt wurden, eine überlegene räumliche Auflösung und ein besseres Signal-Rausch-Verhältnis.32,47,48 Darüber hinaus konnten wir unsere replizieren Hauptkonnektivitätsergebnisse unter Verwendung eines krankheitsspezifischen Konnektors, das von einer Untergruppe unserer AD-DBS-Patienten stammt, die präoperative rsfMRI-Daten hatten, was darauf hindeutet, dass diese Ergebnisse in dieser spezifischen Population zutreffen. Dies passt zu den jüngsten Arbeiten von Wang und Kollegen49, die die Fähigkeit gesunder normativer, krankheitsspezifischer und patientenspezifischer Connectome zur Vorhersage des Ansprechens auf die DBS-Behandlung bei der Parkinson-Krankheit verglichen und herausfanden, dass jedes Connectom ein ähnliches Gesamthirnmuster identifizierte, das signifikant mit dem zusammenhängt optimales Ergebnis.

Zusammenfassend zeigen Erkenntnisse aus der VTA-Modellierung, dem maschinellen Lernen und der normativen funktionellen Konnektomik, dass BNST, Fornix und vordere Kommissur wichtige lokale Substrate von Flashbacks sind, die während der Fornix-Region DBS hervorgerufen werden, und dass die Flashback-induzierende Stimulation mit einem zuvor implizierten verteilten Gehirnnetzwerk interagiert im autobiographischenErinnerung abrufen. Diese Ergebnisse könnten die Grundlage für zukünftige Arbeiten zur Untersuchung von Therapien zur Stabilisierung von oder bildenGedächtnis verbessernbei Patienten mit Demenz.

AUTORENBEITRÄGE

Jürgen Germann, Gavin JB Elias und Alexandre Boutet konzipierten das Experiment. Wissam Deeb, Bryan Salvato, Leonardo Almeida, Kelly D. Foote, Paul B. Rosenberg, David F. Tang-Wai, David A. Wolk, Anna D. Burke, Stephen Salloway, Marwan N. Sabbagh, M. Mallar Chakravarty, Gwenn S. Smith, Constantine G. Lyketsos, Michael S. Okun und Andres M. Lozano sammelten die Daten. Andreas Horn führte die MR-Bildregistrierung und Elektrodenlokalisierung durch. Alexandre Boutet und Keshav Narang konstruierten die VTAs. Aaron Loh konstruierte das patientenspezifische Konnektom. Jürgen Germann und Gavin JB Elias führten die Datenanalyse durch. Das Manuskript wurde von Jürgen Germann, Gavin JB Elias und Clemens Neudorfer verfasst. Alle Autoren haben das Manuskript bearbeitet. Andres M. Lozano betreute das Projekt.

VERWEISE

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