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Die kardiale PI3K P110-Dämpfung verzögert den Alterungsprozess und verlängert die Lebensdauer

May 11, 2023

Phosphoinositid-3-kinase (PI3K) ist eine Schlüsselkomponente des Insulinsignalwegs, der den Zellstoffwechsel und das Zellwachstum steuert. Funktionsverlustmutationen im PI3K-Signalweg und anderen nachgeschalteten Effektoren des Insulin-Signalwegs verlängern die Lebensdauer verschiedener Modellorganismen. Allerdings scheint der die Langlebigkeit verlängernde Effekt geschlechtsspezifisch zu sein und junge Mäuse mit reduzierter PI3K-Signalisierung haben ein erhöhtes Risiko für Herzerkrankungen. Daher bleibt unklar, ob die PI3K-Hemmung eine gültige Strategie zur Verzögerung des Alterns und zur Verlängerung der Gesundheitsspanne beim Menschen ist. Wir haben kürzlich gezeigt, dass eine verringerte PI3K-Aktivität in Kardiomyozyten das Herzwachstum verzögert, was zu einer subnormalen Kontraktilität und kardiopulmonalen Funktionsfähigkeit sowie einem erhöhten Mortalitätsrisiko in jungen Jahren führt. Im krassen Gegensatz dazu verringerte die experimentelle Abschwächung des PI3K-Signals bei älteren Mäusen den altersabhängigen Rückgang der Herzfunktion und verlängerte die maximale Lebensdauer, was auf eine zweiphasige Wirkung von PI3K auf die Herzgesundheit und das Überleben schließen lässt. Die kardialen Anti-Aging-Effekte einer verringerten PI3K-Aktivität gingen mit einer verstärkten oxidativen Phosphorylierung einher und erforderten einen erhöhten autophagischen Fluss. Bei Menschen zeigten explantierte versagende Herzen eine erhöhte PI3K-Signalübertragung, was durch eine erhöhte Phosphorylierung der Serin/Threonin-Proteinkinase AKT angezeigt wurde. Daher könnte die gezielte Behandlung von PI3K im späten Lebensalter ein therapeutisches Potenzial bei der Alterung des Herzens und damit verbundenen Krankheiten haben.

Schlüsselwörter:PI3K, IGF1, Insulinsignalisierung, Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz, Alterung, Autophagie, mitochondriale Dysfunktion

Laut einschlägigen StudienCistancheist ein weit verbreitetes Kraut, das als „Wunderkraut, das das Leben verlängert“ bekannt ist. Sein Hauptbestandteil ist Cistanosid, das verschiedene Wirkungen hat, wie zAntioxidans, Antiphlogistikum,UndFörderung der Immunfunktion. Der Mechanismus zwischen Cistanche undHaut Aufhellungliegt in der antioxidativen Wirkung von CistancheGlykoside. Melanin in der menschlichen Haut entsteht durch die katalysierte Oxidation von TyrosinTyrosinaseDa die Oxidationsreaktion die Beteiligung von Sauerstoff erfordert, werden die sauerstofffreien Radikale im Körper zu einem wichtigen Faktor, der die Melaninproduktion beeinflusst. Cistanche enthältCistanosid, das ein Antioxidans ist und die Entstehung freier Radikale im Körper reduzieren und so die Melaninproduktion hemmen kann.

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Die Lebenserwartung steigt weltweit weiter und damit auch die Prävalenz und sozioökonomische Belastung altersbedingter chronischer Krankheiten. Unter diesen bleiben Herz-Kreislauf-Erkrankungen die häufigste Ursache für den Verlust gesunder Lebensjahre und die daraus resultierende Sterblichkeit. Daher ist die Definition der molekularen und zellulären Mechanismen, die das Tempo der Herzalterung bestimmen, für die Entwicklung neuer Interventionen erforderlich, die die Ergebnisse bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen über die Vermeidung traditioneller Risikofaktoren hinaus verbessern könnten. Die Hemmung des Insulin/Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktors-1-Signalwegs (IIS) ist ein evolutionär konservierter Mechanismus zur Verzögerung des Alterns von Organismen. Funktionsverlustmutationen in Schlüsselkomponenten des IIS-Signalwegs verlängern die Lebensdauer verschiedener Organismen, von Hefen bis hin zu Nagetieren [1, 2]. Das Ausmaß einer solchen Anti-Aging-Wirkung scheint jedoch vom Geschlecht und dem genetischen Hintergrund der getesteten Tiere abzuhängen [3]. Da IIS für normales Wachstum und Stoffwechsel erforderlich ist, müssen weitere Studien – an medikamentös behandelbaren Zielen des IIS-Signalwegs und vorzugsweise auf zelltypspezifische Weise – klären, ob die Hemmung des IIS-Signalwegs eine gültige und sichere Strategie zur Reduzierung der Morbidität im späten Lebensalter ist Menschen. In dieser Hinsicht weisen ältere Mäuse mit einer verringerten Herzaktivität der Phosphoinositid-3--Kinase (PI3K), einem wichtigen Downstream-Effektor des IIS-Signalwegs, eine erhaltene Herzfunktion und eine verringerte Expression von Seneszenzmarkern auf [4]. Im Gegensatz dazu sind junge Mäuse mit kardiomyozytenspezifischer Unterdrückung von PI3K anfälliger für eine dilatative und ischämische Kardiomyopathie, zumindest wenn sie in jungen Jahren operativ induziert wird [5, 6]. Um diese unterschiedlichen Ergebnisse aufzuklären, führten wir eine umfassende Langzeitstudie durch, in der wir die Herzgesundheit und das Überleben von zwei transgenen Mausmodellen mit erhöhter oder verringerter kardialer PI3K-Signalisierung während des gesamten Lebens untersuchten [7].
Wir beobachteten, dass Mäuse, die eine inaktive PI3K-p110-Isoform speziell in Herzmuskelzellen (dnPI3K) beherbergen, ein verzögertes Herzwachstum, eine subnormale Kontraktilität und eine verminderte kardiopulmonale Funktionsfähigkeit zeigen, was zu einem ungewöhnlich erhöhten Mortalitätsrisiko im frühen Leben führt. Im Gegensatz dazu zeigten gealterte dnPI3K-Mäuse einen abgeschwächten altersabhängigen Rückgang der systolischen und diastolischen Herzfunktionen, eine erhaltene kardiale Funktionsreserve, eine verringerte kardiale Umgestaltung sowie eine verbesserte myokardiale Bioenergetik, was mit einem längeren Überleben in späteren Lebensstadien verbunden war. Mechanistisch gesehen fiel die verzögerte Herzalterung bei dnPI3K-Mäusen mit einem aktivierten autophagischen Fluss im Herzen zusammen. Die Hemmung der Autophagie mit dem lysosomotropen Wirkstoff Hydroxychloroquin machte die meisten der bei gealterten dnPI3K-Herzen beobachteten Vorteile zunichte, was darauf hindeutet, dass die funktionelle Autophagie eine ursächliche Rolle bei den kardioprotektiven Wirkungen einer verminderten PI3K-Aktivität im späten Lebensalter spielt.

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Umgekehrt führte eine erhöhte IIS-PI3K-Signalübertragung bei Mäusen, die den humanen insulinähnlichen Wachstumsfaktor -1 in Herzmuskelzellen (IGF1Rtg) überexprimierten, zu einem verstärkten Herzwachstum, einer supranormalen kontraktilen Funktion und einer erhöhten körperlichen Leistungsfähigkeit. Allerdings entwickelten gealterte IGF1Rtg-Mäuse Anzeichen einer beschleunigten Herzalterung, die sich in einer verminderten Kontraktilität und einer verstärkten diastolischen Dysfunktion äußerte, was zu Anstrengungsintoleranz, beeinträchtigter kardiopulmonaler Funktionsfähigkeit, Lungenstauung und einer kürzeren Lebensdauer führte. Ältere IGF1Rtg-Mäuse zeigten außerdem eine erhöhte linksventrikuläre Fibrose sowie eine schwere Umgestaltung des linken Vorhofs, was auf eine altersbedingte Verschiebung von physiologischer Hypertrophie hin zu hypertropher Kardiomyopathie schließen lässt. Vorzeitige Herzalterung bei IGF1Rtg-Mäusen korrelierte mit einer mitochondrialen Dysfunktion und einem verringerten antioxidativen Potenzial, wahrscheinlich aufgrund einer blockierten Herzautophagie. Zur Untermauerung dieser Annahme kam es vor der Entwicklung dieser schädlichen Auswirkungen auf das Herz zu einem reduzierten autophagischen Fluss, während die Reaktivierung der Autophagie durch das Kalorienrestriktionsmimetikum Spermidin die Verschlechterung der Mechanismen der oxidativen Phosphorylierung und der Stressresistenz verhinderte, wodurch die Herzfunktion erhalten blieb und ältere IGF1Rtg-Mäuse vor dem Herz geschützt wurden Scheitern [8].
Unsere Ergebnisse sind wahrscheinlich klinisch relevant, da wir in linksventrikulären Proben von Patienten mit nicht-ischämischer dilatativer Kardiomyopathie eine kardiale IGF1R-Überexpression und eine erhöhte Phosphorylierung der Serin/Threonin-Proteinkinase AKT beobachteten, was auf eine aktivierte kardiale IIS-PI3K-Signalübertragung bei Herzinsuffizienz hinweist. Stromabwärts von PI3K entdeckten wir ein erhöhtes Säugetierziel der Rapamycin (MTOR)-abhängigen inhibitorischen Phosphorylierung von unc-51-ähnlicher Autophagie-aktivierender Kinase 1 (ULK1) [9]. Interessanterweise und im Gegensatz zu versagenden menschlichen Herzen zeigten Spender mit kompensierter Hypertrophie (d. h. erhaltener Funktion trotz verstärkter Remodellierung) im Vergleich zu gleichaltrigen Kontrollpersonen ohne Vorgeschichte von Herzerkrankungen keine Anzeichen einer erhöhten IIS-PI3K-Signalübertragung, was auf eine mögliche Schutzfunktion hindeutet der IIS-PI3K-Hemmung.

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Zusammenfassend scheint das Alter ein entscheidender Faktor zu sein, der die Rolle der PI3K-Signalübertragung im Herzen definiert. In jungen Jahren ist für ein normales Herzwachstum und eine normale Herzentwicklung eine erhöhte Aktivität der IIS-PI3K-Achse erforderlich. Allerdings führt eine verminderte PI3K-Aktivität im späteren Leben zu Anti-Aging-Effekten, wahrscheinlich durch die Priorisierung kardioprotektiver Qualitätskontrollmechanismen wie Autophagie gegenüber überflüssigem Herzwachstum (Abb. 1). Eine solche zweiphasige Beziehung zwischen Herzgesundheit und IIS-PI3K-Signalaktivität bringt frühere gegensätzliche Studien in Einklang [4, 6] und legt nahe, dass eine teilweise Hemmung von PI3K für die Behandlung von Herzinsuffizienz und anderen altersbedingten chronischen Erkrankungen in Betracht gezogen werden könnte – wenn auch bei eine viel niedrigere und sicherere Dosierung als bei der Krebstherapie [10, 11]. Alternativ könnten neue Autophagie-Induktoren und Kalorienrestriktionsmimetika wie Spermidin- und Nicotinamidadenindinukleotid (NAD plus)-Vorläufer [8, 12–14] eine leicht verfügbare und möglicherweise sicherere Strategie für sofortige Tests bei Herzpatienten bieten [15].

DANKSAGUNGEN

Diese Arbeit wurde vom Österreichischen Wissenschaftsfonds (FWF) durch die Zuschüsse P27637-B28 und I3301-MINOTAUR an SS finanziert. MA dankt der Österreichischen Gesellschaft für Kardiologie (Präsidentenstipendium-ÖKG), der Medizinischen Universität Graz (Startfonds) und der Europäischen Kommission (H2020-MSCA-IF, Nr. 101025118). GK wird von der Ligue contre le Cancer (équipe labellisée) unterstützt; Agence National de la Recherche (ANR) – Projets blancs; AMMICa US23/CNRS UMS3655; Association pour la recherche sur le cancer (ARC); Verein „Ruban Rose“; Cancéropôle Ile-de-France; Fondation pour la Recherche Médicale (FRM); eine Spende von Elior; Equipex Onco-Pheno-Screen; Europäisches gemeinsames Programm für seltene Krankheiten (EJPRD); Gustave Roussy Odyssea, die Horizon 2020-Projekte der Europäischen Union Oncobiome und Crimson; Fondation Carrefour; High-End Foreign Expert Program in China (GDW20171100085), Institut National du Cancer (INCa); Inserm (HTE); Institut Universitaire de France; LabEx Immunonkologie (ANR-18-IDEX-0001); die Leducq-Stiftung; die RHU Torino Lumière; Seerave-Stiftung; SIRIC Stratified Oncology Cell DNA Repair and Tumor Immune Elimination (SOCRATE); und SIRIC Krebsforschung und personalisierte Medizin (CARPEM). Diese Studie trägt zum IdEx Université de Paris ANR-18-IDEX-0001 bei. KT dankt für die Unterstützung des MESI-STRAT-Projekts (Grant Agreement 754688), des PoLiMeR Innovative Training Network (Marie Skłodowska-Curie Grant Agreement 812616) und des ARDRE-Programms (Marie Skłodowska-Curie Grant Agreement No 847681), die alle Mittel von der Europäischen Union erhielten Union Horizon 2020 Forschungs- und Innovationsprogramm und die PARC-Partnerschaft, die im Rahmen der Finanzhilfevereinbarung Nr. 101057014 Mittel aus dem Forschungs- und Innovationsprogramm Horizon Europe der Europäischen Union erhalten hat. AH wird vom Tiroler Wissenschaftsfonds (TWF; Finanzhilfevereinbarung F.33468/7) unterstützt –2021).

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INTERESSENKONFLIKT

GK hat Forschungsverträge mit Daiichi Sankyo, Eleor, Kaleido, Lytix Pharma, PharmaMar, Osasuna Therapeutics, Samsara Therapeutics, Sanofi, Sotio, Tollys, Vascage, Vasculox/Tioma abgeschlossen. GK war als Berater für Reithera tätig. GK ist Mitglied des Vorstands der Bristol Myers Squibb Foundation France. GK ist wissenschaftlicher Mitbegründer von everImmune, Osasuna Therapeutics, Samsara Therapeutics und Therafast Bio. GK ist der Erfinder von Patenten zur therapeutischen Behandlung von Alterung, Krebs, Mukoviszidose und Stoffwechselstörungen. Die anderen Autoren haben nichts zu erklären. TE hält Kapitalbeteiligungen und ist Berater für The Longevity Labs (TLL). TE ist außerdem Erfinder von Patenten, die die Verwendung von Spermidin für gesundheitliche Vorteile abdecken. MA und SS sind an einer Patentanmeldung beteiligt, die sich mit den kardiometabolischen Wirkungen von Mimetika zur Kalorienrestriktion wie Spermidin und Nicotinamid befasst.

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URHEBERRECHTE ©

© 2022 Abdellatif et al. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution (CC BY)-Lizenz veröffentlicht wurde, die eine uneingeschränkte Nutzung ermöglicht.

VERWEISE

1. Foukas LC, Bilanges B, Bettedi L, Pearce W, Ali K, Sancho S, Withers DJ und Vanhaesebroeck B (2013). Die langfristige Inaktivierung von p110 PI3K wirkt sich günstig auf den Stoffwechsel aus. EMBO Mol Med 5(4): 563–571. doi: 10.1002/emmm.201201953

2. Milman S, Huffman DM und Barzilai N (2016). Die somatotrope Achse im menschlichen Altern: Rahmen für den aktuellen Wissensstand und zukünftige Forschung. Cell Metab 23(6): 980–989. doi 10.1016/j.cmet.2016.05.014

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4. Inuzuka Y, Okuda J, Kawashima T, Kato T, Niizuma S, Tamaki Y, Iwanaga Y, Yoshida Y, Kosugi R, Watanabe-Maeda K, Machida Y, Tsuji S, Aburatani H, Izumi T, Kita T und Shioi T (2009). Die Unterdrückung der Phosphoinositid-3--Kinase verhindert die Herzalterung bei Mäusen. Auflage 120(17): 1695–1703. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.871137

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7. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Heberle AM, Humnig A, Pendl T, Durand S, Cerrato G, Hofer SJ, Islam M, Voglhuber J, Ramos Pittol JM, Kepp O, Hoefler G, Schmidt A, Rainer PP, Scherr D, von Lewinski D, Bisping E, McMullen JR, Diwan A, Eisenberg T, Madeo F, Thedieck K, Kroemer G und Sedej S (2022). Feinabstimmung der kardialen Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor-1-Rezeptor-Signalisierung zur Förderung von Gesundheit und Langlebigkeit. Auflage 145(25): 1853–1866. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059863

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13. Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, Primessnig U, Stekovic S, Pendl T, Harger A, Schipke J, Zimmermann A, Schmidt A, Tong M, Ruckenstuhl C, Dammbrueck C, Gross AS, Herbst V, Magnes C, Trausinger G, Narath S, Meinitzer A, Hu Z, Kirsch A, Eller K, Carmona-Gutierrez D, Büttner S, Pietrocola F, Knittelfelder O, Schrepfer E, Rockenfeller P, Simonini C, Rahn A, Horsch M, Moreth K, Beckers J, Fuchs H, Gailus-Durner V, Neff F, Janik D, Rathkolb B, Rozman J, de Angelis MH, Moustafa T, Haemmerle G, Mayr M, Willeit P, von Frieling-Salewsky M, Pieske B, Scorrano L , Pieber T, Pechlaner R, Willeit J, Sigrist SJ, Linke WA, Mühlfeld C, Sadoshima J, Dengjel J, Kiechl S, Kroemer G, Sedej S und Madeo F (2016). Kardioprotektion und Lebensverlängerung durch das natürliche Polyamin Spermidin. Nat Med 22(12): 1428–1438. doi 10.1038/nm.4222

14. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Koser F, Durand S, Adão R, Vasques-Nóvoa F, Freundt JK, Voglhuber J, Pricolo MR, Kasa M, Türk C, Aprahamian F, Herrero-Galán E, Hofer SJ, Pendl T, Rech L, Kargl J, AntoMichel N, Ljubojevic-Holzer S, Schipke J, Brandenberger C, Auer M, Schreiber R, Koyani CN, Heinemann A, Zirlik A, Schmidt A, von Lewinski D, Scherr D, Rainer PP , von Maltzahn J, Mühlfeld C, Krüger M, Frank S, Madeo F, Eisenberg T, Prokesch A, Leite-Moreira AF, Lourenço AP, Alegre-Cebollada J, Kiechl S, Linke WA, Kroemer G und Sedej S (2021 ). Nicotinamid zur Behandlung von Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion. Sci Transl Med 13(580): eabd7064. doi: 10.1126/scitranslmed.abd7064

15. Sedej S und Abdellatif M (2022). Stoffwechseltherapie zur Behandlung von Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion. J Mol Cell Cardiol 168: 68–69. doi: 10.1016/j.yjmcc.2022.04.009

Für weitere Informationen: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

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