Locus Coeruleus bei der Gedächtnisbildung und der Alzheimer-Krankheit

Kontakt: Audrey Hu WhatsApp/hp: 0086 13880143964 E-Mail:audrey.hu@wecistanche.com

Tony James1 Bartosz Kula2 Seowon Choi2,3 Shahzad S. Khan4 Lane K. Bekar5 Nathan A. Smith1,2

1 Medizinische und Gesundheitswissenschaftliche Fakultät der George Washington University, Washington, DC, USA

2 Zentrum für Neurowissenschaften, Nationales Forschungsinstitut für Kinder, Nationales Krankenhaus für Kinder, Washington, DC, USA

3 Thomas Jefferson High School für Wissenschaft und Technologie, Alexandria, VA, USA

4 Institut für Biochemie, Stanford University, Stanford, CA, USA

5 Institut für Anatomie, Physiologie und Pharmakologie, University of Saskatchewan, Saskatoon, Kanada

Abstrakt

Katecholamin-Neuronen des Locus coeruleus (LC) im dorsalen pontinen Tegmentum innervieren die gesamte Neuroachse mit Signalwirkungen, die an der Regulierung von Aufmerksamkeit, Erregung, Schlaf-Wach-Zyklus, Lernen,Erinnerung, Angst, Schmerz, Stimmung und Gehirnstoffwechsel. Die Co-Freisetzung von Norepinephrin (NE) und Dopamin (DA) von LC-Terminals im Hippocampus spielt eine Rolle in allen Stadien der Hippocampus-Gedächtnisverarbeitung. Diese katecholaminerge Regulation moduliert die Kodierung, Konsolidierung, den Abruf und die Umkehrung des Hippocampus-basierten Gedächtnisses. LC-Neuronen in wachen Tieren haben zwei unterschiedliche Feuermodi: tonisches Feuern (explorativ) und phasisches Feuern (exploitativ). Diese beiden Feuermodi üben unterschiedliche modulatorische Wirkungen auf postsynaptische dendritische Stacheln aus. Im Hippocampus regulieren die Feuerungsmodi die Langzeitpotenzierung (LTP) und die Langzeitdepression, die die mRNA-Expression und Transkription von plastizitätsbezogenen Proteinen (PRPs) unterschiedlich regulieren. Diese Proteine ​​helfen bei strukturellen Veränderungen dendritischer Stacheln, d. h. struktureller Langzeitpotenzierung (sLTP) durch Expansion und struktureller Langzeitdepression (sLTD) durch Kontraktion postsynaptischer dendritischer Stacheln. Angesichts der Rolle der LC in allen Phasen der Gedächtnisverarbeitung ist die Degeneration von 50 Prozent der LC-Neuronenpopulation inAlzheimer-Krankheit(AD) ist ein klinisch relevanter Aspekt der Krankheitspathologie. Der Verlust der katecholaminergen Regulation trägt zur Dysfunktion beiErinnerungProzesse zusammen mit beeinträchtigten Funktionen im Zusammenhang mit Aufmerksamkeit und Aufgabenerfüllung. Die facettenreiche Rolle der Ög inErinnerungund allgemeine Aufgabenleistung und die enge Korrelation der LC-Degeneration mit dem Fortschreiten der neurodegenerativen Erkrankung implizieren sie zusammen als Ziel für neue klinische Bewertungsinstrumente.

SCHLÜSSELWÖRTER:Alzheimer-Krankheit, Dopamin, Locus coeruleus,Erinnerung, Noradrenalin

1. EINLEITUNG

Der Locus coeruleus (LC) wurde im 18. Jahrhundert von Félix Vicq d'Azyr als blauer Fleck beschrieben, der sich im dorsal-rostralen Pons des frisch präparierten Gehirns befindet. Es enthält dicht gepackte mittelgroße Neuronen, die das gesamte Gehirn mit myelinisierten Ausläufern innervieren. Der LC versorgt den Thalamus und die Amygdala relativ dicht und den Neokortex, den Hippocampus, das Kleinhirn und das Rückenmark mit relativ spärlichen Innervationen (Levitt & Moore, 1978). Der LC ist jedoch die primäre Quelle der Innervation von Norepinephrin (NE) im Gehirn (Aston-Jones & Cohen, 2005) und es wird nun verstanden, dass er eine gemischte Innervation von NE und dopaminerger (DA) im Hippocampus bereitstellt (Duszkiewicz et al., 2019; Kempadoo et al., 2016; Smith & Greene, 2012; Takeuchi et al., 2016). Der LC hat vielfältige Funktionen, die durch sein breites Spektrum an neuroanatomischen Zielen definiert sind und an Aspekten der Aufmerksamkeit, Erregung, dem Schlaf-Wach-Zyklus, Lernen,Erinnerung, Angst, Schmerz, Stimmung und Gehirnenergiestoffwechsel (Aston-Jones & Cohen, 2005; Benarroch, 2009; Llorca-Torralba et al., 2016; Morita et al., 2019; Redmond & Huang, 1979; Sara, 2015; Sara & Bouret, 2012; Takahashi et al., 2010; Uematsu et al., 2015). Für diese Übersicht konzentrieren wir uns auf die LC-NE/DA-Modulation des Gedächtnisses, die die Kodierung, Konsolidierung, den Abruf und die Umkehrung des Gedächtnisses auf dem Campus der Nilpferde beinhaltet. Diese Modulation wird durch die gemeinsame Freisetzung von NE und DA aus dem LC zusammen mit der klassischen mesenzephalen dopaminergen Innervation aus dem ventralen tegmentalen Bereich (VTA) erreicht.

Die NE-Freisetzung im Gehirn aktiviert die Signalübertragung an 1--, 2--, 1- und 2--Adrenozeptoren. Diese Rezeptoren werden im Gehirn heterogen exprimiert und sind mit mehreren Zellpopulationen assoziiert. Während kortikale Astrozyten alle vier Adrenozeptortypen exprimieren, exprimieren kortikale Mikroglia nur 2-- und 2--Adrenozeptoren und kortikale Neuronen exprimieren 1, 2 und 1--Adrenozeptoren (Gyoneva & Traynelis, 2013; Hertz et al ., 2010; Liu et al., 2019; O'Donnell et al., 2012; Salgado et al., 2011). Es wird angenommen, dass diese Rezeptor-Subtypen durch unterschiedliche Feuerungsmuster der LC-Neuronen unterschiedlich aktiviert werden, so dass -Adrenozeptoren auf das Zusammenspiel zwischen tonischer und phasischer Feuerung reagieren und so den postsynaptischen Reaktionen eine Dimension der Komplexität hinzufügen (Aston-Jones & Cohen , 2005). Die tonischen und phasischen Feuermuster von LC-Neuronen tragen dazu beiErinnerungBildung durch Induktion von Langzeitpotenzierung (LTP) und Langzeitdepression, was eine grundlegende dichotome Rolle der LC bei der Regulation von Lernen und Gedächtnisbildung darstellt (Hansen & Manahan-Vaughan, 2015; Lemon et al., 2009; Nakahata & Yasuda, 2018). Diese noradrenerge Modulation in bestimmten Formen der Hippocampus-Gedächtnisverarbeitung wird durch DA-Signale an Dopamin-D1/5-Rezeptoren ergänzt (Hansen, 2017; Lemon & Manahan-Vaughan, 2012).

Aufgrund der wichtigen Rolle der LC in allen Phasen der Gedächtnisbildung und des Abrufs, der fortschreitenden Degeneration von LC-Neuronen und Innervationen inAlzheimer-Krankheit(AD) kann klinisch relevant sein. Die Beziehung der LC-Zellzahl zu MCI und AD-Progression wurde ursprünglich von Wilson et al. im Jahr 2013. Sie zeigten, dass eine verringerte LC-Neuronendichte einen unabhängigen Zusammenhang mit dem Fortschreiten der kognitiven Abnahmeraten hatte (Wilson et al., 2013). Jüngste Post-Mortem-Analysen zeigen einen ~30-prozentigen Verlust von LC-Neuronen bei Patienten mit leichter/schwerer amnesischer kognitiver Beeinträchtigung (aMCI) im Vergleich zu kognitiv intakten Personen, gefolgt von einem zusätzlichen ~25-prozentigen neuronalen Verlust bei der Umwandlung in AD (Kelly et a., 2017). Daher gibt es bei AD eine erhebliche und fortschreitende Degeneration von LC-Neuronen, die wahrscheinlich die Katecholamin-Signalübertragung im Hippocampus beeinträchtigt und möglicherweise die tonischen/phasischen Muster der überlebenden LC-Neuronen verändert. Ein besseres Verständnis der Folgen eines reduzierten LC-NE/DA-Eintrags in den Hippocampus kann neue therapeutische Strategien bei AD informieren (Kelly et al., 2017).

2 LOCUS COERULEUS-NOREPINEPHRIN/DOPAMIN-FREISETZUNG BEI DER ERINNERUNGSBILDUNG

Um seine Funktionen bei der Gedächtnisbildung und dem Abrufen zu erfüllen, innerviert der LC drei primäre Stellen im Gehirn, die alle in funktioneller Verbindung mit dem Hippocampus stehen: die basolaterale Amygdala (BLA), der ventrale Tegmentalbereich (VTA) und der präfrontale Kortex ( PFC) (Abbildung 1). Der Hippocampus ist eine komplexe Struktur, die aus drei Hauptunterfeldern CA1, CA2 und CA3 sowie dem Gyrus dentatus, dem subikulären Komplex und der perforanten Bahninnervation aus dem entorhinalen Kortex besteht (Schultz & Engelhardt, 2014). Für die vorliegenden Zwecke betrachten wir CA1, CA3, den Gyrus dentatus und den entorhinalen Kortex als die wichtigsten hippocampalen Elemente, die an der Gedächtnisbildung beteiligt sind. Der Hippocampus der Ratte ist auch funktionell in den dorsalen Hippocampus, der mit dem Abrufen von Erinnerungen verbunden ist, und den ventralen Hippocampus, der mit dem Kontextlernen zusammenhängt, unterteilt (Eichenbaum, 2017; Hansen, 2017).

Die Beteiligung von BLA und Hippocampus an Angst und Furcht wurde in den letzten 30 Jahren ausführlich untersucht (Shin & Liberzon, 2010; Tovote et al., 2015). Läsionen in entweder BLA oder Hippocampus hemmen die Bildung von ängstlichen Erinnerungen während der Konditionierung, was durch eine Infusion von Glutamat-Antagonisten in den Hippocampus nachgeahmt werden kann (McHugh et al., 2004). Der gegenteilige Effekt, Verstärkung der Angstreaktion, wird bei Infusion von Glutamatrezeptoragonisten in den Hippocampus oder bei elektrischer Stimulation von BLA beobachtet. Die Verwendung von monosynaptischen retrograden Tracern bewies, dass die BLA-Eingabe in den Hippocampus direkt ist und spezifisch auf die ventrale CA1 (vCA1) abzielt (Felix-Ortiz et al., 2013; Yang & Wang, 2017), wobei die Eingaben eher von der Rückseite stammen als von die vordere BLA (Yang & Wang, 2017; Yang et al., 2016).

Zahlreiche Beweise legen nahe, dass noradrenerge, dopaminerge und cholinerge Systeme bei BLA wichtige Modulatoren der Gedächtniskonsolidierung sind. Intra-BLA-Infusionen von noradrenergen, dopaminergen oder cholinergen Agonisten verbessern die Gedächtniserhaltung, wenn sie nach dem Training angewendet werden, und sind entscheidend für die Modulation der durch andere Neurotransmitter induzierten Gedächtniserhaltung (Garrido Zinn et al., 2016; Hatfield & McGaugh, 1999; Introini-Collison et al., 1996; LaLumiere et al., 2003, 2004; McGaugh, 2004; Mello-Carpes & Izquierdo, 2013; Power et al., 2003). Die Infusion von noradrenergen oder cholinergen Antagonisten hebt wiederum die durch DA, Glukokortikoide oder Opioide induzierte Gedächtnisverbesserung auf (Garrido Zinn et al., 2016; Introini Collison et al., 1996; McGaugh et al., 1988; Mello-Carpes & Izquierdo , 2013; Power et al., 2000; Quirarte et al., 1997; Roozendaal et al., 1999). Insbesondere ist die Interaktion zwischen BLA und Hippocampus auch mit dem sozialen Wiedererkennungsgedächtnis verbunden, das bei AD erheblich beeinträchtigt ist (Abbildung 1). Jüngste Studien zeigen, dass eine Störung des BLA-Hippocampus-Netzwerks in beide Richtungen zu einer Beeinträchtigung der sozialen Anerkennung über eine Störung der Dopamin-D1/5-Rezeptoren und/oder -Adrenozeptoren in der CA1-Region des Hippocampus und BLA führt (Garrido Zinn et al., 2016 ). Die BLA trägt dazu bei, die Kommunikation zwischen Hippocampus und PFC zu modulieren, und trägt somit möglicherweise zu Gedächtnisspeichermechanismen bei. Im Kontext der Angstkonditionierung kommuniziert die Signalübertragung von der BLA zum nahe gelegenen zentralen Kern der Amygdala letztendlich mit dem Nucleus accumbens, um die Gedächtniskonsolidierung und den Abruf zu unterstützen (Lim et al., 2017).

Der direkte Input von der LC ist eine der Hauptquellen von NE in BLA (Chen & Sara, 2007; McCall et al., 2015, 2017). Konditionierungsreize und direkte Stimulation von LC oder Stimulation von LC-Faserenden, die die BLA innervieren, lösen bei Nagetieren ähnliche Angstreaktionen aus und führen zu einer erhöhten BLA-Neuronenfeuerung (McCall et al., 2015, 2017). Darüber hinaus ist eine Zunahme von Angst und Vermeidung auch offensichtlich, wenn -Adrenozeptoren/Rhodopsin-Chimären verwendet werden, um das Feuern in BLA-Neuronen zu erhöhen, indem die -Adrenozeptor-Aktivierung nachgeahmt wird (Siuda et al., 2015). Darüber hinaus hemmt die Infusion von -Adrenozeptor-Antagonisten in die BLA während/kurz nach der Konditionierung oder Stimulation die Angstreaktion, während eine Infusion von -Adrenozeptor-Antagonisten einen gegenteiligen Effekt zu haben scheint (Garrido Zinn et al., 2016; Mello-Carpes & Izquierdo, 2013; Roozendaal et al., 1999; Siuda et al., 2015).

Interessanterweise modulieren LC-Neuronen nicht nur die Aktivität von BLA, sondern erhalten auch einen wechselseitigen Input von der zentralen Amygdala (CeA), die wiederum Input von BLA erhält, was auf einen Feedback-Weg zwischen BLA und LC hindeutet (McCall et al., 2017). Während Stressreaktionen moduliert CeA die tonische Aktivität von LC-NE-Neuronen. Die Photostimulation von CeA erhöht die tonische Aktivität in LC, was zu einer erhöhten Verhaltensvermeidung bei Nagetieren führt, in einem Ausmaß, das mit der tonischen Aktivität in LC skaliert. Andererseits verringert die Hemmung der tonischen Aktivität von LC-NE-Neuronen die Angst. Interessanterweise scheint die CeA-absteigende Innervation zu LC spezifisch von Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH plus)-Neuronen zu stammen (McCall et al., 2017).

Frühere Studien fanden heraus, dass DA an der Konsolidierung episodischer Erinnerungen, synaptischer Plastizität und räumlichem Lernen beteiligt ist (Huang & Kandel, 1995; Kentros et al., 2004; Muzzio et al., 2009; da Silva et al., 2012; Xing et al., 2010). Viele Jahre lang wurde angenommen, dass der VTA die Hauptquelle des DA-Inputs im Hippocampus ist (Bethus et al., 2010; Lisman & Grace, 2005). Im Laufe des letzten Jahrzehnts wurde diese Ansicht jedoch durch die Entdeckung in Frage gestellt, dass die Beiträge der VTA-DA-Eingaben zwischen den Regionen des Hippocampus stark variieren. Während der ventrale Hippocampus eine Fülle von VTA-Projektionen erhält, ist der dorsale Hippocampus spärlich innerviert und nur ~10 Prozent der Projektionen sind dopaminerg (Gasbarri et al., 1994, 1997). Dieser niedrige VTA-DA-Input kann nicht allein für die robuste Wirkung von DA im dorsalen Hippocampus verantwortlich sein, was auf die Beteiligung von DA-Inputs aus verschiedenen Quellen hindeutet. Angesichts der Tatsache, dass DA der unmittelbare Vorläufer der NE-Synthese ist und dass DA an Hippocampus-Synapsen über den Plasmamembran-NE-Transporter entfernt wird (Borgkvist et al., 2012; Guiard et al., 2008; Moron et al., 2002), gibt es einen Grund anzunehmen, dass es eine Co-Freigabe von NE/DA von LC-Terminals gibt. Tatsächlich erhöht die elektrische und/oder pharmakologische Aktivierung von LC die DA-Spiegel im Hippocampus und verbessert die synaptische Übertragung (Devoto & Flore, 2006; Lemon & Manahan-Vaughan, 2012). Darüber hinaus hemmt der selektive Knockout der Tyrosinhydroxylase (das geschwindigkeitsbestimmende Enzym im DA/NE-Syntheseweg) in LC, aber nicht in VTA-Neuronen, die Verstärkung der synaptischen Übertragung (Smith & Greene, 2012). Diese Befunde lehnen jedoch die Beteiligung von VTA an der Hippocampus-Gedächtnisbildung nicht ab. Obwohl der VTA tatsächlich einen dopaminergen Input in die CA2-Region des Hippocampus projiziert, ist der VTA selbst nicht die Hauptquelle des DA-Inputs für hippocampale Bereiche, die an der Gedächtnisbildung beteiligt sind, wie der Gyrus dentatus (Duszkiewicz et al., 2019; Takeuchi et al., 2016 ).

Jüngste Studien legen nahe, dass gemeinsam freigesetztes NE/DA an der Gedächtnisbildung beteiligt ist, indem es die Transkription und Translation von Plastizitäts-bezogenen Proteinen (PRPs) steuert, die Schlüsselfaktoren bei der Wirbelsäulenbildung sind. Anhaltende LTP/LTD in postsynaptischen Spines fördert die Gedächtnisbildung durch die Entwicklung von synaptischen Markierungen, die hypothetische Marker der strukturellen Veränderungen sind, die dem Lernen zugrunde liegen (Frey & Morris, 1997, 1998). Es wird angenommen, dass die Bildung synaptischer Markierungen durch kurzfristige Potenzierung an der postsynaptischen Wirbelsäule initiiert wird, die einen molekularen Marker erzeugt, der als Anker auf der Wirbelsäule fungiert, um somatische Genprodukte anzuziehen, die die Speicherung und Konsolidierung von Erinnerungen ermöglichen (Rogerson et al., 2014 ). Während die Mittelhirn-DA-Innervation von der VTA zur Tag-Bildung beitragen könnte, implizieren retrograde Tracing-Studien, dass die katecholaminergen Inputs von der LC deutlicher verantwortlich sind (Takeuchi et al., 2016). Die Autoren dieser Studie kamen zu dem Schluss, dass die LC-Signalgebung LTP durch die gleichzeitige Freisetzung von DA verstärkt, das auf D1/5-Rezeptoren einwirkt, um die Hippocampus-Gedächtnisbildung und das räumliche Lernen zu verbessern (Kempadoo et al., 2016; Takeuchi et al., 2016). Dieses Modell legt nahe, dass die gleichzeitige Freisetzung von NE und DA aus LC-Terminals im dorsalen Hippocampus die Gedächtniskonsolidierung verbessert, indem LTP verstärkt wird, um die räumliche Gedächtnisbildung zu fördern. Die konvergente VTA-abgeleitete DA-Signalisierung würde dann eine unterstützende Rolle in diesem Mechanismus spielen. Im Gegensatz dazu reguliert die LC-abgeleitete Katecholamin-Signalgebung das LTP/LTD-Wechselspiel, was zur PRP-Synthese und Wirbelsäulenbildung führt, um das hippocampale episodische Gedächtnis und das räumliche Gedächtnis zu festigen (Hansen, 2017; Kempadoo et al., 2016; Nakahata & Yasuda, 2018; Takeuchi et al., 2016).

Der PFC ist ein weiteres wichtiges Element im Hippocampus-Netzwerk, das das Gedächtnis kodiert und abruft. Projektionen des PFC modulieren die Aktivität des Hippocampus über den entorhinalen Cortex im medialen Temporallappen. Die aktuelle Theorie besagt, dass der Nagetier-PFC lernrelevante Kontextinformationen vom ventralen Hippocampus erhält und den Gedächtnisabruf über Projektionen zurück zum dorsalen Hippocampus steuert (Eichenbaum, 2017). In diesem Modell helfen die kombinierten LC- und VTA-Katecholaminprojektionen zum PFC bei der Modulation der Gedächtnisbildung, indem sie die wechselseitige Kommunikation zwischen dem PFC und dem Hippocampus festigen. Die Applikation eines D1/5-Rezeptorantagonisten im dorsalen Hippocampus oder medialen PFC führte zu Beeinträchtigungen des Objekterkennungsgedächtnisses (De Bundel et al., 2013). Gemäß dem Szenario müssen beide Gehirnregionen an einem erfolgreichen Gedächtnisabruf teilnehmen, was durch die theoretische gemeinsame Freisetzung von NE und DA und ihre konzertierte Ausrichtung auf D1/5-Rezeptoren im PFC und im Hippocampus erleichtert wird (Hansen, 2017; Hansen & Manahan-Vaughan, 2014; Smith & Greene, 2012).

Aus diesen Ergebnissen geht hervor, dass BLA, VTA und PFC zusammen eine entscheidende Rolle bei der Unterstützung der LC-NE/DA-vermittelten Verarbeitung und des Gedächtnisabrufs im Hippocampus spielen (Abbildung 1). Die gleichzeitige Freisetzung der Katecholamine in CA1 und DG hilft, die Sollwertmodulation des LTP/LTD-Gleichgewichts zu regulieren, ein Phänomen, das als Metaplastizität bekannt ist. In diesem Prozess passt die gemeinsame Freisetzung von NE und DA die Aktivierungsschwelle an, um LTP oder LTD zu induzieren, und begünstigt so die eine oder andere plastische Veränderung am postsynaptischen Ziel (Hansen, 2017; Maiity et al., 2016; Nakahata & Yasuda, 2018). Dieses anfängliche Priming ermöglicht eine anhaltende oder unterdrückte LTP oder LTD im postsynaptischen Ziel, indem es den Verkehr der PRP-Expression und die Initiierung, Konsolidierung und den Abruf verschiedener Formen des Hippocampus-Gedächtnisses erhöht. Diese Co-Freisetzung von Catecholamin erleichtert auch die Herstellung eines Gleichgewichts zwischen LTP/LTD in allen drei oben erwähnten Hippocampus-Bereichen: CA1, CA3 und DG. Zusätzlich zu den Auswirkungen auf das LTP/LTD-Gleichgewicht erleichtert die NE-Freisetzung im Hippocampus scharfe Wellen und Wellen (SWR) in CA1 und CA3, die oszillierende Muster sind, die zuerst in EEG-Aufzeichnungen beschrieben wurden, die während der Unbeweglichkeit und im Schlaf gemacht wurden. Es wird angenommen, dass diese SWRs bei der Gedächtniskonsolidierung im Hippocampus helfen (Ul Haq et al., 2016). Abnahmen des SWR in der CA3-Region sind mit Schlaf oder Immobilität verbunden, während Zunahmen in den CA1- und CA3-Regionen mit einer verbesserten Gedächtniskonsolidierung verbunden sind (Buzsaki, 2015; Ul Haq et al., 2016). Außerdem haben neuere Studien die Rolle des SWR in der CA3-DG-Schaltung hervorgehoben. In diesem Modell ist das SWR im CA3 für die Kodierung, Speicherung und den Abruf von Erinnerungen verantwortlich, während das DG bei der Mustertrennung von Eingaben aus dem entorhinalen Kortex hilft (Hansen, 2017; Nakahata & Yasuda, 2018; Senzai, 2019).

3 PHASISCHEN UND TONISCHEN AKTIVITÄT VON LC-NEURONEN IN DER GEDÄCHTNISBILDUNG

Elektrophysiologische Studien der Feuermuster von LC-Neuronen haben zwei unterschiedliche Aktivitätsmodi offenbart, die als tonisches und phasisches Feuern bezeichnet werden. Die physiologische Bedeutung dieser beiden Feuermodi wurde hauptsächlich im Verhaltenskontext der Optimierung von Leistung, Aufmerksamkeit und Erregung bei der Entscheidungsfindung beschrieben (Aston-Jones & Cohen, 2005). Es ist von großer Bedeutung zu verstehen, wie diese Verhaltensaspekte als Funktion der Feuerungsmuster von LC-Neuronen moduliert werden. Bemerkenswerterweise schließen sich diese beiden Aktivitätszustände des LC beim Erreichen einer gegebenen Aufgabe nicht gegenseitig aus. Vielmehr wird ein funktionales Gleichgewicht zwischen Zuständen am besten im Yerkes-Dodson-Beziehungsmodell (Abbildung 2) beschrieben, in dem tonische Aktivität zwei Hauptergebnisse hat: starkes tonisches Feuern, das zu Ablenkbarkeit (exploratives) Verhalten bei Ratten führt, oder niedriges oder fehlendes tonisches Feuern Assoziation mit unaufmerksamen, nicht aufmerksamen Aktivitäten wie Schlaf (Aston-Jones & Bloom, 1981; Aston Jones et al., 1999; Berridge & Waterhouse, 2003). In diesem Modell ist das phasische Feuern von LC-NE-Neuronen mit Wachsamkeit und Verhaltenserregung verbunden, was zu Aufgabenengagement führt. Das phasische Feuermuster überwiegt jedoch nicht bei erfolgreicher Aufgabenerledigung (Abbildung 2). Dies deutet darauf hin, dass beim phasischen Feuern ein Gleichgewicht zwischen der mittleren tonischen Feuerrate und der Spike-Frequenz besteht, was zum erfolgreichen Abschluss der vorliegenden Verhaltensaufgabe beiträgt. Eine solche Aufgabe kann als Erkundungsverhalten bezeichnet werden, bei dem das Subjekt einen erhöhten Aufmerksamkeitszustand zusammen mit aktiviertem Lernen und Gedächtnis nutzt, um eine Aufgabe erfolgreich abzuschließen. In diesem Modell helfen die Intervalle mit höherer phasischer Aktivität, ablenkende Reize herauszufiltern und somit eine verbesserte Aufgabenleistung aufrechtzuerhalten, während die Intervalle mit niedrigerer tonischer Aktivität alternative Verhaltensansätze zum Erreichen des Ziels unterstützen (Rajkowski et al., 2004). Der Wechsel zwischen diesen beiden neuronalen LC-Aktivitätszuständen erleichtert die Loslösung von aufgabenspezifischen Prozessen. Das bedeutet, dass das mit dem Zusammenspiel von tonischem und phasischem Feuern verbundene Verhalten zu Entscheidungsprozessen beiträgt und dafür verantwortlich ist, aufgabenrelevante Stimuli einer angemessenen Reaktion zuzuordnen, was in erster Linie zielgerichtete motorische Aktivität beinhaltet (Aston-Jones & Cohen, 2005 ). Die Auswahl und Ausführung der motorischen Aktivität dienen auch dazu, Informationen über den relevanten internen Prozess zu liefern, da die Auswahl der geeigneten Reaktion stark vom Gedächtnisabruf diktiert wird. Dieses Modell der LC-Funktion wurde weiterentwickelt, indem eine verfeinerte Definition der Optimierung der Aufgabenleistung zugewiesen wurde, in der eine Reihe von Entscheidungsprozessen mit Wahrnehmung, Gedächtnis, Bewertung und schließlich der Handlung skizziert wird (Gold & Shadlen, 2000; Hanes & Schall , 1996; Schall & Thompson, 1999; Shadlen & Newsome, 2001). Obwohl das Gedächtnis ein multifaktorieller Prozess ist, bietet das Yerkes-Dodson-Modell einen Rahmen, um auf potenzielle Defizite beim Abrufen des Gedächtnisses zu schließen, indem unerwartete Ergebnisse der motorischen Aktivität festgestellt werden (Abbildung 2.).

Dieses konzeptionelle Modell ist in der Adaptive-Gain-Theorie verkörpert, die zwei Formen des Gedächtnisses intrinsisch miteinander verbindet, da die Theorie auf der Speicherung von Informationen im Langzeitgedächtnis und ihrem anschließenden Abruf basiert. In Studien, die darauf abzielten, diesen Aspekt der LC-Aktivität zu verstehen, wurden Ratten mehrere Wochen lang auf eine Reihe damit verbundener Aufgaben trainiert. Nach Erreichen des Kriteriums wurden die Ratten unmittelbar vor dem Test auf Gedächtniserhalt mit dem 2--Adrenorezeptor-Antagonisten Idazoxan behandelt, der das Feuern erhöhte und die Signalübertragung an postsynaptischen Rezeptoren von LC-Neuronen aufgrund der Autorezeptorblockade verstärkte (Sara & Devauges, 1989 ). Die Behandlung mit Idazoxan führte im Vergleich zu unbehandelten Mäusen zu weniger Fehlern bei der Aufgabenausführung. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass eine verbesserte phasische Aktivität von LC das Ergebnis der gedächtnisgesteuerten Entscheidungsverarbeitung erleichtert. Diese Schlussfolgerung wird durch andere Studien unterstützt, die zeigen, dass die Manipulation der LC-NE-Funktion das Arbeitsgedächtnis beeinflusst, so dass die Behandlung mit 2--Adrenozeptor-Agonisten wie Clonidin oder Guanfacin die Arbeitsgedächtnisleistung bei alten Affen erleichtert (Avery et al., 2000; Mao et al., 1999; Rama et al., 1996; Ramos et al., 2006). Da diese molekularen Wechselwirkungen jedoch schwieriger zu quantifizieren sind, besteht weiterhin die Notwendigkeit, die Wechselwirkungen zwischen phasischer und tonischer LC-Signalgebung bei der Gedächtnisbildung und dem Abruf zu entwirren. In den oben zitierten Studien war der 2--Adrenozeptor das einzige pharmakologische Ziel, aber andere Klassen von Adrenozeptoren im Hippocampus können auch Wirkungen der LC-Aktivität auf die Bildung, Konsolidierung und den Abruf von Erinnerungen vermitteln (Gao et al., 2016 ; O’Dell et al., 2015). Weitere Studien, die auf die exzitatorischen 1-- oder -Adrenozeptoren abzielen, könnten die Rolle von NE bei der Gedächtnisbildung aufklären, ebenso wie Studien, die die Wechselwirkungen mit Dopamin-D1/5-Rezeptoren bei der Gedächtnisbildung und dem Abruf untersuchen (Hansen, 2017).

4 LTD- UND LTP-REGULIERUNG IN NEURONALEN SYNAPTISCHEN SPINES

Das Feuern von LC-Neuronen spielt eine Schlüsselrolle bei der langfristigen synaptischen Plastizität, indem es nicht nur LTP bei Nagetieren verstärkt, sondern auch LTD als zellulären Mechanismus der Gedächtnisspeicherung erleichtert (Matsuzaki et al., 2004; Zhou et al., 2004). In einem notwendigerweise vereinfachten Modell vermittelt LTP eine verstärkte Gedächtnisbildung und -konsolidierung, indem es ein anfängliches strukturelles LTP (sLTP) provoziert, um die Bildung von PRPs einzuleiten (Abbildung 3). Ein anhaltendes LTP aktiviert jedoch die Wirbelsäulenbildung durch Glutamatfreisetzung, was zu Veränderungen in der mRNA-Transkription und Proteintranslation in der postsynaptischen Wirbelsäule führt und letztendlich die Expansions- und Stabilisierungsphase der Wirbelsäulenentwicklung reguliert (Harvey et al., 2008; Nakahata & Yasuda, 2018). Zelluläre und molekulare Studien weisen darauf hin, dass anhaltendes LTP die interzelluläre Calciumfreisetzung erhöht, was zur Aktivierung nachgeschalteter Calcium-Response-Elemente führt (Abbildung 3). Die wichtigste unter diesen ist die Ca2 plus /calmodulin-abhängige Proteinkinase II (CaMKII), eine Serin/Threonin-spezifische Proteinkinase, die für die Aktivierung mehrerer kritischer Faktoren bei der Wirbelsäulenvergrößerung verantwortlich ist, die zu einer Kontraktion der Wirbelsäulengröße führt, die als Stabilisierung bekannt ist (Chang et al., 2017; Lee et al., 2009; Nakahata & Yasuda, 2018). In dieser Ca2 plus -Signalkaskade sind Rac1, Cdc42, RhoA und Ras Schlüsselregulatoren zwischen den beiden Phasen der Wirbelsäulenvergrößerung und -stabilisierung, die auf die anfängliche LTP folgen (Abbildung 3). Während Rac1 und RhoA während der anfänglichen Expansionsphase entscheidend sind, spielen Rac1, Cdc42 und Ras eine wichtige Rolle bei der Stabilisierung von mRNA und Proteinen, die mit der Stabilisierungsphase verbunden sind (Abbildung 3). Weitere Studien zeigen, dass die zelluläre Lokalisation von CaMKII während des anfänglichen transienten sLTP das Ergebnis eines nachfolgenden Anfalls von anhaltendem sLTP beeinflusst (Bosch et al., 2014; Hedrick et al., 2016; Murakoshi et al., 2011).

5 DER VERLUST DER LC-AKTIVITÄT BEI DER ENTWICKLUNG DER ALZHEIMER-KRANKHEIT

Eines der Hauptmerkmale der AD-Pathologie ist die fortschreitende Degeneration von LC-Neuronen (Abbildung 4). Das Vorherrschen von neurofibrillären Tangles, die aus dem Mikrotubuli-assoziierten Protein Tau bestehen, ist der beste pathologische Marker für das Fortschreiten von AD im Gehirn. Während endogene Tau-Proteine ​​im Allgemeinen in neuronalen Axonen lokalisiert sind, wird während der frühesten Stadien von AD hyperphosphoryliertes Tau in Somata und Dendriten vor der Bildung von neurofibrillären Knäueln und neuronalem Verlust nachgewiesen. Tatsächlich zeigte eine umfassende histologische Studie von über 2.300 Gehirnen im Alter von 1 bis 100 Jahren die vorübergehende Dynamik AD-assoziierter pathologischer Veränderungen in Tau-Proteinen (Braak et al., 2011). Ein primäres Ziel dieser Studie war es, die frühesten Veränderungen in der aberranten Phosphorylierung von Tau an den Serinen 202 und 205 unter Verwendung des AT8-Antikörpers zu identifizieren. Die Ergebnisse identifizierten LC-Neuronen als die Zellpopulation, die das früheste Auftreten von Immunreaktivität für AT8 zeigt, und zwar vor dem Beginn in klassisch Tau-positiven Regionen wie dem entorhinalen Cortex (Braak et al., 2011). Wichtig ist, dass diese Studie und die überwiegende Anzahl experimenteller Beweise aus anderen Quellen gezeigt haben, dass sich die Tau-Pathologie über einen "prionenähnlichen" Mechanismus im gesamten Gehirn ausbreitet. Die Querschnittsdaten deuten darauf hin, dass die lokale Aussaat von Tau-Aggregaten zu einem Transfer in benachbarte Hirnregionen führt, wo die pathologischen Tau-Spezies als Vorlage für die Tau-Aggregation in zuvor gesunden Neuronen fungieren.

Um die Beziehung zwischen der Tau-Phosphorylierung und der Prion-Hypothese zu bestimmen, wurde eine Folgestudie durchgeführt, um die Tau-Aussaatkapazität im LC zu untersuchen (Kaufman et al., 2018). In dieser Studie folgte auf die Tau-Aussaat eine Tauopathie in den trans-entorhinalen und entorhinalen Cortices, während die Aussaatkapazität im LC erst in späteren AD-Stadien nachgewiesen wurde. Daher könnten zusätzliche Arbeiten, die die Verwendung eines breiteren Spektrums von Phospho-Tau-Antikörpern sowie von Phospho-Null- und Phospho-mimetischen Tau-Molekülen umfassen, dazu beitragen, die Tau-Phosphorylierung im LC von der Tau-Aussaatkapazität zu entwirren. In einer Post-Mortem-Studie hatte eine Gruppe von (n=10) Patienten mit amnestischer leichter kognitiver Beeinträchtigung (aMCI) einen 30-prozentigen Verlust von LC-NE-Neuronen im Vergleich zu altersangepassten normalen Kontrollen (NCIS) und einer weiteren Eine 25-prozentige Reduktion wurde in der Gruppe beobachtet, die an AD starb (Kelly et al., 2017). Somit beinhaltete das Endstadium von AD einen Verlust von ~55 Prozent an LC-Neuronen im Vergleich zu gleichaltrigen Kontrollen (Abbildung 4). Weitere Analysen zeigten, dass die kognitiven Testergebnisse in den Untergruppen ohne kognitive Beeinträchtigung (NCI) und denjenigen mit aMCI eine signifikante Korrelation (r ~ 0,5) mit der Anzahl der LC-Neuronen nach dem Tod aufwiesen. Unter den verschiedenen klinischen Werten wiesen der globale kognitive Wert (GCS), das episodische Gedächtnis, das Arbeitsgedächtnis und die visuell-räumliche Fähigkeit alle signifikante Korrelationen mit LC-Zählungen auf (p < 0,05).="" bemerkenswerterweise="" gab="" es="" bei="" den="" anderen="" klinischen="" untersuchungen="" keine="" signifikanten="" korrelationen="" mit="" dem="" mini-mental="" state="" exam="" score,="" dem="" semantischen="" gedächtnis="" und="" der="" wahrnehmungsgeschwindigkeit.="" die="" analyse="" der="" mrna-transkripte="" in="" den="" drei="" sätzen="" von="" post-mortem-proben="" zeigte="" eine="" verringerte="" expression="" von="" genen,="" die="" an="" der="" mitochondrialen="" atmung="" und="" der="" redox-homöostase="" beteiligt="" sind.="" die="" autoren="" beobachteten="" auch="" eine="" zunahme="" der="" neuritischen="" plaquedichte="" und="" eine="" dysregulation="" der="" strukturellen="" plastizität="" mit="" fortschreitender="" krankheit="" in="" der="" lc="" von="" postmortalen="" ad-gewebeproben="" mit="" zunehmender="" krankheitsprogression="" (kelly="" et="" al.,="">

Die Nagetierforschung unterstützt die funktionelle Bedeutung des LC für den Beginn der Tau-Pathologie, und AD-ähnliche Verhaltensdefizite wurden kürzlich auch in Nagetiermodellen mit dem LC aufgedeckt. In einer Studie zeigten TgF344-Ratten (mit den Swedish-Mutationen im Amyloid-Vorläuferprotein und Δ-Exon-9-Mutationen in Presenilin 1) eine Tau-Pathologie im LC vor der Entwicklung von hyperphosphoryliertem Tau im entorhinalen Kortex oder Hippocampus (Rorabaugh et al ., 2017). In derselben Studie war das räumliche Lernen bei TgF344-Ratten beeinträchtigt, und die LC-Aktivierung mit DREADDs reichte aus, um das umgekehrte Lernen wiederherzustellen. In einer anderen Studie wurde die Rolle von Tau bei kognitiven Veränderungen untersucht, indem eine pseudophosphorylierte Form des menschlichen Tau-Gens in den LC von TH-Cre-Ratten transduziert wurde (Ghosh et al., 2019). Diese gentechnisch veränderten Ratten wurden auf ihre Fähigkeit getestet, Gerüche zu unterscheiden. Wie erwartet führte die Injektion von Tau speziell in Ratten im Alter von 14 bis 16- Monaten etwa 5 bis 6 Monate später zu Defiziten in der Geruchsunterscheidung, wodurch die Anosmie von AD nachgeahmt wurde. Insgesamt unterstützen diese jüngsten Nagetierstudien die frühen Beobachtungen von Braak und Kollegen und unterstreichen die Bedeutung der frühen Pathologie bei der Progression der LC- bis AD-Krankheit.

Zusätzlich zum Verlust der normalen neurologischen Signalgebung und Funktion beschreiben immer mehr Beweise die immunologischen Auswirkungen des Verlusts von NE im ZNS. So haben neuere Daten gezeigt, dass die NE-Degeneration über eine gestörte Signalübertragung an den 2-- und 2--Adrenozeptoren zu einem Rückzug der Mikroglia-Prozesse in ihren Ruhe- und aktivierten Zuständen führt (Gyoneva & Traynelis, 2013; Liu et al., 2019 ). Der degenerative Verlust dieses Neurotransmitters im ZNS führt zu Mikroglia-Dysfunktion und verstärkter Neuroinflammation. In Mausmodellen wurde gezeigt, dass NE für die Unterdrückung der proinflammatorischen Transkription, Zytokin- und Chemokinproduktion in Mikroglia verantwortlich ist (Heneka et al., 2010). Diese Studie zeigte auch, dass die verringerte NE-Konzentration im Gehirn zu einer verringerten Beweglichkeit der Mikroglia zu Stellen mit Amyloid-Plaques und zu einem beeinträchtigten Beginn der aktiven Phagozytose führt, was sich sogar auf Auswirkungen auf das synaptische Pruning ausweitet. Darüber hinaus zeigte eine Studie zur Aktivierung von Mikroglia durch Lipopolysaccharide den NOS2-induzierten Tod von kortikalen Neuronen der Ratte in Kultur (Madrigal et al., 2005). Diese Apoptose wurde durch die Überproduktion von IL-1 und IL-1b verursacht, die wichtige proinflammatorische Zytokine sind. In derselben Studie reduzierte die Anwendung von NE die Zytokinproduktion, was eine Rettung der kortikalen Neuronen einleitete (Madrigal et al., 2005). Interessanterweise wurden gleichzeitige Veränderungen in GFAP plus und Iba1 plus Gliazellen im LC von 16- Monate alten TgF344 AD-Modellratten beobachtet, und die Infusion von menschlichem Pseudo-Phospho-Tau in den LC führte zur Akkumulation von menschlichem Tau in kortikale Neuronen und Mikroglia (Ghosh et al., 2019; Rorabaugh et al., 2017). In Übereinstimmung mit diesen experimentellen Ergebnissen deuten menschliche Obduktionsproben darauf hin, dass während der AD-Erkrankung eine anhaltende und fortschreitende Neuroinflammation auftritt und das Ausmaß dieser Neuroinflammation ein entscheidender Faktor für die erhöhte Sterblichkeit ist (Hoogendijk et al., 1995; Sarlus & Heneka, 2017).

6 DISKUSSION

Die LC-NE/DA-Innervation ist an allen Stadien der Hippocampus-basierten Gedächtnisbildung, -konsolidierung und -wiederherstellung beteiligt, und die LC-Degeneration bei AD ist ein früher Marker und Schlüsselfaktor für das Fortschreiten der Krankheit und die kognitiven Symptome. Die Beteiligung der LC-Degeneration kann Auswirkungen auf neue therapeutische Interventionen haben. Die LC-Pathologie ist ein herausragender Befund in der Post-Mortem-Analyse von AD-Patienten (Adolfsson et al., 1979; Feinstein et al., 2016; Gannon et al., 2015; Szot et al., 2009). Tatsächlich ist in den frühen Stadien der Krankheit eine gewisse LC-Degeneration vorhanden, die zu kognitiven Beeinträchtigungen beitragen könnte (Gannon et al., 2015; Gannon & Wang, 2019; Grudzien et al., 2007; Ross et al., 2019). Es haben sich klare Zusammenhänge zwischen dem Verlust von LC-NE-Neuronen und den antemortalen klinischen Manifestationen neurologischer Beeinträchtigungen bei AD-Patienten herausgestellt, was die LC-Degeneration als Biomarker für das Fortschreiten der Krankheit nahelegt. Tatsächlich zeigen PET-Studien mit dem Noradrenalin-Transporterliganden (S, S)-[18F] FMeNER-D2 eine deutliche Abnahme der Bindungsdichte in LC und im Thalamus, der die dichteste Endregion ist (Gulyas et al., 2010).

Da sich AD mit mehreren Symptomen manifestiert, die nicht immer leicht von denen anderer Formen der Demenz zu unterscheiden sind, würde eine Verbesserung der Genauigkeit der Frühdiagnose eine angemessene Patientenversorgung ermöglichen. Neuropsychiatrische oder kognitive Tests, die durch ein Verständnis des Beitrags von LC NE/DA zu Hippocampus-Gedächtnisprozessen gestützt werden, könnten helfen, Defekte in der LC zu lokalisieren. Derzeit werden bei klinischen Tests zum Verdacht auf AD mehrere Aspekte des Gedächtnisses, der Merkfähigkeit, der Stimmung, der Motorik und der kognitiven Dysfunktion bewertet. Wir bemerken jedoch die scheinbare Beziehung zwischen gestörter NE-Signalgebung und Verhaltensaspekten der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS), die sich mit kognitiven Veränderungen bei AD überschneiden kann. Dies impliziert, dass kognitive Tests, die aus der ADHS-Literatur stammen, eine frühe AD-Diagnose erleichtern können. In anderen Bereichen kann das individuelle Ausmaß des NE-Verlusts zu spezifischen Verhaltensaspekten von AD beitragen (Herrmann et al., 2004). Die Berücksichtigung der noradrenergen Komponente von Aspekten des klinischen und pathophysiologischen Bildes von AD könnte sich als entscheidend für die Gestaltung zukünftiger Interventionen erweisen, die mit größerer Wahrscheinlichkeit wirksam sind, wenn sie früh im Krankheitsverlauf implementiert werden.