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Takafumi Mizuno, Takao Hoshino, Kentaro Ishizuka, Sono Toi, Ayako Nishimura, Shuntaro Takahashi. Sho Wako und Kazuo Kitagawa

Abteilung für Neurologie, Tokyo Women's Medical University Hospital

Ziele: Unser Ziel war es, die Merkmale und vaskulären Folgen eines Schlaganfalls zu bestimmenNieren-Transplantation(RT)-Empfänger und vergleichen Sie sie mit Patienten unter Hämodialyse (HD) und Patienten ohne Nierenersatztherapie (RRT).

Methoden: In diese prospektive Beobachtungsstudie wurden 717 Patienten (Durchschnittsalter: 70,8 Jahre; männlich, 60,5 Prozent) mit akutem ischämischem Schlaganfall innerhalb einer Woche nach Beginn nacheinander aufgenommen und ein Jahr lang nachbeobachtet. Die Patienten wurden in drei Gruppen eingeteilt: (1) RT-Empfänger von lebenden Spendern (n=27); (2) HD-Erhaltungspatienten vor dem Index-Schlaganfall (n=39); und (3) diejenigen ohne Vorgeschichte von RRT(n-651). Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE).

Ergebnisse: Diabetische Nephropathie war der häufigste Grund für RRT sowohl bei RT- als auch bei HD-Patienten. RT-Patienten hatten mit größerer Wahrscheinlichkeit einen embolischen Schlaganfall unbestimmter Quelle (33,3 Prozent) als andere, während HD-Patienten häufiger eine Kardioembolie hatten (51,3 Prozent). Es wurde kein Unterschied im MACE-Risiko zwischen den Patienten in RI- und Nicht-RRT-Gruppen beobachtet (jährliche Rate, 11,3 Prozent ys, 13,1 Prozent; Log-Rank P{{1{0}}).82: Hazard Ratio [95 % Konfidenz Intervall],0.92 [0.29-2.98]). Im Gegensatz dazu hatten Huntington-Patienten ein größeres MACE-Risiko als solche ohne RRT (Jahresrate, 28,2 Prozent vs. 13,1 Prozent; Log-Rank P=0,019; Hazard Ratio [95-Prozent-Konfidenzintervall], 2,24 [ 1.16-4.3]). Schlussfolgerungen: Die zugrunde liegenden Ätiologien des Schlaganfalls unterschieden sich bei RT- und HD-Patienten. Das 1-Jahres-MACE-Risiko für Schlaganfallpatienten, die eine RT erhalten hatten, war niedriger als das für Patienten, die sich einer Huntington-Krankheit unterziehen, und vergleichbar mit dem von Patienten ohne RRT.

Schlüsselwörter:Embolie Schlaganfall unbestimmter Quelle,Nierenerkrankung im Endstadium,Hämodialyse,

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Einführung

NierenErsatztherapie (RRT), einschließlichNieren-Transplantation (RT) und Hämodialyse (HD) erhöhen die Lebenserwartung von Patienten im Endstadium deutlichNiereErkrankung. 2). RRT-Patienten haben jedoch ein erhebliches Risiko für zerebrale und kardiovaskuläre Ereignisse, die bei der lebenslangen Behandlung nach RRT eine wichtige Überlegung sein sollten. Daten aus den Vereinigten Staaten zufolgeNierenData Systems3) betrug die Prävalenz von Schlaganfall und koronarer Herzkrankheit 26 Prozent bzw. 9 Prozent bei Patienten mit funktionierender RT. Bei Patienten, die sich der Huntington-Krankheit unterziehen, war die Prävalenz sogar noch höher; 44 Prozent bzw. 17 Prozent hatten einen Schlaganfall und koronare Ereignisse erlitten. Darüber hinaus sind vaskuläre Unfälle sowohl bei RT- als auch bei Huntington-Patienten die häufigste Todesursache3. Daher besteht die Notwendigkeit, einen besseren Ansatz zur Vorbeugung und Behandlung von Gefäßerkrankungen bei Patienten, die sich einer RRT unterziehen, zu entwickeln

Bis heute ist der Schlaganfall bei Huntington-Patienten im Hinblick auf klinische Aspekte und Prognose gut untersucht worden.4-8 Andererseits sind nur begrenzte Daten zu Schlaganfällen bei RT-Empfängern verfügbar. Angesichts der jüngsten Zunahme der Zahl der Patienten mitNieren-Versagen beim Erhalt von RT3, ist ein besseres Verständnis des Schlaganfalls nach RT von größter Bedeutung. RT von Lebendspendern ist in Japan viel häufiger als RT von Leichen und macht ungefähr 85,9 Prozent aller RT-Fälle aus, während RT von Leichen in den meisten Ländern häufiger vorkommt). In der vorliegenden Studie zielten wir darauf ab, Schlaganfälle bei Lebendspende-RT-Empfängern basierend auf robusten klinischen, Labor- und Bildgebungsdaten zu charakterisieren und ihre Ein-Jahres-Prognose im Vergleich zu denen zu bestimmen, die HD erhalten, sowie denen ohne RRT-Vorgeschichte.

Methoden

Studiendesign und Patienten

Das Schlaganfallregister der Tokyo Women's Medical University (TWMU) ist eine monozentrische prospektive Beobachtungsstudie, in die nacheinander Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke aufgenommen wurden, die innerhalb einer Woche nach Beginn in unserem Zentrum stationär behandelt wurden. Die Studie hielt sich an die ethischen Grundsätze der Deklaration von Helsinki von 1975 sowie an die ethischen Richtlinien für epidemiologische Forschung der japanischen Regierung und die Richtlinien zur Stärkung der Berichterstattung über Beobachtungsstudien in der Epidemiologie (STROBE). Das Studienprotokoll wurde von der Ethikkommission des Tokyo Women's Medical University Hospital genehmigt (Genehmigungs-Nr. 2955-R2). Von allen Patienten wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.

Zwischen Dezember 2013 und September 2019 wurden 806 Patienten in die Studie aufgenommen. Nach Ausschluss von 7 Patienten, die die Ausschlusskriterien erfüllten (z. B. Schlaganfallimitationen als endgültige Diagnose oder mehr als eine Woche nach Beginn des Schlaganfalls) und 82 Patienten mit transitorischer ischämischer Attacke, wurden die Daten von 717 Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall in die vorliegende Analyse eingeschlossen (Ergänzende Abb. 1).

Alle Schlaganfälle wurden von staatlich geprüften Schlaganfall-Neurologen anhand neurologischer und radiologischer Befunde diagnostiziert. Bei der Aufnahme wurden die neurologischen Symptome anhand des National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) bewertet. Die gesammelten Patientendaten umfassten demografische Daten, klinische Symptome während des qualifizierenden Ereignisses, Anamnese, Medikamente, Untersuchungen (einschließlich Blutuntersuchungen, Gehirn- und Hirnarterienbildgebung, 24-Stunden-Holter-Elektrokardiogramm und Ultraschall-Echokardiographie), Management (medizinische Behandlung, Revaskularisierungsverfahren und Operation) und das Auftreten klinischer Ereignisse nach dem qualifizierenden Ereignis unter Verwendung eines strukturierten Fallberichtsformulars.NierenErkrankung

Wir identifizierten Patienten mit einer Vorgeschichte von Lebendspende-RTor, die sich vor dem Index-Schlaganfall einer HD-Erhaltung unterzogen (RT- bzw. HD-Gruppen). Informationen zur GrundschuleNiereKrankheiten, die eine RRT erforderlich machten, wurden aus früheren Krankenakten entnommen. Keiner der Patienten in unserer Kohorte erhielt eine Bestrahlung von Leichen. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate wurde unter Verwendung der Modification of Diet in berechnetNierenErkrankungFormel mit dem japanischen Koeffizienten; chronischNiereKrankheit (CKD) wurde als eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate von definiert<60 ml/min/1.73="">

Bewertung der atherosklerotischen Erkrankung

The intracranial arteries were examined using time-of-flight magnetic resonance angiography (n=686) and/or computed tomography angiography (n=146). The narrowest diameter of each stenosed vessel was measured and divided by the diameter of the normal vessel proximal to the lesion or distal to the lesion if the proximal artery was diseased. Significant intracranial artery stenosis was defined as >50 Prozent Stenose oder Okklusion.

Extracranial carotid atherosclerosis was evaluated using ultrasonography (n=675) and/or computed tomography angiography (n=81)and/or time-of-flight magnetic resonance angiography(n=66). We defined significant extracranial artery stenosis as the presence of atherosclerotic stenosis of >50 Prozent oder Gelegenheit gemäß den Kriterien der European Carotis Surgery Trial9.

Die Aorten-Atherosklerose wurde mittels transösophagealer Echokardiographie (n=226) beurteilt. Mobile Plaques wurden als mobile Komponenten diagnostiziert, die auf ihren Stielen schwangen. Eine ulzerative Plaque wurde als diskrete Vertiefung der luminalen Oberfläche der Plaque mit einer Basisbreite sowie einer maximalen Tiefe von mindestens 2 mm diagnostiziert. Komplexes Aortenatherom wurde definiert als jede Plaque mit einer Dicke von größer oder gleich 4 mm oder Ulzeration oder beweglichen Komponenten10.

Ischämischer Schlaganfall subtil

Die Ätiologien des ischämischen Schlaganfalls wurden gemäß der Klassifizierung Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) in Atherothrombose, Kardioembolie, Erkrankung der kleinen Gefäße, andere bestimmende Ursachen und unbestimmte Ursachen eingeteilt. Schlaganfälle ungeklärter Ursachen wurden weiter unterteilt in einen embolischen Schlaganfall ungeklärter Ursache (ESUS), einen Schlaganfall mit koexistierenden Ätiologien und einen unvollständigen Schlaganfall

Untersuchungen. ESUS wurde basierend auf den vorgeschlagenen Kriterien der internationalen Arbeitsgruppe für kryptogenen Schlaganfall/ESUS diagnostiziert (d. h. durch Computertomographie oder Magnetresonanztomographie erkannter Schlaganfall, der nicht lakunär ist; Fehlen einer extrakraniellen oder intrakraniellen Atherosklerose, die zu 50 Prozent eine luminale Stenose in den Arterien verursacht, die das Gebiet versorgen Ischämie; keine kardioembolische Emboliequelle mit hohem Risiko oder keine andere spezifische Ursache für Schlaganfall identifiziert)12).

Follow-up und Ergebnisse

Die Patienten besuchten unser Zentrum nach 3 Monaten und danach alle 1 Jahr für 3 Jahre nach der Aufnahme. Diese Studie berichtet Ein-Jahres-Ergebnisse. Bei Nachsorgeuntersuchungen wurden Befunde von körperlichen Untersuchungen, Behandlungen, jegliches Auftreten von klinischen Ereignissen und die Scores der modifizierten Rankin-Skala (MRS) aufgezeichnet. War der Patient für eine Nachsorge nicht erreichbar, wurde ein Angehöriger oder Betreuer telefonisch befragt. Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE), einschließlich nicht tödlichem Schlaganfall (ischämisch oder hämorrhagisch), nicht tödlichem akutem Koronarsyndrom, schwerer peripherer arterieller Verschlusskrankheit und vaskulärem Tod. Gefäßtod wurde als tödliche akute Koronararterienerkrankung, tödlicher Schlaganfall und andere kardiovaskuläre Todesfälle definiert. Zu den sekundären Endpunkten gehörten der Subtyp des Schlaganfalls und die Gesamtmortalität. Schlaganfallbezogene funktionelle Ergebnisse wurden anhand des Mrs-Scores nach einem Jahr bewertet. Ein schlechtes funktionelles Ergebnis wurde als mRS-Score von 23 definiert.

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Statistische Analyse

Quantitative Variablen wurden als Mittelwert (Standardabweichung) für normalverteilte Daten oder Median (Interquartilbereich) ausgedrückt. Die qualitativen Variablen wurden als Häufigkeiten (Prozentsätze) dargestellt. Die Patienten wurden in die RT-, HD- und Nicht-RRT-Gruppen eingeteilt. Wir haben die Nicht-RRT-Patienten weiter in solche mit und ohne CKD unterteilt. Die Vergleiche der Gruppen wurden unter Verwendung des t-Tests, des Mann-Whitney-U-Tests, der Einweg-Varianzanalyse oder des Kruskal-Wallis-Tests für quantitative Variablen und des x2-Tests für qualitative Variablen durchgeführt, je nach Bedarf. Die Ereignisraten wurden mit der Kaplan-Meier-Methode geschätzt, und die Intergruppenunterschiede wurden mit dem Log-Rank-Test bewertet. Proportionale Hazard-Regressionsmodelle von Cox wurden verwendet, um die alters- und geschlechtsangepassten Hazard Ratios und 95-Prozent-Konfidenzintervalle für die Patienten mit RT und HD im Vergleich zu denen ohne RRT zu berechnen. Die Daten für die Patienten ohne Angaben nach einem Jahr wurden zum Zeitpunkt der letzten verfügbaren Nachuntersuchung zensiert. Für ein bestimmtes Ergebnis wurden die Patienten, die an anderen Ursachen als dem Ergebnis starben, zum Zeitpunkt des Todes zensiert. Ereignisse, die nach einem Jahr Nachbeobachtung auftraten, wurden in der aktuellen Analyse nicht berücksichtigt. Um die Prädiktoren für schlechte funktionelle Ergebnisse zu identifizieren, führten wir mehrere logistische Regressionsanalysen mit Anpassungen für Alter, Geschlecht, RRT-Modalität und Aufnahme-NIHSS-Score durch. Für alle Analysen wurde die statistische Signifikanz auf P gesetzt<>

Ergebnisse

Von den 717 Patienten (Durchschnittsalter 70,8 Jahre; männlich 60,5 Prozent) hatten 27 Patienten (3,8 Prozent) eine Lebendspende-RT erhalten und 39 Patienten (5,4 Prozent) wurden einer HD-Erhaltungstherapie unterzogen; die restlichen 651 Patienten (90,8 Prozent) hatten keine RRT in der Vorgeschichte. Die mediane Dauer von der RT-Operation bis zum Einsetzen des Schlaganfalls betrug 33 Monate (Interquartilbereich, 7-150 Monate) in der RT-Gruppe. Die mediane Dauer vom Beginn der Huntington-Krankheit bis zum Einsetzen des Schlaganfalls betrug 124 Monate (Interquartilbereich, 63-157 Monate) bei den HD-Patienten. Diabetische Nephropathie war der häufigste Grund für RRT sowohl in der RT- als auch in der HD-Gruppe (Tabelle 1). Die Nutzungsraten von

Immunsuppressiva bei Patienten mit RT sind in der Ergänzungstabelle 1 aufgeführt. Die immunsuppressiven Behandlungsschemata wurden nach dem Index-Schlaganfall nicht geändert. Tabelle 2 zeigt die Ausgangscharakteristika der Patienten. Die Patienten in der RT-Gruppe waren jünger und diejenigen in der HD-Gruppe hatten häufiger eine chronische Herzinsuffizienz und eine periphere arterielle Verschlusskrankheit als die anderen. Es gab keine Unterschiede in der Prävalenz von atherosklerotischen Erkrankungen in den intra- und extrakraniellen Arterien und Aorten zwischen den 3 Gruppen. Die Low-Density-Lipoprotein-Konzentrationen waren niedriger und die Homocystein-Konzentrationen höher in den RT- und HD-Gruppen als in der Nicht-RRT-Gruppe. Der natriuretische Peptidspiegel im Gehirn war in der HD-Gruppe am höchsten. Die Vergleiche der Baseline-Merkmale der Patienten mit den Gruppen RT, HD, ohne RRT mit CKD und ohne RRT ohne CKD sind in Ergänzungstabelle 2 dargestellt. In Bezug auf den ätiologischen Subtyp (Abb. 1 und Ergänzungsabbildung 2) war ESUS häufiger bei den RT-Patienten als bei den anderen. Wie in Ergänzungstabelle 3 gezeigt, gab es keine Beziehungen zwischen spezifischen Immunsuppressiva und der Entwicklung von ESUS. Auf der anderen Seite traten Kardioembolien häufiger bei HD-Patienten auf. In der HD-Gruppe wurden bei 32 unfraktioniertes Heparin und niedermolekulares Heparin verwendet

bzw. 6 Patienten zur Antikoagulation des extrakorporalen Kreislaufs. Es gab keine signifikanten Assoziationen zwischen der Art des Antikoagulans für die Huntington-Krankheit und einem bestimmten Subtyp des ischämischen Schlaganfalls.

Die Daten zum Medikamentenverbrauch bei Entlassung und Operation sind in der Ergänzungstabelle 4 dargestellt. Die Verwendungsraten von Thrombozytenaggregationshemmern und Antikoagulanzien betrugen 74,1 % bzw. 32,1 % in der RT-Gruppe und 59,0 % bzw. 46,5 % in der HD-Gruppe. Unter den RT- und HD-Patienten mit einer Prävalenz von Bluthochdruck von 74,1 Prozent und 87,2 Prozent wurden bei der Entlassung bei 61,5 Prozent bzw. 82,1 Prozent blutdrucksenkende Mittel größer oder gleich 1 verwendet.

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Einjähriges Ereignisrisiko

Von den 717 Patienten hatten 96 mindestens ein vaskuläres Ereignis innerhalb eines Jahres, was einer Ereignisrate von 13,4 Prozent entspricht (95-Prozent-Konfidenzintervall, 11,1 Prozent -16,1 Prozent). Wie in Abb. 2 und Tabelle 3 gezeigt, hatten Patienten in der Huntington-Gruppe ein signifikant höheres MACE-Risiko als Patienten in der Nicht-RRT-Gruppe. Es wurden keine Unterschiede zwischen den MACE-Risiken der Patienten in den RT- und Nicht-RRT-Gruppen beobachtet. Diese Ergebnisse waren konsistent, wenn Patienten ohne RRT-Vorgeschichte weiter nach Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von CKD unterteilt wurden (ergänzende Abb. 3). Es gab keinen Unterschied im Risiko der Gesamtmortalität zwischen den drei Gruppen.

In der RT- bzw. HD-Gruppe gab es 3 bzw. 5 Patienten, die einen wiederkehrenden Schlaganfall erlitten. Subtypen des Index und rezidivierende Schlaganfälle fielen zusammen, mit Ausnahme von 1 Patient in der Huntington-Gruppe, der zunächst eine Atherothrombose hatte und dann während der Nachsorge eine Kardioembolie entwickelte (Ergänzungstabelle 5). Ergänzende Tabelle 6 zeigt Vergleiche des 1--Jahres-MACE-Risikos zwischen jedem Anwender von Immunsuppressiva und Nicht-Anwendern unter den RT-Patienten. Cyclosporin und Mizoribin erhöhten tendenziell das MACE-Risiko ohne statistische Unterschiede, während Tacrolimus und Mycophenolatmofetil mit einem geringeren Risiko assoziiert waren. In der Huntington-Gruppe verwendeten 32 (84,2 Prozent) und 6 (15,8 Prozent) Patienten unfraktioniertes Heparin bzw. niedermolekulares Heparin während des HD-Verfahrens. Wie in Ergänzungstabelle 7 gezeigt, unterschieden sich die Ereignisraten von MACE und ischämischem Schlaganfall zwischen den Antikoagulanzien nicht signifikant.

Einjährige funktionelle Prognose

Abb. 3 zeigt die Verteilungen der Mrs-Scores nach einem Jahr Follow-up. Der Prozentsatz der Patienten mit schlechten funktionellen Ergebnissen war in der RT-Gruppe tendenziell niedriger, obwohl der Unterschied statistisch nicht signifikant war. Der Unterschied zwischen den Gruppen war signifikant, als die Patienten ohne RRT in solche mit CNE und solche ohne CNE unterteilt wurden (ergänzende Abb. 4). Die multivariable Analyse zeigte, dass RT oder HD nicht unabhängig voneinander mit einer schlechten funktionellen Prognose nach einem Jahr assoziiert waren; Alter und NIHSS waren unabhängige Determinanten der Behinderung (Tabelle 4).

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